烏司他丁課件

天普洛安

—注射用烏司他丁

（尿胰蛋白酶抑制劑，簡稱UTI）烏司他丁產(chǎn)品專員陳友司他丁的產(chǎn)生背景烏司他丁的生化藥理基礎(chǔ)烏司他丁的臨床運(yùn)用目錄烏司他丁的安全性和用法用量烏司他丁的產(chǎn)生背景烏司他丁的生化藥理基礎(chǔ)烏司他丁的臨床運(yùn)用目錄烏司他丁的安全性和用法用量烏司他丁簡介烏司他丁是一種內(nèi)源性蛋白酶抑制劑存在于尿液、血液及其他組織中烏司他丁是直接參與保護(hù)機(jī)體免受炎性損害的重要物質(zhì)4minginBikuninHumaninhibitor30(HI-30)Theurinarytrypsininhibitor(UTI)UrinastatinMiraclidOthernameProteaseinhibitorUlinastatin烏司他丁歷史及里程碑據(jù)報(bào)道，當(dāng)人體由于疾病遭受打擊時(shí)，尿液中存在著蛋白酶抑制劑；1909195519851999UTI被成功分離；由日本一家公司（MochidaPharma）開始研發(fā)成功并生產(chǎn)；由中國仿制生產(chǎn)（廣東天普）；2002韓國仿制生產(chǎn)；烏司他丁是如何抗炎的？（宏觀上說）

炎癥等疾病狀態(tài)趨化因子中性粒細(xì)胞血液IαIUTI血管內(nèi)皮細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞組織1.CarolineM,etal.JournalofCellScience116,1863-1873(2003)2.NaohiroKanayama,etal.BIOCHEMICALANDBIOPHYSICALRESEARCHCOMMUNICATIONS238,560–564(1997)3.HidenoriMatsuzaki,etal.CLINICALANDDIAGNOSTICLABORATORYIMMUNOLOGY,Nov.2004,p.1140–11474.SeijiKanayama,etal.JournalofEndotoxinResearch200713:369Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca+Ca2+Ca2+TNF-a刺激因子Ca2+ERK1/2磷酸化NF-кB/Egr-1活化TNF-a/IL-1?TNF-aTNF-aTNF-aTNF-aTNF-a硫酸軟骨素糖鏈結(jié)合Ca2+結(jié)合細(xì)胞

XXX抑制鈣內(nèi)流，阻斷信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，減少TNF-a/IL-1?產(chǎn)生X穩(wěn)定細(xì)胞膜,抑制TNF-a/IL-1?釋放，阻斷炎癥級聯(lián)反應(yīng)穩(wěn)定溶酶體膜，抑制溶酶體酶釋放，減少細(xì)胞損害烏司他丁膜穩(wěn)定作用減少炎癥介質(zhì)及溶酶體酶釋放8僅供醫(yī)學(xué)科學(xué)交流UTI-SL-201206-01）烏司他丁是如何抗炎的？（抑酶譜）

酶的分類酶的名稱抑制50%酶活性的UTI濃度（U/ml）蛋白酶胰蛋白酶6.8α-糜蛋白酶9.4粒細(xì)胞彈性蛋白酶5.6組織蛋白酶G15.7纖溶酶34.7胰彈性蛋白酶1,675腸激酶3,000脂酶脂肪酶230糖類水解酶透明質(zhì)酸酶75淀粉酶2,500烏司他丁抑制多種水解酶烏司他丁抑制胰蛋白酶、α-糜蛋白酶、透明質(zhì)酸酶、彈性蛋白酶和纖溶酶等多種酶的活性烏司他丁對粒細(xì)胞彈性蛋白酶的抑制活性最強(qiáng)烏司他丁的產(chǎn)生背景烏司他丁的生化藥理基礎(chǔ)烏司他丁的臨床運(yùn)用目錄烏司他丁的安全性和用法用量烏司他丁的臨床應(yīng)用根據(jù)其藥理機(jī)制，以及烏司他丁能減輕內(nèi)皮損傷，降低血管通透性，減輕組織水腫，因此烏司他丁的治療作用不應(yīng)局限在某一疾病，而應(yīng)該針對的是一種狀態(tài)，即嚴(yán)重的全身炎癥反應(yīng)。烏司他丁的臨床運(yùn)用創(chuàng)傷SAP膿毒癥休克MODSMOF中毒ARDS烏司他丁抑酶抗炎保護(hù)臟器1、膿毒癥2、創(chuàng)傷（炎癥抑制、臟器保護(hù)）3、急性循環(huán)衰竭（休克）4、SAP烏司他丁與膿毒癥嚴(yán)重膿毒癥靜脈注射烏司他?。ㄈ四蛞鹊鞍酌敢种苿憾嘀行碾S機(jī)對照研究國外臨床研究試驗(yàn)對象2七個(gè)印度三級醫(yī)院ICU的嚴(yán)重膿毒癥患者終點(diǎn)指標(biāo)D.R.Karnadetal.,IntensiveCareMed.2014Apr16主要終點(diǎn)：28天全因死亡率次要終點(diǎn)：新發(fā)器官衰竭；血管加壓素的使用時(shí)間；28天內(nèi)無呼吸機(jī)支持的天數(shù)和住院天數(shù)研究背景安慰劑組（n=63）CEOICU18-60y重癥膿毒癥患者（n=224）排除（n=102）符合1個(gè)以上排除標(biāo)準(zhǔn)=79不簽知情同意書=20預(yù)期生存時(shí)間<24h=3隨機(jī)分組（n=122）烏司他丁組（n=59）失訪（n=0）中斷治療（n=4）撤回同意=2違背方案=1次日死亡=1意向性治療n=63校正后的意向性治療n=59診斷后48小時(shí)內(nèi)，采用膿毒癥ICU標(biāo)準(zhǔn)治療方法+每12h靜注一次安慰劑(生理鹽水),連續(xù)治療5d；診斷后48小時(shí)內(nèi)，采用膿毒癥ICU標(biāo)準(zhǔn)治療方法+每12h靜注UTI20萬U，連續(xù)治療5d；如肝酶升高3倍，可以中斷治療1天失訪（n=0）中斷治療（n=4）撤回同意=1違背方案=1次日死亡=2意向性治療n=59校正后的意向性治療n=55分組分析研究設(shè)計(jì)D.R.Karnadetal.,IntensiveCareMed.2014Apr16P=0.045烏司他丁顯著降低嚴(yán)重膿毒癥患者住院28天死亡率D.R.Karnadetal.,IntensiveCareMed.2014Apr165天連續(xù)治療后，UTI組的全因死亡人數(shù)為4人，住院28天死亡率為7.3%；安慰劑組全因死亡人數(shù)是12人，28天死亡率為20.3%，兩組差異顯著（P=0.045）烏司他丁顯著提高嚴(yán)重膿毒癥患者28天生存概率D.R.Karnadetal.,IntensiveCareMed.2014Apr16Kaplan-Meier分析UTI組及安慰劑組患者經(jīng)治療后的住院28天的生存概率P=0.003烏司他丁顯著減少嚴(yán)重膿毒癥患者的新發(fā)臟器衰竭D.R.Karnadetal.,IntensiveCareMed.2014Apr16經(jīng)治療，UTI組出現(xiàn)新器官障礙的患者數(shù)為10人，安慰劑組為26人，兩組差異顯著（P=0.003）烏司他丁顯著縮短呼吸支持時(shí)間和總住院時(shí)間D.R.Karnadetal.,IntensiveCareMed.2014Apr16P=0.019P<0.001經(jīng)治療后，UTI組比安慰劑組更早地撤掉呼吸機(jī)（P=0.019）UTI組住院中位時(shí)間為11.8天，而安慰組中位住院時(shí)間為24.2天，兩組差異顯著（P<0.001）小結(jié)結(jié)論：使用烏司他丁治療可以顯著降低嚴(yán)重膿毒癥患者的28天全因死亡率、臟器衰竭發(fā)生率，并縮短住院時(shí)間和呼吸機(jī)使用時(shí)間研究顯示：應(yīng)用烏司他丁治療，可以顯著降低嚴(yán)重膿毒癥患者的28天全因死亡率應(yīng)用烏司他丁治療，可以顯著降低嚴(yán)重膿毒癥患者出現(xiàn)新器官衰竭的發(fā)生率，促進(jìn)患者快速康復(fù)，進(jìn)而縮短使用呼吸機(jī)時(shí)間和住院時(shí)間研究過程中，沒出現(xiàn)與輸注烏司他丁相關(guān)的不良事件D.R.Karnadetal.,IntensiveCareMed.2014Apr16烏司他丁的創(chuàng)傷嚴(yán)重創(chuàng)傷患者,創(chuàng)傷的應(yīng)激反應(yīng)、出血、休克、缺氧等因素可引起機(jī)體劇烈的全身炎癥反應(yīng)綜合征,激活中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生多種炎癥介質(zhì),如腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素等多種細(xì)胞因子和氧自由基等。過于強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng),可引起正常組織和器官受損。受損器官和組織表現(xiàn)為急性炎癥變化,有大量的炎性細(xì)胞浸潤和聚集,炎性變甚至壞死

臨床外科雜志2003年3月第11卷第2期

烏司他丁與炎癥烏司他丁明顯抑制TNF-a的釋放SeijiKanayama1,etal.JournalofEndotoxinResearch200713:369體外實(shí)驗(yàn)。大鼠骨髓或人體血液分離的中性粒細(xì)胞，用對照液或不同濃度烏司他丁培養(yǎng)１小時(shí)，再用或不用ＬＰＳ培養(yǎng)９０分鐘。用ＥＬＩＳＡ法檢測TNF-a水平。結(jié)果：ＬＰＳ刺激下，中性粒細(xì)胞釋放TNF-a顯著升高，烏司他丁對TNF-a釋放有明顯抑制作用，并呈劑量相關(guān)性體外實(shí)驗(yàn)。大鼠骨髓或人體血液分離的中性粒細(xì)胞，用對照液或不同濃度烏司他丁培養(yǎng)１小時(shí)，再用或不用ＬＰＳ培養(yǎng)９０分鐘。用ＥＬＩＳＡ法檢測IL-1?水平。結(jié)果：ＬＰＳ刺激下，中性粒細(xì)胞釋放IL-1?顯著升高，烏司他丁對IL-1?釋放有明顯抑制作用，并呈劑量相關(guān)性SeijiKanayama1,etal.JournalofEndotoxinResearch200713:369烏司他丁明顯抑制IL-1?的釋放體外實(shí)驗(yàn)。用對照液或不同濃度烏司他丁培養(yǎng)中性粒細(xì)胞１小時(shí)，再用或不用ＬＰＳ培養(yǎng)４０分鐘。用Westernblot法檢測NF-KB和PARP水平。結(jié)果：ＬＰＳ刺激中性粒細(xì)胞NF-KB核轉(zhuǎn)錄，但被烏司他丁呈劑量依賴性明顯抑制SeijiKanayama1,etal.JournalofEndotoxinResearch200713:369烏司他丁明顯抑制NF-kB的核轉(zhuǎn)錄烏司他丁穩(wěn)定溶酶體膜*P<0.05vs.A2;**P<0.05vs.control.PulmonaryPharmacology&Therapeutics(1999)12,1–6NAGrelease(%)

***體外試驗(yàn)。抗霉素A可誘導(dǎo)L2細(xì)胞釋放NAG（Ｎ-乙酰-β-葡萄糖苷酶，一種溶酶體酶）。加入烏司他丁后，釋放率明顯下降，提示烏司他丁可以穩(wěn)定溶酶體膜烏司他丁穩(wěn)定粒細(xì)胞膜與注射前比較：*p<0.01與對照組比較：+p<0.01AtsukoHiyama,JournalofCardiothoracicandVascularAnesthesia,Vol11,No5(August),1997:pp580-584烏司他丁的器官保護(hù)作用烏司他丁對肺的保護(hù)作用SugitaT,etal.JCardiovascSurg,2002;43:437-40.22名兒童被隨機(jī)分為兩組：對照組(11名)；烏司他丁組(11名，手術(shù)前給予5000U/kg劑量)，分別接受體外循環(huán)手術(shù)，比較烏司他丁組與對照組粒細(xì)胞彈性蛋白酶濃度及肺泡動脈氧分壓差。粒細(xì)胞彈性蛋白酶濃度1619.71011.3P<0.05169.267.1P<0.05肺泡動脈氧分壓差是反應(yīng)肺換氣的指標(biāo)，是判斷血液從肺泡攝取氧能力的指標(biāo)。肺泡動脈氧分壓差烏司他丁對心肌的保護(hù)作用34位燒傷面積大于>50%的患者，隨機(jī)分為對照組（B組）和烏司他丁治療組（U組）所有患者都采取常規(guī)治療，U組另外接受烏司他丁10萬U靜注，tid*7d。結(jié)果：烏司他丁組血漿肌鈣蛋白C和肌酸激酶同工酶的水平明顯低于對照組*P<0.05,**P<0.01,與正常值比較；#P<0.05,##P<0.01,與對照組比較YSHuang,etal.burns34(2008)674-680研究的受試者為接受體外循環(huán)時(shí)間持續(xù)在127分鐘以上心臟手術(shù)的患者，其中UTI非用藥組(對照組)7例，UTI用藥組(UTI組，UTI組在體外循環(huán)心臟手術(shù)前給予UTI30萬單位，然后在術(shù)后每8小時(shí)靜注10萬單位，共3天)7例，比較兩組NAG(N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶/尿肌酐)值。植木正明.體外循環(huán)心臟手術(shù)后補(bǔ)充烏司他丁維持腎小管功能的療效分析烏司他丁對腎臟的保護(hù)作用術(shù)后天數(shù)NAG(u/l)與對照組比較：**P<0.01尿NAG酶是診斷腎損害的敏感指標(biāo)，此項(xiàng)指標(biāo)升高，可能是腎小管有病變。**烏司他丁有效保護(hù)肝功能原發(fā)性肝癌患者隨機(jī)分為UTI組（16例，10萬UBid）和對照組（15例，常規(guī)護(hù)肝藥物），連續(xù)5天。結(jié)果：術(shù)后第3天，谷草轉(zhuǎn)氨酶AST、谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT和總膽紅素TBIL都明顯低于對照組SQLi,etal.ChinJBasesClinGeneralSurg,Vol.11,No.1,Jan.2004烏司他丁顯著縮短患者ICU住院時(shí)間SongJE,etal.JIntMedRes.2011;39(4):1201-10.p<0.0012008年9月至2009年2月，48名來自韓國大學(xué)需進(jìn)行開放式心臟手術(shù)體外循環(huán)患者，隨機(jī)分為對照組(22例)，烏司他丁組(22例，手術(shù)前給予5000U/kg劑量)，比較兩者ICU住院時(shí)間。ICU住院時(shí)間(min)30122577烏司他丁與急性循環(huán)衰竭烏司他丁顯著降低術(shù)后乳酸濃度，

改善組織灌注42例CPB心外手術(shù)患者，隨機(jī)分兩組，UL組在CPB前靜注UTI30wU,并在預(yù)充液中加入U(xiǎn)TI30萬U；AP組在預(yù)充液中加入30萬U抑肽酶，比較兩組對術(shù)后乳酸的影響隨著灌注時(shí)間延長，兩組動脈血乳酸含量升高，但在CPB結(jié)束時(shí)UL組的含量顯著更低（P<0.05)KyobuGeka.1990,43(5)357-63P<0.05UTI可減少麻醉術(shù)中急性循環(huán)衰竭患者的死亡率P<0.05P<0.05P<0.05時(shí)間（h）150例術(shù)中急性循環(huán)衰竭患者，按照入院順序分為抗休克聯(lián)合UTI組與常規(guī)抗休克治療組。聯(lián)合組在常規(guī)抗休克療法的基礎(chǔ)上，靜注UTI10萬U。分別檢測兩組在麻醉術(shù)中出現(xiàn)急性循環(huán)衰竭時(shí)，患者的功能恢復(fù)時(shí)間及死亡率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組患者血壓及心率恢復(fù)時(shí)間比常規(guī)治療組顯著縮短；并且，聯(lián)合組術(shù)后無死亡，常規(guī)組術(shù)后死亡19人，兩組差異顯著(P<0.05)說明急性循環(huán)衰竭患者麻醉術(shù)中注射烏司他丁可以有效糾正急性循環(huán)衰竭，并縮短患者功能恢復(fù)正常的時(shí)間，顯著降低死亡率。秦建華等.中國現(xiàn)代手術(shù)學(xué)雜志,2013P=0.045烏司他丁顯著降低膿毒癥患者的全因死亡率和新發(fā)臟器衰竭發(fā)生率D.R.Karnadetal.,IntensiveCareMed.2014Apr16多中心雙盲隨機(jī)對照研究，122例嚴(yán)重膿毒癥患者隨機(jī)分為烏司他丁治療組和安慰劑組。UTI組采用UTI20w單位靜滴1h，每12h一次，連續(xù)5天，安慰劑組采用生理鹽水靜滴治療后，UTI組的全因死亡人數(shù)為4人，住院28天死亡率為7.3%；安慰劑組全因死亡人數(shù)是12人，28天死亡率為20.3%，兩組差異顯著（P=0.045）經(jīng)治療，UTI組出現(xiàn)新器官障礙的患者數(shù)為10人，安慰劑組為26人，兩組差異顯著（P=0.003）P=0.003小結(jié)急性循環(huán)衰竭局部循環(huán)衰竭全身性循環(huán)衰竭休克肝、胃、腸、胰、骨、關(guān)節(jié)手術(shù)膿毒癥、燒傷、ARDS、中毒出血血管阻斷低灌注流量CPB心臟手術(shù)氧彌散障礙失血失液毛細(xì)血管滲漏致病因素主要發(fā)病機(jī)制疾病UTIMODS麻醉組織低灌注UTI烏司他丁與重癥胰腺炎印度烏司他丁對急性胰腺炎治療的臨床研究經(jīng)過至少三天的連續(xù)治療，UTI組與安慰劑組22天的全因性死亡率分別為2.8%（n=1）與18.7%（n=6），兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p=0.048）說明烏司他丁每治療6.25例重度胰腺炎患者可挽救1例患者生命，提高患者生存率RRR：相對危險(xiǎn)度降低ARR：絕對危險(xiǎn)度降低P=0.048RRR=85%ARR=16%AbrahamPetal.JAssocPhysiciansIndia.2013Aug;61(8):535-8.44

烏司他丁顯著降低重度胰腺炎患者死亡率經(jīng)過至少三天的連續(xù)治療，UTI組與安慰劑組新器官功能障礙發(fā)生率分別為34.3%（n=12）與90.6%（n=29），兩組比較有顯著性差異（

p=0.0026

）說明重度胰腺炎患者經(jīng)UTI治療后，可顯著降低新發(fā)器官功能障礙的發(fā)生率P=0.0026RRR=62%n=12n=29AbrahamPetal.JAssocPhysiciansIndia.2013Aug;61(8):535-8.45烏司他丁顯著降低重度胰腺炎患者

新器官功能障礙發(fā)生率經(jīng)過至少三天的連續(xù)治療，UTI組與安慰劑組不良事件發(fā)生次數(shù)分別為23與45，兩組比較有顯著性差異（

p=0.00001）說明UTI治療重度胰腺炎患者顯著降低不良事件發(fā)生頻次，使用安全性良好P=0.00001烏司他丁組僅一例患者發(fā)生一過性輸液相關(guān)毒性反應(yīng)（瞬時(shí)皮疹）AbrahamPetal.JAssocPhysiciansIndia.2013Aug;61(8):535-8.AbrahamPetal.JAssocPhysiciansIndia.2013Aug;61(8):535-8.46烏司他丁治療重度胰腺炎患者安全性良好烏司他丁的產(chǎn)生背景烏司他丁的生化藥理基礎(chǔ)烏司他丁的臨床運(yùn)用目錄烏司他丁的安全性和用法用量烏司他丁具有可靠的安全性方式劑量急毒試驗(yàn)靜脈、腹腔注射1次烏司他丁對