無菌制劑生產(chǎn)技術(shù)課件

2022/11/3無菌制劑生產(chǎn)技術(shù)2022/11/2無菌制劑生產(chǎn)技術(shù)1

潔凈度級別塵粒最大允許數(shù)/m3微生物最大允許數(shù)0.5m5m浮游菌/m3沉降菌/m3350005110000級35000020001003100000級35000002000050010300000級1050000060000100015100級一、潔凈室的凈化標(biāo)準(zhǔn)

潔凈度級別塵粒最大允許數(shù)/m3微生物最大允許數(shù)0.5m2

各種注射劑及工序?qū)崈舳鹊囊?/p>

100級

最終滅菌的藥品：大體積注射劑的灌封。非最終滅菌的藥品：灌裝前不需無菌濾過的產(chǎn)品的配制；注射劑的灌封、分裝、壓塞；直接接觸藥品的包裝材料最終處理后的暴露環(huán)境。

無菌制劑、注射原料藥的精制、烘干、分裝。

10000級

最終滅菌的藥品：注射液的稀配、濾過；小體積注射液的灌封；直接接觸藥品的包裝材料的最終處理。非最終滅菌的藥品：灌裝前需除菌濾過的藥液的配制。

100000級

最終滅菌的藥品：注射劑的濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配。非最終滅菌的藥品：扎蓋；直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗的最低要求。

各種注射劑及工序?qū)崈舳鹊囊?/p>

100級

最終滅菌的藥3二、空氣凈化系統(tǒng)空氣凈化系統(tǒng)是指能對空氣濾塵凈化，并進行加熱或冷卻、加濕或去濕等各種處理的系統(tǒng)?？諝鈨艋O(shè)備與裝置分為以下幾類：空氣濾過器空調(diào)系統(tǒng)緩沖室空氣吹淋室潔凈工作臺二、空氣凈化系統(tǒng)空氣凈化系統(tǒng)是指能對空氣濾塵凈化，并進行加熱4任務(wù)二小容量注射劑的生產(chǎn)技術(shù)任務(wù)二小容量注射劑的生產(chǎn)技術(shù)5一、工藝流程注射劑生產(chǎn)過程包括原輔料準(zhǔn)備、配液（過濾）、灌封、滅菌、質(zhì)檢、印字、包裝等。一、工藝流程注射劑生產(chǎn)過程包括原輔料準(zhǔn)備、配液（過濾）、灌封6無菌制劑生產(chǎn)技術(shù)課件7二、小容量注射劑的容器和處理辦法小容量注射劑容器是由中性硬質(zhì)玻璃制成的安瓿。式樣有直頸與曲頸兩種，其容積通常有1、2、5、10mL等幾種。二、小容量注射劑的容器和處理辦法小容量注射劑容器是由中性硬質(zhì)8安瓿應(yīng)滿足以下要求應(yīng)無色透明，便于澄明度、雜質(zhì)、藥液變質(zhì)情況檢查應(yīng)具有優(yōu)良的耐熱性能和低膨脹系數(shù)要有足夠的物理強度，耐受熱壓滅菌的壓力，并避免生產(chǎn)、操作、保存過程中破損?；瘜W(xué)穩(wěn)定性好，不易被藥液所侵蝕，不改變藥業(yè)的PH熔點低，易于熔封不得有氣泡、麻點、沙粒等安瓿應(yīng)滿足以下要求應(yīng)無色透明，便于澄明度、雜質(zhì)、藥液變質(zhì)情況91、安瓿的質(zhì)量檢查：物理檢查、化學(xué)檢查、裝藥試驗2、安瓿的洗滌（1）甩水洗滌法：三次，5ml（2）加壓噴射氣水洗滌法（質(zhì)量高）氣---水---氣---水（4-8次），大安瓿最后一遍：濾過的注射用水（3）超聲波洗滌法1、安瓿的質(zhì)量檢查：物理檢查、化學(xué)檢查、裝藥試驗103、安瓿的干燥與滅菌干燥：120-140°C，2h滅菌：180°C，90分鐘無菌操作、低溫滅菌的安瓿24小時內(nèi)使用3、安瓿的干燥與滅菌干燥：120-140°C，2h11三、小容量注射劑的生產(chǎn)工藝（1）注射液的配制1）原料的質(zhì)量要求、投料計算符合藥典：注射原料標(biāo)準(zhǔn)小樣試制不同批號原輔料投料：兩人核對結(jié)晶水，含量下降（滅菌），三、小容量注射劑的生產(chǎn)工藝（1）注射液的配制122）配制用具的選擇、處理配液缸清洗、滅菌2）配制用具的選擇、處理133）配制方法濃配法：雜質(zhì)多、過濾時間稀配法：原料質(zhì)量好新鮮注射用水〈12h半成品檢測后，灌裝。3）配制方法14（1）濾器種類與特點粗濾（預(yù)濾）及精濾（末端濾過）。粗濾濾器包括砂濾棒、板框式壓濾器、鈦濾器；精濾濾器包括垂熔玻璃濾器、微孔膜濾器、超濾膜濾器。

2、注射液的濾過（1）濾器種類與特點2、注射液的濾過15砂濾棒：硅藻土濾棒主要成分為SiO2、Al2O3。粗號500ml/min中號500～300ml/min細(xì)號300ml/min以下。質(zhì)地較松散，一般適用于粘度高，濃度較大濾液的濾過。砂濾棒：16多孔素瓷濾棒白陶土燒結(jié)而成，質(zhì)地致密，濾速慢，特別使用于低粘度液體的濾過。多孔素瓷濾棒17砂濾棒特點：價廉易得，濾速快但易于脫沙，對藥液吸附性強，吸留藥液多，難于清洗，且可能改變藥液pH值等。注射劑生產(chǎn)中一般作粗濾之用。砂濾棒使用后需用刷子刷洗表面，然后用熱水抽洗等處理。

砂濾棒特點：18垂熔玻璃濾器：系用硬質(zhì)玻璃細(xì)粉燒結(jié)而成。垂熔玻璃漏斗、垂熔玻璃濾球和垂熔玻璃濾棒三種。規(guī)格有1～6號精濾或膜濾前的預(yù)濾例如上海玻璃廠的垂熔玻璃濾過器，3號（15～40m）多用于常壓濾過，4號（5～15m）可用于減壓或加壓濾過，6號(2m)作無菌濾過。

垂熔玻璃濾器：19特點：化學(xué)穩(wěn)定性強，對藥液的pH值無影響；濾過時無渣脫落，對藥物無吸附作用；易于清洗，可以熱壓滅菌等。但價格較貴，脆而易破，操作壓力不能超過98kPa。

特點：20微孔濾膜濾器：微孔濾膜是用高分子材料制成的薄膜濾過介質(zhì)。孔徑從0.025～14m特點：孔徑小、均勻、截留能力強；質(zhì)地輕而薄(0.1～0.15mm)而且孔隙率高(微孔體積占薄膜總體積的80%左右)，阻力小、濾速快，濾過時無介質(zhì)脫落也不影響藥液的pH值；濾膜吸附性少，不滯留藥液；濾膜用后棄去，藥液之間不會產(chǎn)生交叉污染等。但易堵塞及有些纖維素類濾膜穩(wěn)定性不理想。微孔濾膜濾器：21微孔濾膜的濾過器：

圓盤形膜濾器

濾膜安放時，反面朝向被濾過液體，有利于防止膜的堵塞。安裝前，濾膜應(yīng)放在注射用水中浸漬潤濕12h(70℃)以上。安裝時，濾膜上還可以加2～3層濾紙，以提高濾過效果。

微孔濾膜的濾過器：222、注射液的濾過裝置高位靜壓濾過：質(zhì)量好、慢2、注射液的濾過裝置高位靜壓濾過：質(zhì)量好、慢232、注射液的濾過裝置減壓濾過設(shè)備簡單壓力不穩(wěn)，濾層松動，影響質(zhì)量加壓濾過設(shè)備復(fù)雜壓力穩(wěn)，質(zhì)量好，產(chǎn)量高正壓---無菌濾過2、注射液的濾過裝置減壓濾過加壓濾過24（三）、注射液的灌封1）灌注藥液2）封口100級，灌立即封---減少污染（三）、注射液的灌封1）灌注藥液254、注射液的灌封1）灌注藥液劑量準(zhǔn)確、藥液不粘瓶、不污染增加裝量試灌4、注射液的灌封1）灌注藥液264、注射液的灌封2）封口拉封、頂封不漏氣、頸端圓整光滑、無焦頭、尖頭、鼓泡4、注射液的灌封2）封口274、注射液的灌封（1）手工灌封：單向活塞（2）機械：灌封機4、注射液的灌封（1）手工灌封：單向活塞28影響灌封質(zhì)量的因素主要有：劑量不準(zhǔn)確封口不嚴(yán)大頭(鼓泡)

癟頭焦頭影響灌封質(zhì)量的因素主要有：29部分針劑車間圖片：部分針劑車間圖片：30部分針劑車間圖片：部分針劑車間圖片：31（四）、注射劑的滅菌、檢漏（1）注射劑的滅菌滅菌效果------藥物穩(wěn)定性配制---滅菌〈12h（四）、注射劑的滅菌、檢漏（1）注射劑的滅菌32（2）檢漏污染、泄漏抽真空---顏料溶液（2）檢漏33四、注射液的質(zhì)量檢查（一）澄明度白點、纖維、玻璃屑（二）熱原1、家兔法：與人一致對熱原的反應(yīng)2、鱟試驗法：變形細(xì)胞溶解物+內(nèi)毒素---凝聚反應(yīng)操作簡單、靈敏度高（10倍）特殊藥物（放射性、腫瘤抑制劑）四、注射液的質(zhì)量檢查（一）澄明度34（三）無菌檢查（四）降壓物質(zhì)的檢查（五）其他：包括注射劑的質(zhì)量檢測、鑒別、含量測定、PH值測定、毒性試驗和刺激性試驗（三）無菌檢查352022/11/3無菌制劑生產(chǎn)技術(shù)2022/11/2無菌制劑生產(chǎn)技術(shù)36

潔凈度級別塵粒最大允許數(shù)/m3微生物最大允許數(shù)0.5m5m浮游菌/m3沉降菌/m3350005110000級35000020001003100000級35000002000050010300000級1050000060000100015100級一、潔凈室的凈化標(biāo)準(zhǔn)

潔凈度級別塵粒最大允許數(shù)/m3微生物最大允許數(shù)0.5m37

各種注射劑及工序?qū)崈舳鹊囊?/p>

100級

最終滅菌的藥品：大體積注射劑的灌封。非最終滅菌的藥品：灌裝前不需無菌濾過的產(chǎn)品的配制；注射劑的灌封、分裝、壓塞；直接接觸藥品的包裝材料最終處理后的暴露環(huán)境。

無菌制劑、注射原料藥的精制、烘干、分裝。

10000級

最終滅菌的藥品：注射液的稀配、濾過；小體積注射液的灌封；直接接觸藥品的包裝材料的最終處理。非最終滅菌的藥品：灌裝前需除菌濾過的藥液的配制。

100000級

最終滅菌的藥品：注射劑的濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配。非最終滅菌的藥品：扎蓋；直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗的最低要求。

各種注射劑及工序?qū)崈舳鹊囊?/p>

100級

最終滅菌的藥38二、空氣凈化系統(tǒng)空氣凈化系統(tǒng)是指能對空氣濾塵凈化，并進行加熱或冷卻、加濕或去濕等各種處理的系統(tǒng)?？諝鈨艋O(shè)備與裝置分為以下幾類：空氣濾過器空調(diào)系統(tǒng)緩沖室空氣吹淋室潔凈工作臺二、空氣凈化系統(tǒng)空氣凈化系統(tǒng)是指能對空氣濾塵凈化，并進行加熱39任務(wù)二小容量注射劑的生產(chǎn)技術(shù)任務(wù)二小容量注射劑的生產(chǎn)技術(shù)40一、工藝流程注射劑生產(chǎn)過程包括原輔料準(zhǔn)備、配液（過濾）、灌封、滅菌、質(zhì)檢、印字、包裝等。一、工藝流程注射劑生產(chǎn)過程包括原輔料準(zhǔn)備、配液（過濾）、灌封41無菌制劑生產(chǎn)技術(shù)課件42二、小容量注射劑的容器和處理辦法小容量注射劑容器是由中性硬質(zhì)玻璃制成的安瓿。式樣有直頸與曲頸兩種，其容積通常有1、2、5、10mL等幾種。二、小容量注射劑的容器和處理辦法小容量注射劑容器是由中性硬質(zhì)43安瓿應(yīng)滿足以下要求應(yīng)無色透明，便于澄明度、雜質(zhì)、藥液變質(zhì)情況檢查應(yīng)具有優(yōu)良的耐熱性能和低膨脹系數(shù)要有足夠的物理強度，耐受熱壓滅菌的壓力，并避免生產(chǎn)、操作、保存過程中破損。化學(xué)穩(wěn)定性好，不易被藥液所侵蝕，不改變藥業(yè)的PH熔點低，易于熔封不得有氣泡、麻點、沙粒等安瓿應(yīng)滿足以下要求應(yīng)無色透明，便于澄明度、雜質(zhì)、藥液變質(zhì)情況441、安瓿的質(zhì)量檢查：物理檢查、化學(xué)檢查、裝藥試驗2、安瓿的洗滌（1）甩水洗滌法：三次，5ml（2）加壓噴射氣水洗滌法（質(zhì)量高）氣---水---氣---水（4-8次），大安瓿最后一遍：濾過的注射用水（3）超聲波洗滌法1、安瓿的質(zhì)量檢查：物理檢查、化學(xué)檢查、裝藥試驗453、安瓿的干燥與滅菌干燥：120-140°C，2h滅菌：180°C，90分鐘無菌操作、低溫滅菌的安瓿24小時內(nèi)使用3、安瓿的干燥與滅菌干燥：120-140°C，2h46三、小容量注射劑的生產(chǎn)工藝（1）注射液的配制1）原料的質(zhì)量要求、投料計算符合藥典：注射原料標(biāo)準(zhǔn)小樣試制不同批號原輔料投料：兩人核對結(jié)晶水，含量下降（滅菌），三、小容量注射劑的生產(chǎn)工藝（1）注射液的配制472）配制用具的選擇、處理配液缸清洗、滅菌2）配制用具的選擇、處理483）配制方法濃配法：雜質(zhì)多、過濾時間稀配法：原料質(zhì)量好新鮮注射用水〈12h半成品檢測后，灌裝。3）配制方法49（1）濾器種類與特點粗濾（預(yù)濾）及精濾（末端濾過）。粗濾濾器包括砂濾棒、板框式壓濾器、鈦濾器；精濾濾器包括垂熔玻璃濾器、微孔膜濾器、超濾膜濾器。

2、注射液的濾過（1）濾器種類與特點2、注射液的濾過50砂濾棒：硅藻土濾棒主要成分為SiO2、Al2O3。粗號500ml/min中號500～300ml/min細(xì)號300ml/min以下。質(zhì)地較松散，一般適用于粘度高，濃度較大濾液的濾過。砂濾棒：51多孔素瓷濾棒白陶土燒結(jié)而成，質(zhì)地致密，濾速慢，特別使用于低粘度液體的濾過。多孔素瓷濾棒52砂濾棒特點：價廉易得，濾速快但易于脫沙，對藥液吸附性強，吸留藥液多，難于清洗，且可能改變藥液pH值等。注射劑生產(chǎn)中一般作粗濾之用。砂濾棒使用后需用刷子刷洗表面，然后用熱水抽洗等處理。

砂濾棒特點：53垂熔玻璃濾器：系用硬質(zhì)玻璃細(xì)粉燒結(jié)而成。垂熔玻璃漏斗、垂熔玻璃濾球和垂熔玻璃濾棒三種。規(guī)格有1～6號精濾或膜濾前的預(yù)濾例如上海玻璃廠的垂熔玻璃濾過器，3號（15～40m）多用于常壓濾過，4號（5～15m）可用于減壓或加壓濾過，6號(2m)作無菌濾過。

垂熔玻璃濾器：54特點：化學(xué)穩(wěn)定性強，對藥液的pH值無影響；濾過時無渣脫落，對藥物無吸附作用；易于清洗，可以熱壓滅菌等。但價格較貴，脆而易破，操作壓力不能超過98kPa。

特點：55微孔濾膜濾器：微孔濾膜是用高分子材料制成的薄膜濾過介質(zhì)?？讖綇?.025～14m特點：孔徑小、均勻、截留能力強；質(zhì)地輕而薄(0.1～0.15mm)而且孔隙率高(微孔體積占薄膜總體積的80%左右)，阻力小、濾速快，濾過時無介質(zhì)脫落也不影響藥液的pH值；濾膜吸附性少，不滯留藥液；濾膜用后棄去，藥液之間不會產(chǎn)生交叉污染等。但易堵塞及有些纖維素類濾膜穩(wěn)定性不理想。微孔濾膜濾器：56微孔濾膜的濾過器：

圓盤形膜濾器

濾膜安放時，反面朝向被濾過液體，有利于防止膜的堵塞。安裝前，濾膜應(yīng)放在注射用水中浸漬潤濕12h(70℃)以上。安裝時，濾膜上還可以加2～3層濾紙，以提高濾過效果。

微孔濾膜的濾過器：572、注射液的濾過裝置高位靜壓濾過：質(zhì)量好、慢2、注射液的濾過裝置高位靜壓濾過：質(zhì)量好、慢582、注射液的濾過裝置減壓濾過設(shè)備簡單壓力不穩(wěn)，濾層松動，影響質(zhì)量加壓濾過設(shè)備復(fù)雜壓力穩(wěn)，質(zhì)量好，產(chǎn)量高正壓---無菌濾過2、注