男性性腺功能減退

關于男性性腺功能減退第1頁，共40頁，2022年，5月20日，12點17分，星期五2男性性腺功能減退癥的病因原發(fā)性低睪酮（T），精子發(fā)生障礙，促性腺激素增高（LH和FSH）繼發(fā)性低睪酮（T），精子發(fā)生障礙，促性腺激素（LH和FSH）低或者正常偏低復合性低睪酮（T），精子發(fā)生障礙，LH和FSH不定內(nèi)分泌學會指南，Bhasin等，2010年第2頁，共40頁，2022年，5月20日，12點17分，星期五3男性性腺功能減退分類繼發(fā)性性腺功能減退（低促性腺激素型性腺功能減低）原發(fā)性性腺功能減退（高促性腺激素型性腺功能減低）靶器官抵抗遲發(fā)性性腺功能減退視性腺情況給予GnRH或hCG終生睪酮替代治療睪酮替代治療視患者社會性別給予相應措施睪酮替代治療第3頁，共40頁，2022年，5月20日，12點17分，星期五4遲發(fā)性性腺功能減退癥的定義遲發(fā)性性腺功能減退癥（LOH）

是一種與年齡增長有關的臨床和生物化學的綜合征，以多種癥狀為特征，并伴有血清睪酮水平的不足

（在年輕健康成年男性的參考值范圍以下）這一疾病會使生活質(zhì)量受到嚴重損害，并對多種器官系統(tǒng)的功能產(chǎn)生不良影響ISA，ISSAM，EAU，EAA和ASA的建議，Wang等，2009年第4頁，共40頁，2022年，5月20日，12點17分，星期五5對男性睪酮（雄激素）缺乏的診斷是很重要的睪酮補充療法可以改善：性功能

肌肉質(zhì)量

骨密度

脂肪（內(nèi)臟）

情緒

體能虛弱

認知/記憶第5頁，共40頁，2022年，5月20日，12點17分，星期五6男性退伍軍人的死亡率和血清低睪酮水平低睪酮水平和死亡率增加相關

（危險比1.88；95%可信區(qū)間1.34-2.63;

P<.001）Shores等，內(nèi)科學文獻，2006年第6頁，共40頁，2022年，5月20日，12點17分，星期五7為什么要對血清低睪酮水平給予治療：

低睪酮水平和死亡率增加相關794例男性患者（50-91歲，平均年齡73.8歲），平均隨訪11.6年低睪酮水平預示和心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病所致的死亡率相關，而與癌癥死亡不相關Laughlin等，JCEM，2007年第7頁，共40頁，2022年，5月20日，12點17分，星期五8老年男性中的低睪酮或游離睪酮指數(shù)%AdaptedfromHarmanJCEM2001

Age1820127933235025194Harman等，JCEM，2001年第8頁，共40頁，2022年，5月20日，12點17分，星期五9老年男性中癥狀性雄激素缺乏的患病率根據(jù)所研究的人群表明，癥狀性雄激素缺乏的發(fā)病率約為老年男性的6%隨年齡增加，或伴有肥胖、糖尿病和其他合并癥時，患病率增高

（Araujo等，2007年；Travison等2006年；Zitzmann等2006年；Hall等，2008年；Wu等，2008年）第9頁，共40頁，2022年，5月20日，12點17分，星期五10睪酮缺乏的體征和癥狀

性發(fā)育不完全或延遲性欲降低，勃起功能障礙體毛減少和皮膚細薄骨折和背痛（骨質(zhì)減少）（虛弱）男性乳腺發(fā)育潮紅和多汗不育和睪丸較小總體幸福感降低和情緒改變感覺憂慮和情緒抑郁肌肉力量和肌肉質(zhì)量下降

（虛弱）腹部脂肪增加體能降低和工作能力下降睡眠障礙第10頁，共40頁，2022年，5月20日，12點17分，星期五11

BMI指數(shù)增加時血清睪酮水平降低第11頁，共40頁，2022年，5月20日，12點17分，星期五12與血清低睪酮水平有關的醫(yī)療狀況肥胖代謝綜合征和2型糖尿病HIV慢性腎臟疾病慢性阻塞性呼吸道疾病心血管疾病其他嚴重疾病急性疾病和應激時發(fā)生短暫的睪酮抑制第12頁，共40頁，2022年，5月20日，12點17分，星期五13EMAS研究中，遲發(fā)性性腺功能減退癥（LOH）的總體患病率為2.1%。

LOH患病率增加

（a）年齡

（b）肥胖

（c）合并癥Wu等.NEnglJMed2010年；10.1056/NEJMoa0911101第13頁，共40頁，2022年，5月20日，12點17分，星期五14診斷老年男性性腺功能減退癥的問卷調(diào)查三種簡單的問卷ADAM（老年男性雄激素缺乏）AMS（男性衰老調(diào)查）MMAS（馬薩諸塞男性衰老研究）依據(jù)生物可利用睪酮，用于確診性腺功能減退癥的低特異性、高靈敏度問卷靈敏度%特異性%ADAM 97 30

MMAS 60 59AMS 83 39Morley等，Maturitas，2006年第14頁，共40頁，2022年，5月20日，12點17分，星期五15診斷老年男性性腺功能減退癥所面臨的挑戰(zhàn)由于睪酮缺乏的癥狀是非特異性的和變化的，因此診斷還需要進行睪酮水平的檢測第15頁，共40頁，2022年，5月20日，12點17分，星期五16睪酮缺乏

實驗室診斷標準約1-2%的睪酮是游離的（非結(jié)合睪酮）約30-50%以較低的親和力結(jié)合于白蛋白（ALB）僅游離睪酮及白蛋白結(jié)合睪酮為生物可利用睪酮約40-50%與性激素結(jié)合球蛋白

（SHBG）結(jié)合100%SHBGALB游離生物可利用睪酮總睪酮第16頁，共40頁，2022年，5月20日，12點17分，星期五17老年男性睪酮缺乏

實驗室診斷100%SHBGALB游離生物可利用睪酮總睪酮老年男性：總睪酮低/正常SHBG睪酮較高游離睪酮較低生物可利用睪酮較低ISA，ISSAM，EAU，EAA，ASA建議（Wang等2009年）：

晨間檢測血清總睪酮水平，為什么？第17頁，共40頁，2022年，5月20日，12點17分，星期五18睪酮缺乏

實驗室診斷標準血清睪酮存在晝夜變化的特點

（最高值在上午）。男性衰老時這一變化變得不太顯著。

上午抽取的樣本有利于和年輕男性上午所抽取樣本確定的參考值范圍進行比較血清睪酮測定比游離睪酮或生物可利用睪酮更加容易驗證和標準化操作最近的研究表明，計算的游離睪酮或生物可利用睪酮有可能發(fā)生變化第18頁，共40頁，2022年，5月20日，12點17分，星期五19雄激素缺乏實驗室診斷上午7時至10時抽取血樣，用于檢測血清睪酮（T）校驗實驗室內(nèi)成年男性的參考值范圍每個實驗室應制定其自身的參考值范圍Wang等，2004，Rosner等，2007年第19頁，共40頁，2022年，5月20日，12點17分，星期五20雄激素缺乏實驗室診斷

（ISA，ISSAM，EAEAA，ASA建議）

假定成年男性正常參考值范圍為300-1000ng/ml（10.4-35nmol/l）如果血清總睪酮水平>350ng/dL（12nmol/l），患者未患性腺功能減退癥如果血清總睪酮水平在230至350ng/dL之間，重復進行晨間血清總睪酮水平檢測如果重復檢測血清總睪酮水平<230ng/dL（8nmol/l），患者可能患有性腺功能減退癥，調(diào)查其他病因并進行治療

（內(nèi)分泌學會建議200和400ng/dL為截斷值.Araujo等，2004年；Rosner等，2007年）第20頁，共40頁，2022年，5月20日，12點17分，星期五21游離睪酮診斷臨界值

（ISA，ISSAM，EAU，EAA，ASA建議，2009年）對于性腺功能減退癥的診斷，目前尚無普遍接受的游離睪酮的正常下限值標準。但游離睪酮水平低于220pmol/L（64pg/mL）可作為睪酮治療的支持性證據(jù)（Vermeulen2005年；Rosner2007年；Wang等，2004年；Wu等2010年）第21頁，共40頁，2022年，5月20日，12點17分，星期五22性腺功能減退癥

實驗室診斷如果游離睪酮或生物可利用睪酮低，患者患有性腺功能減退癥檢測LH和FSH水平：

原發(fā)性性腺功能減退癥升高，繼發(fā)性性腺功能減退癥正?；蚱?/p>

（當血清睪酮，150ng/dL或5.2nmol/L）如果睪酮、LH和FSH低，檢測血清泌乳素以排除垂體瘤如果伴有癥狀的患者的血清睪酮和游離睪酮在“灰?guī)А?/p>

內(nèi)，若無禁忌癥，可進行短期試驗性的睪酮治療第22頁，共40頁，2022年，5月20日，12點17分，星期五23排除抑郁癥，AMS或ADAM量表篩查病史及體征（+）生化評估晨血血清T臨界值伴有癥狀和/或有SLOH征象但無抑郁癥進一步激素篩查正常臨界值低重新評估，尋找其他原因，必要時轉(zhuǎn)診睪酮實驗治療三個月反應（-）反應（+）繼續(xù)治療進一步激素篩查確診LOH睪酮治療隨訪：第一年每三月一次，然后每年一次<230ng/dl<8.0nmol/l>350ng/dl>12nmol/l第23頁，共40頁，2022年，5月20日，12點17分，星期五24老年男性睪酮缺乏癥的睪酮治療

現(xiàn)在要做什么？記錄血清睪酮缺乏記錄符合睪酮缺乏癥的癥狀和體征識別和治療多種疾病狀態(tài)識別睪酮治療的禁忌癥對符合這些標準的老年男性患者進行睪酮治療監(jiān)測患者反應（益處和不良事件）第24頁，共40頁，2022年，5月20日，12點17分，星期五25雄激素制劑選擇注射劑——無生理晝夜節(jié)律，過山車效應皮膚貼劑——皮膚反應，不美觀含服制劑——局部刺激、使用不便口服制劑——肝臟毒性第25頁，共40頁，2022年，5月20日，12點17分，星期五26目前使用的雄激素制劑口服睪酮被肝臟非常迅速代謝掉，不適用于睪酮替代療法口服17烷基化雄激素（例如甲基睪酮、氟甲睪酮）可能具有肝臟毒性，并導致HDL-膽固醇水平降低和LDL-膽固醇水平增高這些口服的17烷基化雄激素不推薦用于雄激素替代療法口服制劑第26頁，共40頁，2022年，5月20日，12點17分，星期五27口服十一酸睪酮制劑（安特爾)在歐洲、亞洲、加拿大使用多年橙色,透明,軟膠囊；室溫保存，貯存期3年口服給藥通過淋巴系統(tǒng)吸收，受到飲食影響，個體之間或個體本身的差異較大,用餐時一起服用10年的用藥安全性數(shù)據(jù)80mg每天用藥兩次或者三次（bid/tid）第27頁，共40頁，2022年，5月20日，12點17分，星期五28安特爾，有效提高血清總睪酮水平，

改善LOH癥狀28例LOH患者TT低于2.8ng/ml安特爾口服160mg/天*3周，然后80mg/天*9周結(jié)果：血清總睪酮明顯升高LOH癥狀評分明顯下降第28頁，共40頁，2022年，5月20日，12點17分，星期五29安特爾，有效改善改善中老年男性腹部肥胖第29頁，共40頁，2022年，5月20日，12點17分，星期五30安特爾，降低LOH患者腹部脂肪量第30頁，共40頁，2022年，5月20日，12點17分，星期五31安特爾，有效改善LOH患者情緒和精力第31頁，共40頁，2022年，5月20日，12點17分，星期五32老年男性（>40歲）睪酮替代治療特別注意事項-避免未進行泌尿?qū)W評估就開始睪酮治療直腸指診前列腺異常PSA濃度>4ng/mlPSA濃度>3ng/ml前列腺癌的直系親屬非裔美國人或非裔加勒比海人由BPH引發(fā)的嚴重泌尿系統(tǒng)梗阻癥狀

（IPSS癥狀評分>19）紅細胞壓積>50%Bhasinetal;JCEM95:2536-25592010第32頁，共40頁，2022年，5月20日，12點17分，星期五33前列腺和睪酮價值10億美元的問題：睪酮治療會增加前列腺癌或良性前列腺增生（BPH）的風險嗎？第33頁，共40頁，2022年，5月20日，12點17分，星期五34成年男性睪酮治療的不良反應：

截至2008年，睪酮治療對前列腺癌

和前列腺活檢影響的Meta-分析（Fernández-BalsellsJCEM2010）與安慰劑/非干預組相比，睪酮治療組未引起前列腺癌的發(fā)生，也未增加前列腺活檢的需求第34頁，共40頁，2022年，5月20日，12點17分，星期五35成年男性睪酮治療的不良反應：

前列腺/泌尿系統(tǒng)的影響與安慰劑/非干預組相比，睪酮治療組未引起

PSA顯著升高、未引起下尿道癥狀、IPSS評分的變化或復合性的前列腺結(jié)局Fernández-BalsellsJCEM,2010）第35頁，共40頁，2022年，5月20日，12點17分，星期五36老年男性（>40歲）睪酮替代治療特別注意事項-避免未進行泌尿?qū)W評估就開始睪酮治療直腸指診前列腺異常PSA濃度>4ng/mlPSA濃度>3ng/ml前列腺癌的直系親屬非裔美國人或非裔加勒比海人由BPH引發(fā)的嚴重泌尿系統(tǒng)梗阻癥狀

（IPSS癥狀評分>19）紅細胞壓積>50%Bhasinetal;JCEM95:2536-25592010第36頁，共40頁，2022年，5月20日，12點17分，星期五37睪酮補充的相對禁忌證與絕對禁忌證絕對禁忌證相對禁忌證前列腺癌或懷疑前列腺癌良性前列腺增生男性乳腺癌輕度紅細胞增多癥有生育要求痤瘡犯罪相關的性行為競技體育原因不明的紅細胞增多癥原因不明的肝病未經(jīng)治療的（嚴重）呼吸睡眠暫停原因不明的腎病嚴重的尿路梗阻經(jīng)過治療的呼吸睡眠暫停嚴重的心臟疾病

中度尿路梗阻嚴重肝功能衰竭不明原因的乳腺發(fā)育

第37頁，共40頁，2022年，5月20日，12點17分，星期五38隨訪隨訪目的檢測項目第一年第二年及以后結(jié)果