接受高致吐性化療(HEC)患者的止吐治療策略

接受高致吐性化療(HEC)患者的止吐治療策略12-2015-ONCO-1103544-0005

高致吐性化療(HEC)的止吐治療現(xiàn)狀1NK-1受體拮抗劑在CINV調(diào)控中的重要地位2阿瑞匹坦與其他藥物的相互作用4阿瑞匹坦三聯(lián)止吐方案的療效及安全性32014年NCCN止吐臨床實(shí)踐指南：

化療的致吐風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)1嘔吐發(fā)生率高致吐風(fēng)險(xiǎn)>90%中致吐風(fēng)險(xiǎn)30%-90%低致吐風(fēng)險(xiǎn)10%-30%極低致吐風(fēng)險(xiǎn)<10%1.NationalComprehensiveCancerNetwork.ClinicalPracticeGuidelinesinOncology-V.1.2014:Antiemesis./clinical.asp2014年NCCN止吐臨床實(shí)踐指南：

臨床中應(yīng)用的高致吐性化療藥物/方案1高致吐性化療藥物/方案（嘔吐發(fā)生率>90%）順鉑多柔比星>60mg/m2AC方案*表柔比星>90mg/m2卡莫司汀>250mg/m2異環(huán)磷酰胺≥2g/m2每次環(huán)磷酰胺>1500mg/m2氮芥達(dá)卡巴嗪鏈脲霉素*AC方案：多柔比星/表柔比星+環(huán)磷酰胺1.NationalComprehensiveCancerNetwork.ClinicalPracticeGuidelinesinOncology-V.1.2014:Antiemesis./clinical.asp目前二聯(lián)止吐方案（5-HT3受體拮抗劑+糖皮質(zhì)激素）

尚不能滿足順鉑化療患者的需求2接受高度致吐化療患者在止吐治療后仍有33%發(fā)生急性惡心，60%發(fā)生遲發(fā)性惡心。出現(xiàn)惡心、嘔吐的高致吐性化療患者比例（%）遲發(fā)性第2－5天急性第1天N＝67可評(píng)估患者2.GrunbergSM,etal.Incidenceofchemotherapy-inducednauseaandemesisaftermodernantiemetics.Cancer.2004May15;100(10):2261-8.一項(xiàng)關(guān)于首次接受中高致吐性化療患者的前瞻性觀察性臨床研究。研究目的為明確接受中高致吐性化療患者的急性CINV和遲發(fā)性CINV發(fā)生率。共納入298例接受化療的合格患者（其中HEC67例）；97%患者接受5-HT3受體拮抗劑治療，78%患者接受糖皮質(zhì)激素治療?；颊哂枰灾雇轮委熀笸瓿沙掷m(xù)6天的日志（包括嘔吐發(fā)作、惡心評(píng)估及止吐藥物應(yīng)用）。研究終點(diǎn)為：急性和遲發(fā)性惡心嘔吐發(fā)生率。HEC：高致吐性化療目前高致吐性化療患者的遲發(fā)性CINV*控制不佳思考：原因？如何解決？*CINV：化療引起的惡心和嘔吐

高致吐性化療(HEC)的止吐治療現(xiàn)狀1NK-1受體拮抗劑在CINV調(diào)控中的重要地位2阿瑞匹坦與其他藥物的相互作用4阿瑞匹坦三聯(lián)止吐方案的療效及安全性3CINV:各時(shí)間段不同神經(jīng)遞質(zhì)的參與3急性(第1天)遲發(fā)性(第2–5天)主要為5-羥色胺依賴機(jī)制：外周主要為P物質(zhì)依賴機(jī)制：中樞081224120順鉑給藥后時(shí)間（小時(shí)）3.HeskethPJ,etal.Differentialinvolvementofneurotransmittersthroughthetimecourseofcisplatin-inducedemesisasrevealedbytherapywithspecificreceptorantagonists.EurJCancer.2003;39:1074-1080..P物質(zhì)與NK-1受體在CINV中的關(guān)鍵作用3,4,5化療藥物同時(shí)通過中樞和外周兩條通路作用于嘔吐中樞：中樞通路：主要由P物質(zhì)調(diào)節(jié)，作用于在大腦嘔吐中樞高度聚集的NK-1受體，該通路主要與遲發(fā)性惡心嘔吐均相關(guān)。外周通路：主要由5-羥色胺調(diào)節(jié)，作用于腸道部位的5-HT3受體，該通路主要與急性惡心嘔吐相關(guān)。3.HeskethPJ,etal.Differentialinvolvementofneurotransmittersthroughthetimecourseofcisplatin-inducedemesisasrevealedbytherapywithspecificreceptorantagonists.EurJCancer.2003;39:1074-1080.4.TavorathR,etal.Drugtreatmentofchemotherapy-induceddelayedemesis.Drugs.1996;52(5):639-648.5.DiemunschP,etal.PotentialofsubstancePantagonistsasantiemetics.Drugs.2000;60(3):533-546.阿瑞匹坦:首個(gè)NK-1受體拮抗劑3,6,7,8人NK-1受體的選擇性、高親和力拮抗劑10可穿過血腦屏障10阻斷人體大腦內(nèi)NK-1受體，高效拮抗P物質(zhì)13,14抑制順鉑等細(xì)胞毒性化療藥物引起的嘔吐153.HeskethPJ,etal.Differentialinvolvementofneurotransmittersthroughthetimecourseofcisplatin-inducedemesisasrevealedbytherapywithspecificreceptorantagonists.EurJCancer.2003;39:1074-1080.6.Bergstr?mM,etal.Humanpositronemissiontomographystudiesofbrainneurokinin1receptoroccupancybyaprepitant.BiolPsychiatry.2004May15;55(10):1007-12.7.HargreavesR.ImagingsubstancePreceptors(NK-1)inthelivinghumanbrainusingpositronemissiontomography.JClinPsychiatry.2002;63Suppl11:18-24.8.TattersallFD,etal.ThenovelNK-1receptorantagonistMK-0869(L-754,030)anditswatersolublephosphorylprodrug,L-758,298,inhibitacuteanddelayedcisplatin-inducedemesisinferrets.Neuropharmacology.2000Feb14;39(4):652-63.口服阿瑞匹坦可結(jié)合NK-1受體90%以上92項(xiàng)單盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究，納入人群為健康志愿者。第1項(xiàng)研究目的為評(píng)估不同劑量阿瑞匹坦（口服10mg、30mg、100mg、300mg、安慰劑，用藥14天，n=12）的血漿濃度與結(jié)合率的關(guān)系。第二項(xiàng)研究目的為評(píng)估不同劑量阿瑞匹坦（30mg、安慰劑，用藥14天，n=4）的血漿濃度與結(jié)合率的關(guān)系。對(duì)2項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合分析。紋狀體/小腦比值根據(jù)末次阿瑞匹坦用藥24小時(shí)后的受體結(jié)合率（PET影像）計(jì)算得出。給予阿瑞匹坦（100mg/d，持續(xù)14d）后，紋狀體NK-1受體占用率達(dá)94%，示蹤劑與NK-1受體結(jié)合率大幅下降。給藥前，示蹤劑與NK-1受體廣泛結(jié)合。PET示蹤劑與NK-1受體結(jié)合程度：藍(lán)色提示結(jié)合度低，黃色和橘色提示結(jié)合度高9.Bergstr?mM,etal.Humanpositronemissiontomographystudiesofbrainneurokinin1receptoroccupancybyaprepitant.BiolPsychiatry.2004May15;55(10):1007-12.國(guó)際權(quán)威指南一致推薦

阿瑞匹坦三聯(lián)止吐方案用于高致吐性化療1,10,111.NationalComprehensiveCancerNetwork.ClinicalPracticeGuidelinesinOncology-V.1.2014:Antiemesis./clinical.asp10.BaschE,etal.Antiemetics:AmericanSocietyofClinicalOncologyclinicalpracticeguidelineupdate.JClinOncol.2011Nov1;29(31):4189-98.11.RoilaF,etal.GuidelineupdateforMASCCandESMOinthepreventionofchemotherapy-andradiotherapy-inducednauseaandvomiting:resultsofthePerugiaconsensusconference.AnnOncol.2010May;21Suppl5:v232-43.NCCN臨床實(shí)踐指南推薦高致吐性化療的止吐治療方案包括阿瑞匹坦ASCO止吐指南推薦三聯(lián)方案（阿瑞匹坦+5-HT3受體拮抗劑+糖皮質(zhì)激素）為預(yù)防高致吐性CINV的一線治療方案MASCC/EMSO止吐指南推薦三聯(lián)方案（阿瑞匹坦+5-HT3受體拮抗劑+糖皮質(zhì)激素）預(yù)防高致吐性CINVNCCN：美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)；ASCO：美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)；MASCC：癌癥支持療法多國(guó)學(xué)會(huì)；ESMO：歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)

高致吐性化療(HEC)的止吐治療現(xiàn)狀1NK-1受體拮抗劑在CINV調(diào)控中的重要地位2阿瑞匹坦與其他藥物的相互作用4阿瑞匹坦三聯(lián)止吐方案的療效及安全性3阿瑞匹坦治療高致吐性CINV的臨床研究

（052注冊(cè)研究）12研究目的：評(píng)估阿瑞匹坦預(yù)防急性、遲發(fā)性化療引起的惡心嘔吐療效。研究方法：一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床研究，共有521例順鉑化療患者接受止吐治療，隨機(jī)分入阿瑞匹坦三聯(lián)方案組和標(biāo)準(zhǔn)治療組。研究終點(diǎn)：主要終點(diǎn)為化療后1-5天的完全有效率（無嘔吐且未予以挽救性治療）。耐受性通過記錄不良事件發(fā)生率評(píng)估。完全有效：無嘔吐且未予以挽救性止吐治療。12.HeskethPJ,etal.Theoralneurokinin-1antagonistaprepitantforthepreventionofchemotherapy-inducednauseaandvomiting:amultinational,randomized,double-blind,placebo-controlledtrialinpatientsreceivinghigh-dosecisplatin--theAprepitantProtocol052StudyGroup.JClinOncol.2003Nov15;21（22）:4112-9.給藥方案1212.HeskethPJ,etal.Theoralneurokinin-1antagonistaprepitantforthepreventionofchemotherapy-inducednauseaandvomiting:amultinational,randomized,double-blind,placebo-controlledtrialinpatientsreceivinghigh-dosecisplatin--theAprepitantProtocol052StudyGroup.JClinOncol.2003Nov15;21（22）:4112-9.阿瑞匹坦三聯(lián)方案的完全有效率

顯著高于二聯(lián)方案1212.HeskethPJ,etal.Theoralneurokinin-1antagonistaprepitantforthepreventionofchemotherapy-inducednauseaandvomiting:amultinational,randomized,double-blind,placebo-controlledtrialinpatientsreceivinghigh-dosecisplatin--theAprepitantProtocol052StudyGroup.JClinOncol.2003Nov15;21（22）:4112-9.完全有效率(%)P<0.001P<0.001P<0.001阿瑞匹坦三聯(lián)方案組：n=259，急性期；n=260，總體及遲發(fā)期二聯(lián)方案組：n=260阿瑞匹坦三聯(lián)方案與二聯(lián)方案的

不良事件發(fā)生率相似1212.HeskethPJ,etal.Theoralneurokinin-1antagonistaprepitantforthepreventionofchemotherapy-inducednauseaandvomiting:amultinational,randomized,double-blind,placebo-controlledtrialinpatientsreceivinghigh-dosecisplatin--theAprepitantProtocol052StudyGroup.JClinOncol.2003Nov15;21（22）:4112-9.不良事件發(fā)生率(%)（>1）（>1）

高致吐性化療(HEC)的止吐治療現(xiàn)狀1NK-1受體拮抗劑在CINV調(diào)控中的重要地位2阿瑞匹坦與其他藥物的相互作用4阿瑞匹坦三聯(lián)止吐方案的療效及安全性3阿瑞匹坦對(duì)部分藥物的影響1313.意美說明書阿瑞匹坦對(duì)部分藥物的影響（續(xù)）1313.意美說明書總結(jié)阿瑞匹坦三聯(lián)方案的止吐療效顯著優(yōu)于二聯(lián)方案，且不良事件發(fā)生率相似。阿瑞匹坦對(duì)多種化療藥物或止吐藥物的影響無臨床意義。權(quán)威指南一致推薦阿瑞匹坦用于高致吐性化療的止吐治療方案。意美?（阿瑞匹坦）使用方法意美?（阿瑞匹坦膠囊）簡(jiǎn)明處方資料[通用名稱]阿瑞匹坦膠囊[主要成份]阿瑞匹坦[適應(yīng)癥]阿瑞匹坦膠囊與其它止吐藥物聯(lián)合給藥，適用于預(yù)防高度致吐性抗腫瘤化療的初次和重復(fù)治療過程中出現(xiàn)的急性和遲發(fā)性惡心和嘔吐。[用法用量]在阿瑞匹坦膠囊與一種糖皮質(zhì)激素和一種5-HT3拮抗劑聯(lián)合治療方案中，本品給藥3天。推薦劑量是在化療前1小時(shí)口服125mg（第1天），在第2和第3天早晨每天一次口服80mg。本品可以與食物同時(shí)服用，也可以不與食物同時(shí)服用。不同年齡、性別、種族及身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）的患者不需要調(diào)整藥物的劑量。重度腎功能不全的患者（肌酐清除率<30ml/min）和進(jìn)行血液透析的終末期腎病患者均不需要調(diào)整本品的給藥劑量。輕、中度肝功能不全（Child-Pugh分級(jí)評(píng)分5－9分）的患者不需要調(diào)整本品的給藥劑量。目前尚沒有重度肝功能不全（Child-Pugh分級(jí)評(píng)分>9分）的患者使用本品的臨床研究資料。[不良反應(yīng)]阿瑞匹坦聯(lián)合格拉司瓊和地塞米松（阿瑞匹坦治療組）給藥方案的總體耐受性良好。臨床中出現(xiàn)的主要不良事件為輕度到中度。[禁忌]禁用于對(duì)本品中任何成份過敏者。本品不應(yīng)與匹莫齊特、特非那定、阿司咪唑、西沙比利同時(shí)使用。[注意事項(xiàng)]本品是一種劑量依賴性CYP3A4抑制劑，在主要通過CYP3A4代謝的藥物的患者中聯(lián)用時(shí)必須慎用。本品與華法林同時(shí)使用