凍干藥品生產(chǎn)與質(zhì)量保證培訓(xùn)班疑難問題解答

凍干藥品生產(chǎn)與質(zhì)量保證培訓(xùn)班疑難問題解答Q1:—般區(qū)—般區(qū)人員C級緩沖更鞋脫衣(皮膚裸露)，手更鞋① 消毒消毒②穿內(nèi)衣(無菌)，手消毒③④⑤無菌操作間⑥（1）整個更衣經(jīng)過合理嗎？A：一般情況下，按一般區(qū)域（工作服）GradeC無塵衣GradeC無塵) GradeB（無菌服的更衣規(guī)程更衣。雖然允許一般區(qū)域（工作服）直接更換成GradB無菌服，但必需對更易經(jīng)過中無菌衣是否被污染了這一問題進行透徹的研討。目前就您所說的更衣挨次進行解說。①②均無問題。但是③和②最好是在不同房間進行。假若要接觸無菌“內(nèi)衣”,要首先洗手再穿。④穿無菌服的房間最好和③穿“內(nèi)衣的房間分開”.⑤帶無菌手套要著重穿衣時不要污染無菌服。此,若還是穿Grade“C”的鞋要套上鞋套。戴上面罩和防護鏡后，更衣用的手套換上無菌手套，最后用酒精消毒。方可進入Grade“B”區(qū)。Grade“B”和最后的更衣室間最好設(shè)置鎖氣閘.(2）中皮膚裸露，有問題嗎?A：請參照更衣規(guī)程。雖然允許穿著“內(nèi)衣"有皮膚裸露，但要著重不要對無菌衣產(chǎn)生不良影響。Q2：批的大小、過濾條件沒有轉(zhuǎn)變的話，無須定期進行挑戰(zhàn)性試驗。驗證周期如何確定？A：此處所謂的驗證，理解為一般設(shè)備的確認?？紤]到設(shè)備的損耗和儀器的偏離，一般情況下周期為一年.Q3:注射用水、純化水驗證周期如何確定？A：設(shè)備的定期驗證包括儀表的校正以11次的頻率進行。新設(shè)備的驗證分步驟進行考慮（參照p102)。并請參照FDA的《高度水系統(tǒng)檢查指南Q4：原料藥稱量與配制是在一個潔凈級別下嗎？講義中P56中稱量與配制均是在十萬級潔凈區(qū)，國內(nèi)要求是在萬級區(qū),請說明。A：一般情況下稱量和配制同在Grade“C"的環(huán)境下進行.Grade“C”inoperation(動態(tài))100，000級，atrest（靜態(tài)）10，000級。講義p56里注明是動態(tài)了，即與中國的要求相同。Q5:那些問題簡單影響成品的澄明度（排去外部因素，如瓶子橡膠塞問題,料液）？A:,射用水和原料藥中混入了雜質(zhì).Q6：?是否每個品種都需要做清潔驗證?還是用同一清潔劑的一類產(chǎn)品，選擇一個溶解度相對較小的做清潔驗證？A：渡邊先生的講義對此進行了說明。多品種的情況下，對污染物特性進行分組,以該組中最難洗凈的清潔劑(例如溶解度最?。閷ο筮M行清洗驗證。（2)您認為空間的消毒采納何種方式比較好？O3能讓人徹底放心嗎？A：一般用乙醇類，過氧乙酸等藥品對無菌室的地面，墻壁等消毒.為防止產(chǎn)生耐性，用2種以上的藥品交替使用。也有清潔劑中細菌繁殖相關(guān)的報告，故請過濾除菌后再使用。在日本，有藥廠使用O3進行殺菌。雖然有與福爾馬林同等的殺菌效果，但要著重選擇能耐O3的高氧化能力的建筑材料.因此,在既有的工廠里使用可能有些困難。一年兩次的培育基灌裝試驗假若能做得很成功，還有必要做關(guān)鍵設(shè)備（尤其是滅菌設(shè)備)的再驗證嗎？A：PST是維持無菌性的檢驗。因此，必需定期進行滅菌工程的驗證。日本企業(yè)對凍干粉瓶內(nèi)的異物檢查嗎？如何檢查？A：如講義中的說明一樣，外觀檢查是主要檢查項目。Q7:（1)日本對注射用水系統(tǒng)出水口?允許安裝嗎？如允許應(yīng)該如何維護與保養(yǎng)?A：.裝過濾器后，整個環(huán)路內(nèi)無法對細菌數(shù)進行監(jiān)測，過濾器本身就促進了細菌的繁殖。田原先生提到了對凍干制劑進行外觀檢查的問題。請問若在某批凍干產(chǎn)品中檢出了個別產(chǎn)品（幾瓶或幾十瓶）表面有黑點，請問對這批產(chǎn)品應(yīng)如何處理？在什么情況下能夠放行？A：瓶的外表面有傷痕或是有異物附著，主要是由于在傳送帶的導(dǎo)軌或轉(zhuǎn)盤處受壓造成的。在日本，即是使稱其為外觀這種情況也是不允許的。但是，若對內(nèi)容物的無菌性或藥品本質(zhì)徹底無影響,也可能得到有關(guān)管理部門的許可放行。Q8（1）凍干機的驗證是每年一次嗎？驗證周期是如何確定的？A參照Q2的問題。(2）除菌過濾器是每年必需進行一次挑戰(zhàn)性試驗嗎？A：請參照Q2的問題（1）.（3）設(shè)備和清潔驗證的驗證周期如何確定？注：國內(nèi)僅要求定期驗證,未規(guī)定如何確立驗證周期。A：開頭要進行預(yù)驗證。雖時間推移產(chǎn)生了些什么變化呢？請考慮一下.一般，儀表的驗證是必要的。弱國是CIP，需要對清潔參數(shù)如流量、溫度、藥液濃度、清潔時間等是否有變化進行再驗證。若OQ的結(jié)PQPQ，但是日本也有每年都進行的例子。首先，以一年為周期進行驗證，若無變化,也可考慮逐漸延長驗證周期。(4）田原先生提到負壓壓塞，整批中可能出現(xiàn)個別密封不好，進入有菌空氣，本人不贊成負壓壓塞，由于正壓壓塞雖然有可能跳塞，但污染風險小。不知本人觀點準確與否？A：在講座中，我們介紹了在日本也有微壓差進行壓塞的.但是，前提是密封性不好影響無菌性的可能性微小的情況下才成立.根本上，沒有反對正壓壓塞的。Q9:進入B級區(qū)鋁塑蓋所采納的滅菌方式是什么？A:.采納屏障設(shè)施的箔裝機,在對屏障設(shè)施滅菌時會對接觸藥品的管道有影響嗎？A:.P59冷凍干燥機的投料、自動入庫裝置，從B級區(qū)域進入A級區(qū)會不會對藥品產(chǎn)生污染？A：經(jīng)過Grade“B"的區(qū)域時，必需進行無菌密封,或維持Grade“A”的狀態(tài)p59的圖片里，層流推車內(nèi)，一直是維持Grade“A"的狀態(tài)的狀態(tài)的.(4）HEPA車是怎么達到層流狀態(tài)的，上層會不會對下一層造成污染？A：請將其考慮為層流罩。無菌藥品重疊放置保存時，下層層流確實有紊亂的可能，但是不會從外部的Grade“B”環(huán)境卷入空氣，故能夠為內(nèi)部能保持無菌環(huán)境。Q10：(1）新產(chǎn)品投產(chǎn)前應(yīng)進行至少連續(xù)三批的工藝驗證,同時,新產(chǎn)品在注冊申報試制時也應(yīng)連續(xù)試制三批樣品，那么,能夠在注冊申報試制三批的同時進行該產(chǎn)品的工藝投產(chǎn)前的驗證嗎？A：由于不太認識中國的新藥注冊申報制度,所以對你的問題不太明白。但是,PV3批產(chǎn)品的試制是3批產(chǎn)品是作為醫(yī)藥制品出廠的，故日本的制藥企業(yè)認為是沒有太大問題的。PST試驗無菌培育基獲得方式有哪些?能夠?qū)嵭羞^濾法獲得嗎？A：PST要模擬所有的無菌操作.因此，應(yīng)將培育基放入配制設(shè)備，嚴格按生產(chǎn)工藝無菌過濾，分裝。PST6622支，將分裝培育基全部進行無菌檢查培育確定不現(xiàn)實,若采納取樣檢測，一般取料比例怎么確定？不進行100%培育觀察，則真實的污染支數(shù)怎么知道？AFDA的無菌操作法指南里規(guī)定要進行500?10000瓶的PSTPST中分裝的西林瓶進行10％的培育，一瓶一瓶的檢查確認是否為陰性.這里沒有取樣這個概念.Q11：配制罐內(nèi)藥液不罐裝時必需進行藥液循環(huán)嗎?為什么？A:分裝液中若不含簡單沉降的成分，沒有循環(huán)的必要.但是，配制后長時間放置且不滅菌會造成細菌的繁殖，而且致熱源的負荷增大。維持無菌和脫熱原是比較重要的問題。Q12：請問：（1)講義上凍干機的滅菌中有一條，冷凍干燥室在各批次間應(yīng)進行滅菌.我公司用的是東富龍公司的凍干產(chǎn)后就進行在位滅菌,根本無法打開.根本上依據(jù)我們目前的情形要十個小時后才能打開們目前采納的方式是連續(xù)批號生產(chǎn)時出箱后就用75十批以上進行一次在位滅菌，這樣能夠嗎？A：在日本，每批產(chǎn)品生產(chǎn)后,都要進行CIP和SIP。至于您的問題,可不行以連續(xù)生產(chǎn)十批以上進行一次在4批進行一次SIPPST4批期間都能維持無菌性這一問題進行了檢驗的。貴公司的場合,PST2點進行驗證：a。各批間的洗凈殘留在規(guī)定值以下（清潔驗證)b。SIP(滅菌驗證)10批產(chǎn)品連續(xù)生產(chǎn)期間，能夠維持無菌狀態(tài).能不能讓東富龍廠家的專家主要講一講樣的凍干指令為什么出來的結(jié)果不同？A：請咨詢東富龍廠家的專家對濾芯起泡點生產(chǎn)前后的檢查,好象很難理解。做生產(chǎn)后、滅菌前的檢查能夠嗎?A：濾芯起泡點等完整性試驗,應(yīng)該在過濾前后（格外是過濾前，過濾器滅菌后）進行。至于，無法進行SIP驗時的濕潤用水.關(guān)于潔凈區(qū)壓差,我們目前的控制(標準）是潔凈與非10Pa5Pa以上，能夠嗎?A：FDA的無菌操作法指南規(guī)定不同潔凈度的各房間之間應(yīng)保持10?15Pa以上的壓差。相鄰房間間保持5Pa的壓差，雖然能夠設(shè)計,但是很難進行穩(wěn)定的測定，所以驗證時請進行氣流確認。Q13:請問:(3）滅菌工藝的驗證肯定要對每一種產(chǎn)品、每一種包裝規(guī)格的每一種裝載方式都進行驗證嗎？就選擇一種最差的滅菌條件做驗證能夠嗎？（P142張）A：首先，請進行滅菌器的確認.此后，請對每一種產(chǎn)品進行熱滲透試驗。（3）高效過濾器的檢漏試驗一般怎么做？A：以掃描法進行.詳細請參照ISO14644。Q14：請問:無菌分裝做記錄時，筆怎么消毒？A：由于記錄用筆不接觸制品,但要帶入分裝室，故和房間一樣進行福爾馬林熏蒸，或是經(jīng)過紫外線的傳遞箱,噴淋酒精等方式帶入。Q15:請問：目前各企業(yè)使用的冷凍干燥機有相當一部分沒有在線滅菌功能，而且各企業(yè)對冷凍干燥機的餓滅菌方式也各有不同，請問您認為什么樣的滅菌方式更有效、更安全呢？(除在線滅菌外）A：蒸氣滅菌最為有效，這確定是沒錯的.此外，也有采納乙醇噴霧等方式的制藥企業(yè)，但重要的是是否能維持無菌。所以，請進行PST，對妥當性進行檢驗.(1）過濾系統(tǒng)的安裝:在您今日提到的過濾系統(tǒng)安裝問題中，假若將除菌過濾裝在無菌區(qū)內(nèi)而且在灌 裝間內(nèi)，您認為合理嗎？假若您來設(shè)計安裝方案，會如何考慮？A：過濾器不帶SIP功能時，必需將其設(shè)置在無菌室（Grade“B”),并在層流下進行無菌連接?？蛇M行SIP過濾器可設(shè)置在Grade“C”的環(huán)境里。我們可考慮各種情況.對藥品特性，設(shè)備布局等進行綜合考慮，進行最好的設(shè)計.,假若是后者,怎么防止污染?A:請參照Q12的問題3。Q16:請問：(1）過濾系統(tǒng)驗證是否每個品種都要做？A：請對每種藥液進行相關(guān)細菌挑戰(zhàn)性試驗。使用同一設(shè)備時，IQOQ是共痛的。（2)從配置到分裝結(jié)束時間規(guī)定是怎么確定的？怎么驗證?A：過濾經(jīng)過中,請確認不存在藥液質(zhì)量劣化，除菌對象菌無滲漏等問題.在日本，當天配制當天分裝。器具滅菌后到使用時間間隔的確認是怎么驗證的?A：請對滅菌后器具的無菌性進行確認。（4)日本滅菌設(shè)備熱分布及熱穿透驗證是否是每年進行一次？A：一般每年都進行。軋蓋的松緊度及氣密性是怎么檢查的？A：用檢漏器進行檢查。軋蓋狀態(tài)一般是對外觀形狀，氣密性進行橡膠塞與西林瓶的滲漏試驗。Q17:萬級無菌區(qū)使用鋼筆做記錄能夠嗎？A:,但是有漏墨水風險，故還是圓珠筆最好。Q18：管制瓶（凍干）制劑,如何檢漏?A：請參照Q16的問題。（2)無菌區(qū)用的記錄和設(shè)備潤滑油如何進入？A：通常無菌維持，運行經(jīng)過中，潤滑油等是不允許進入的。進行搬入作業(yè)時，在非無菌的設(shè)備維護期間進行。記錄用紙必需使用無菌室專用的。(3）無菌生產(chǎn)系統(tǒng)能夠經(jīng)過3000驗系統(tǒng)的保證度呢？A：無菌操作法中,僅有PST這一無菌保證手段。Q19:無菌分裝室內(nèi)機用潤滑油如何除菌？A：請參照Q18的問題。Q20：(1）軋蓋間與分裝關(guān)鍵區(qū)域是否采納一套?（是否采納倉外氣方式）A：經(jīng)過氣流確保防止軋蓋出現(xiàn)粉塵。軋蓋機周圍設(shè)局部排氣系統(tǒng).潔凈區(qū)內(nèi)清洗區(qū)域與分裝區(qū)域是否可公用一套凈化系統(tǒng)？A:能夠兼用,但是要將洗凈室設(shè)為全外氣方式。FDA將洗凈室定位為最可能產(chǎn)生交叉污染的房間。液瓶徹底封閉？A:一般情況下，即使儲罐是設(shè)置在層流下，也要設(shè)置0.2μm的通氣過濾器。盡量削減污染的可能。Q2干碳?FDA有個專家說不允許A:在日本也沒有配制時使用活性炭的例子。Q23：灌裝機SIP采納何種方式（干熱或濕熱滅菌）?是否會對潔凈室的溫濕度造成影響?A：采納濕熱滅菌。通常，在夜間自動進行.由于，在密閉情況下進行，故對濕度沒有影響，但有室溫上升的情況。不過,最后生產(chǎn)時，又會恢復(fù)到所定溫濕度。Q24：設(shè)備及清潔驗證周期是如何確定的？A：請參照Q22。Q25:不同品種藥品的稱量和配制能同時進行嗎？A,能夠的.Q26：在中國GMP中，不允許物料、器具被滅菌之后經(jīng)較低級別的通道再傳向高潔凈級別,而田原先生所展示的流程經(jīng)過了A—-B——A級，這允許嗎？能否避開？A：經(jīng)過B時，制品徹底封閉或是在A的環(huán)境里。請使用HEPA推車。在田原先生所展示的更衣流程中,請問已洗凈和/或滅菌的潔凈衣如何傳遞至更衣地點？洗衣房應(yīng)設(shè)置在何處,潔凈級別上有何要求？A：我們公司通常,UF,從Grade“B”的房間拿到更衣室。(3)潔凈車間的程量臺如何設(shè)計能有效防震？我們用不銹鋼制作的程量臺均不能有效防震。A：一般使用無震動的大理石臺。在潔凈室用采納不銹鋼臺和防震墊.（4）A0.45m/s±20％是指操作平面（600—800mm高度）的風速嗎？A:各GMP法規(guī)中沒有明確的規(guī)定.文獻中一般有如下記載:15cm30cm以下的地方。（5/