已上市藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則課件

已上市(shàngshì)藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則李倩第一頁，共三十五頁。已上市藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述

二、基本原則(yuánzé)及要求

三、變更內(nèi)容四、驗證內(nèi)容

五、參考文獻(xiàn)

目錄

第二頁，共三十五頁。已上市藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則已上市藥物制劑在生產(chǎn)、質(zhì)量控制、使用等方面的變更研究在完成相關(guān)工作后，向藥品監(jiān)督管理部門提出補充申請。需要進(jìn)行臨床試驗研究的變更申請，其臨床試驗研究應(yīng)經(jīng)過批準(zhǔn)后實施。變更藥品規(guī)格或包裝規(guī)格、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料、變更生產(chǎn)工藝、變更藥品有效期或貯藏條件、變更藥品的包裝材料和容器、變更藥品生產(chǎn)場地、變更藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)等中藥注射劑變更原則(yuánzé)另行制定一、概述(ɡàishù)第三頁，共三十五頁。已上市藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則根據(jù)變更對藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或藥物吸收、利用的影響程度，將所述及的變更劃分為三類：Ⅰ類：微小(wēixiǎo)變更，無明顯影響Ⅱ類：中度變更，有影響，但變化不大Ⅲ類：重大變更，明顯影響第四頁，共三十五頁。已上市藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則“必要、科學(xué)、合理”原則“安全、有效及質(zhì)量可控”原則如果質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對于藥品質(zhì)量的可控性低，難以評估變更的影響，應(yīng)開展質(zhì)量及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究工作，提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對藥品質(zhì)量的可控性研究用樣品要求1.中試以上規(guī)模；工藝有重大改變的用生產(chǎn)規(guī)模樣品2.藥品質(zhì)量比較研究，一般采用變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品和變更后3批樣品進(jìn)行3.變更后樣品穩(wěn)定性試驗，一般采用3批樣品進(jìn)行3～6個月加速實驗和長期(chángqī)穩(wěn)定性考察，并與變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。關(guān)聯(lián)變更的要求一項變更伴隨或引發(fā)的其他變更，如藥品規(guī)格的變更可能伴隨輔料的變更，按照技術(shù)要求較高的變更類別進(jìn)行研究含毒性藥材制劑的要求

研究其安全性，尤其（1）含大毒（劇毒）藥材的制劑；（2）含有現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重毒性的藥材的制劑；（3）含有分類為有毒藥材，且為兒科用藥、妊娠期和哺乳期婦女用藥的制劑；（4）含有孕婦禁用或慎用的藥材，且功能主治為妊娠期和哺乳期婦女用藥的制劑。二、基本原則(yuánzé)及要求第五頁，共三十五頁。已上市藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則3.1已上市中藥(zhōngyào)變更研究

變更藥品規(guī)格或包裝規(guī)格

變更藥品處方中已有藥用要求的輔料

變更生產(chǎn)工藝

變更藥品有效期或貯藏條件

變更藥品的包裝材料和容器三、變更(biàngēng)內(nèi)容第六頁，共三十五頁。已上市藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則3.2已上市化藥變更研究

變更原料藥生產(chǎn)工藝

變更藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料

變更藥品制劑的生產(chǎn)工藝變更藥品規(guī)格和包裝規(guī)格變更藥品注冊(zhùcè)標(biāo)準(zhǔn)

變更藥品有效期和／或貯藏條件

變更藥品的包裝材料和容器

改變進(jìn)口藥品制劑的產(chǎn)地

變更進(jìn)口藥品制劑所用原料藥的產(chǎn)地以及單獨改變

進(jìn)口的原料藥的產(chǎn)地

變更國內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地三、變更(biàngēng)內(nèi)容第七頁，共三十五頁。已上市藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則研究工作需關(guān)注變更后藥品規(guī)格與原規(guī)格藥品處方、工藝、日服/用藥量等方面的一致性。（一）I類變更只涉及藥品包裝(bāozhuāng)中最小包裝藥品裝量的改變，如顆粒劑、煎膏劑、糖漿劑、丸劑等包裝規(guī)格的變更；改變片劑的片重大小，膠囊劑的裝量規(guī)格等。（二）Ⅲ類變更對于緩釋/控釋制劑，應(yīng)提供藥代動力學(xué)研究資料，并根據(jù)研究情況進(jìn)行臨床試驗研究。變更(biàngēng)藥品規(guī)格或包裝規(guī)格第八頁，共三十五頁。已上市藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則變更輔料種類、用量、來源、型號或級別重點考察以下方面：第一，輔料的性質(zhì)。是否會影響制劑藥物溶出或釋放行為，或影響制劑體內(nèi)藥物吸收速度和程度。第二，制劑的特性。（一）Ⅰ類變更

變更輔料來源、型號或級別；普通制劑增加或減少輔料的用量，或增加或減少對藥物的吸收、利用不產(chǎn)生明顯(míngxiǎn)影響的輔料；固體制劑增加胃溶型薄膜包衣材料或增加制劑外觀拋光材料；刪除、增加或變更著色劑、芳香劑、矯味劑的種類；采用增加揮發(fā)性成分穩(wěn)定性的包合材料，如β-環(huán)糊精；或使用同樣功能特性的輔料替代另一種輔料，包括用玉米淀粉替代小麥淀粉，也包括用一種型號輔料替代另一種型號的相同輔料，如用微晶纖維素PH200替代微晶纖維素PH101；起局部作用且用于完整皮膚的外用制劑中對藥物的吸收、利用不會產(chǎn)生明顯影響的輔料種類或用量改變，如蜂蠟替代石蠟。但特性及功能顯著不同的輔料替代，不屬于此類范疇。

變更藥品處方中已有藥用要求的輔料(fǔliào)（化藥類似）第九頁，共三十五頁。已上市藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（二）Ⅱ類變更

口服制劑中特性及功能顯著不同的輔料替代；增加或減少可能影響藥物溶解、釋放(shìfàng)或吸收、利用的輔料種類；起局部作用且用于完整皮膚的外用制劑中滲透促進(jìn)劑的種類或用量改變；起局部作用且用于破損或潰爛皮膚、起全身作用的外用制劑中對藥物的吸收、利用不會產(chǎn)生明顯影響的輔料種類或用量改變等。變更藥品處方中已有藥用要求(yāoqiú)的輔料第十頁，共三十五頁。已上市藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（三）Ⅲ類變更

緩釋/控釋制劑中緩釋材料種類或用量變更；外用制劑中增加或刪除對藥物吸收利用有明顯影響的輔料；起局部作用且用于破損或潰爛皮膚、起全身作用的外用制劑中滲透(shèntòu)促進(jìn)劑種類或用量的改變等。

對于緩釋/控釋制劑，應(yīng)提供藥代動力學(xué)研究資料，并根據(jù)其結(jié)果，進(jìn)行臨床試驗研究。這些變更需要進(jìn)行全面的研究和驗證工作，包括通過藥學(xué)、生物學(xué)等系列研究工作證明變更對藥品質(zhì)量不會產(chǎn)生負(fù)面影響。變更(biàngēng)藥品處方中已有藥用要求的輔料第十一頁，共三十五頁。已上市藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則生產(chǎn)(shēngchǎn)工藝路線、方法、參數(shù)，及由于變更關(guān)鍵生產(chǎn)(shēngchǎn)設(shè)備所引起的以上變更1.生產(chǎn)工藝變更：說明變更情況（包括完整的生產(chǎn)工藝及過程控制情況），分析產(chǎn)品特性，如處方組成、適應(yīng)癥、臨床使用等情況，及既往藥品注冊階段以及實際生產(chǎn)過程中的研究和積累的數(shù)據(jù)，評估帶來的影響2.設(shè)備變更：評估是否導(dǎo)致生產(chǎn)工藝路線、方法或參數(shù)等的變更，是否導(dǎo)致藥物物質(zhì)基礎(chǔ)的變化或影響藥物的吸收、利用。變更(biàngēng)生產(chǎn)工藝第十二頁，共三十五頁。已上市藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（一）I類變更

變更不含揮發(fā)性成分、熱敏性成分藥物的粉碎工藝（其粉碎粒度基本相同）、濃縮干燥工藝或制粒工藝（縮短受熱時間或降低受熱溫度）等，但變更為特殊的濃縮干燥方法，如微波干燥等方法，不屬于此類變更。（二）Ⅱ類變更

如變更含揮發(fā)性成分、熱敏性成分藥物的涉及受熱溫度、受熱時間的工藝操作，應(yīng)進(jìn)行對比研究，如藥用物質(zhì)變化不大，屬于Ⅱ類變更。（三）Ⅲ類變更

工藝路線改變，包括藥材合并提取與分開提取的改變、提取溶媒種類的改變；工藝方法改變，包括純化方法由醇沉改為澄清劑處理，減壓干燥改為微波干燥等特殊干燥方法，對藥物吸收利用(lìyòng)有明顯影響的成型工藝方法改變等；工藝參數(shù)改變，包括醇沉工藝中醇沉含醇量的改變，提取次數(shù)的改變等。變更(biàngēng)生產(chǎn)工藝第十三頁，共三十五頁。已上市藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（1）延長有效期；（2）縮短有效期；（3）嚴(yán)格貯藏條件；（4）放寬貯藏條件。申報的藥品有效期應(yīng)不超過所進(jìn)行的長期穩(wěn)定性試驗考察(kǎochá)時間。

一般屬于Ⅰ類變更。如果穩(wěn)定性試驗方案與原產(chǎn)品上市注冊時不一致，質(zhì)量控制項目和實驗方法發(fā)生改變，或者生產(chǎn)工藝或制劑處方發(fā)生變更等，需根據(jù)變更情況進(jìn)行相應(yīng)的研究工作。變更(biàngēng)藥品有效期或貯藏條件（化藥類似）第十四頁，共三十五頁。已上市藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（一）延長藥品有效期或放寬貯藏條件(tiáojiàn)

這種變更是指產(chǎn)品生產(chǎn)工藝及生產(chǎn)質(zhì)控方法、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、直接接觸藥品的包裝材料和容器、貯藏條件(tiáojiàn)等藥學(xué)方面情況沒有發(fā)生任何變化，且穩(wěn)定性試驗是按照產(chǎn)品上市注冊時批準(zhǔn)的穩(wěn)定性試驗方案進(jìn)行的。（二）縮短藥品有效期或嚴(yán)格產(chǎn)品貯藏條件

這種變更不包括因生產(chǎn)中的意外事件或穩(wěn)定性試驗中出現(xiàn)問題而要求縮短產(chǎn)品有效期或嚴(yán)格產(chǎn)品貯藏條件。

變更藥品(yàopǐn)有效期或貯藏條件第十五頁，共三十五頁。已上市藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則變更包裝(bāozhuāng)材料和容器的生產(chǎn)廠或供貨商，變更直接接觸藥品的包裝(bāozhuāng)材料和容器（包括包材的類型、容器的大小和形狀），變更包裝(bāozhuāng)系統(tǒng)中的附屬物，變更外包裝(bāozhuāng)。一般屬于Ⅰ類變更。（一）變更非無菌包裝容器或包裝材料的生產(chǎn)廠或供應(yīng)商、變更非無菌固體制劑/原料藥包裝容器的大小或形狀

（二）變更直接接觸藥品的包裝材料和容器

（三）變更非無菌液體或半固體制劑包裝容器的大小或形狀

變更(biàngēng)藥品的包裝材料和容器（化藥類似）第十六頁，共三十五頁。已上市藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（四）變更固體制劑包裝系統(tǒng)中的干燥劑和惰性填充物（五）對藥品可能產(chǎn)生較顯著影響的變更

1.除（二）中提及的直接接觸藥品的包裝材料改變。

2.對于無菌制劑，影響到無菌性能的改變及其他質(zhì)控指標(biāo)的改變，例如：從其他包裝系統(tǒng)變更為預(yù)填充系統(tǒng)；從單劑量包裝變更為多劑量包裝；包裝容器的大小(dàxiǎo)和形狀發(fā)生改變。

3.去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包裝。

4.包裝系統(tǒng)中附帶的給藥裝置或者給藥系統(tǒng)中可能影響到產(chǎn)品給藥劑量準(zhǔn)確性的裝置部分發(fā)生變化，例如吸入劑、氣霧劑中的閥門系統(tǒng)。

5.變更后包裝材料在已上市的同劑型、同給藥途徑產(chǎn)品中未曾使用過，如新批準(zhǔn)的包裝材料，以及外用軟膏制劑已批準(zhǔn)的聚合物材料，在眼用軟膏制劑中未曾使用過等。變更(biàngēng)藥品的包裝材料和容器第十七頁，共三十五頁。已上市藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則一般包括變更試劑、起始原料的來源，變更試劑、中間體、起始原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，變更反應(yīng)條件，變更合成路線（含縮短(suōduǎn)合成路線，變更試劑和起始原料）等。通常以變更是否在最后一步反應(yīng)前來判斷。變更前后質(zhì)量比較研究主要考察兩方面內(nèi)容，一是雜質(zhì)狀況（雜質(zhì)種類、含量），二是原料藥物理性質(zhì)。變更(biàngēng)原料藥生產(chǎn)工藝第十八頁，共三十五頁。已上市藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（一）I類變更1變更試劑、起始原料的來源。

2提高試劑、起始原料、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。包括增加試劑、起始原料、中間體的新的質(zhì)控項目、提高原有質(zhì)控項目的限度要求，改用專屬性、靈敏度更高的分析方法等。（二）Ⅱ類變更

變更起始原料、溶劑、試劑、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如，這種變更可能是刪除一項不再(bùzài)需要或多余的檢查。（三）Ⅲ類變更主要包括：變更反應(yīng)條件，變更某一步或幾步反應(yīng)，甚至整個合成路線等，將原合成路線中的某中間體作為起始原料的工藝變更也屬于此類變更的范疇。變更(biàngēng)原料藥生產(chǎn)工藝第十九頁，共三十五頁。已上市藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則變更藥品制劑(zhìjì)處方中已有藥用要求的輔料

（見）

第二十頁，共三十五頁。已上市藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則包括變更制劑生產(chǎn)設(shè)備，變更制劑生產(chǎn)工藝，變更制劑生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方法及限度。（一）I類變更1增加新的生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方法或制訂更嚴(yán)格的質(zhì)控限度。

2在片劑、膠囊、栓劑或陰道栓表面增加、刪除或修改印字、標(biāo)記等。

3制劑處方和制備工藝沒有改變，僅是外形發(fā)生改變。（二）Ⅱ類變更

1、變更生產(chǎn)設(shè)備。如無菌生產(chǎn)中設(shè)計操作原理相同(xiānɡtónɡ)的另一設(shè)備，非無菌生產(chǎn)中設(shè)計操作原理不同的另一設(shè)備。2、變更制劑生產(chǎn)過程。包括物料混合時間、速度、過程，也包括無菌制劑取消終端滅菌過程中間濾過環(huán)節(jié)、濾過參數(shù)等。變更藥品(yàopǐn)制劑的生產(chǎn)工藝第二十一頁，共三十五頁。已上市藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（三）Ⅲ類變更1、制劑生產(chǎn)過程或生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變化的，如濕法制粒干法制粒；烘箱干燥流化床干燥。

2、制劑生產(chǎn)工藝變更可能影響制劑控釋或緩釋特性的，如體內(nèi)吸收，藥物粒度。

3、無菌生產(chǎn)過程變更可能影響藥品無菌保證水平的，包括：①變更產(chǎn)品滅菌工藝，除菌過濾滅菌工藝終端滅菌工藝；如終端滅菌工藝由殘存概率法過度殺滅法；干熱滅菌輻射滅菌。②用不同操作原理的滅菌柜替代原滅菌柜。③變更滅菌柜的藥品裝載(zhuāngzài)量和裝載(zhuāngzài)方式，且超出原驗證的范疇的。④變更除菌過濾過程的濾材種類或孔徑。⑤使用不同容量的凍干設(shè)備替代原凍干設(shè)備，或增加不同容量的凍干設(shè)備，新的凍干設(shè)備與原凍干設(shè)備的操作參數(shù)和總的生產(chǎn)時間有改變。變更藥品(yàopǐn)制劑的生產(chǎn)工藝第二十二頁，共三十五頁。已上市藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則指單劑量處方中或單一包裝容器中主藥的含量（或效價）（一）I類變更如片劑、膠囊、貼劑等固體、半固體制劑包裝規(guī)格變更，注射液等液體制劑藥品包裝中單劑量藥品包裝數(shù)量改變。（二）Ⅱ類變更輔料組成及制備工藝一致，主藥/輔料比例一致：包括單一包裝重量體積發(fā)生(fāshēng)改變；處方成比例放大縮小。主藥/輔料比例不一致：包括輔料比例變化幅度以變更規(guī)格后藥品單劑量理論重量計算，在本指導(dǎo)原則輔料Ⅱ類變更允許的范圍內(nèi)的；原料藥活性較高，主藥規(guī)格變更，其單劑量理論重量的改變在原規(guī)格的±5%（w/w）范圍內(nèi)，藥品規(guī)格變更對藥品單劑量重量影響不大。變更藥品規(guī)格(guīgé)和包裝規(guī)格(guīgé)第二十三頁，共三十五頁。已上市藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（三）Ⅲ類變更包括緩釋、控釋制劑的規(guī)格變更，脂質(zhì)體、氣霧劑、透皮貼劑等特殊制劑的規(guī)格變更，也包括普通制劑新規(guī)格中處方的輔料比例(bǐlì)變化幅度超出本指導(dǎo)原則處方Ⅱ類變更允許的范圍，或新規(guī)格中處方輔料種類發(fā)生變化等。變更藥品規(guī)格(guīgé)和包裝規(guī)格(guīgé)第二十四頁，共三十五頁。已上市藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則一般包括變更原料藥及制劑現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)中的檢驗項目、檢驗方法、規(guī)定限度等。（一）Ⅱ類變更1、變更原料藥或制劑性狀，為了對原料藥或制劑描述更加科學(xué)和準(zhǔn)確，而自身沒有發(fā)生任何變化。2、在原標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定范圍內(nèi)縮小限度，如原料藥和制劑經(jīng)過長時間、多批次生產(chǎn)驗證，水分、有關(guān)物質(zhì)等指標(biāo)可以達(dá)到更高的水平。3、在原標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上增加新的檢驗項目并規(guī)定其限度。4、隨國外藥典版本的更新或增補而引起的標(biāo)準(zhǔn)變更。5、變更鑒別方法，包括由專屬性較差的方法專屬性較好的方法；在現(xiàn)有鑒別方法基礎(chǔ)上增加一種鑒別方法；變更現(xiàn)有鑒別方法，其專屬性維持不變或得到(dédào)提高；用近紅外（NIR）鑒別法替代現(xiàn)鑒別方法等。變更藥品(yàopǐn)注冊標(biāo)準(zhǔn)第二十五頁，共三十五頁。已上市藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（二）Ⅲ類變更如放寬原料藥或制劑控制(kòngzhì)限度；刪除原料藥或制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的任何內(nèi)容；變更原料藥或制劑標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)、溶出度、釋放度、含量測定等檢驗方法。變更(biàngēng)藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)第二十六頁，共三十五頁。已上市藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則變更藥品有效期和／或貯藏(zhùcáng)條件（見）第二十七頁，共三十五頁。已上市藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則變更藥品(yàopǐn)的包裝材料和容器（見）第二十八頁，共三十五頁。已上市藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則新產(chǎn)地必須已獲得所在國家或地區(qū)藥品主管(zhǔguǎn)當(dāng)局的藥品GMP認(rèn)證，而且，該變更已獲得藥品生產(chǎn)廠或持證商所在國家或地區(qū)藥品主管當(dāng)局批準(zhǔn)。（一）Ⅱ類變更雜質(zhì)狀況（個數(shù)、含量）與原產(chǎn)地是一致的或在相同的范圍。變更產(chǎn)地不應(yīng)產(chǎn)生新的雜質(zhì)。

（二）Ⅲ類變更

如新產(chǎn)地產(chǎn)品雜質(zhì)狀況與原產(chǎn)地產(chǎn)品不同等。改變進(jìn)口(jìnkǒu)藥品制劑的產(chǎn)地第二十九頁，共三十五頁。已上市藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則變更原料藥產(chǎn)地，增加原料藥產(chǎn)地和撤消原料藥產(chǎn)地。（一）Ⅱ類變更1、包括改變原料藥生產(chǎn)或處理地點，但原料藥的關(guān)鍵理化性質(zhì)（如粒度分布、晶型）和雜質(zhì)狀況（包括殘留溶劑）等需保持一致。2、增加進(jìn)口藥品制劑生產(chǎn)所用原料藥產(chǎn)地。

（二）Ⅲ類變更

原料藥關(guān)鍵理化性質(zhì)（如粒度分布、晶型、分子量分布、粘度等）與變更前一致或在相同的范圍，但雜質(zhì)狀況與原產(chǎn)地產(chǎn)品不同，如產(chǎn)生新的雜質(zhì)等，但該雜質(zhì)的限度仍符合《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)(zhǐdǎo)原則》的有關(guān)規(guī)定。變更進(jìn)口藥品制