2022年醫(yī)學專題-病因性研究證據(jù)的分析與評價2014.3

病因和危險因素(yīnsù)的循證醫(yī)學實踐第一頁，共四十一頁。按研究問題的不同(bùtónɡ)將證據(jù)分類病因(bìngyīn)性臨床研究證據(jù)診斷性臨床(línchuánɡ)研究證據(jù)治療性臨床研究證據(jù)預后性臨床研究證據(jù)第二頁，共四十一頁。病因(bìngyīn)性研究基本概念病因：病因?qū)W：指研究疾病病因(bìngyīn)的科學（暴露(bàolù)因素）在群體中，由于某種因素或多種因素的存在，使某種疾病的發(fā)病概率增高，一旦消除此因素，則該病的發(fā)病概率下降，這些與發(fā)病有關(guān)的因素，均可稱為疾病的病因病因?qū)W研究早期病因假設(shè)危險因素指引起人體發(fā)生疾病的原因證明確有因果關(guān)系病因不確定,不同程度的因果關(guān)系病因不良反應(yīng)的研究實質(zhì)上也是病因?qū)W研究第三頁，共四十一頁。2、循證醫(yī)學(yīxué)實踐的五步曲1、確定(quèdìng)擬弄清的問題人群(rénqún)/病人干預措施比較結(jié)局指標2、全面查找證據(jù)檢索策略電子檢索手工檢索3、嚴格評價證據(jù)真實性重要性適應(yīng)性4、做出臨床決策危險明確且巨大：立即脫離證據(jù)有限但有好的備用：使用備用方案尚無證據(jù)：建議進一步研究5、后效評價、與時俱進Evidenceisneverenough不斷更新終身教育第四頁，共四十一頁。某一64歲女性，以“無痛性肉眼血尿1周”為主訴入院?；颊呶鼰?0年．有10年高血壓病史，長期服用鈣通道阻滯劑控制血壓。入院后經(jīng)B超、腹腔鏡等檢查，發(fā)現(xiàn)膀胱左側(cè)壁、三角區(qū)有3枚乳頭狀新生物，懷疑膀胱腫瘤。在積極術(shù)前準備后，于入院后3天行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)，術(shù)后病理檢查證實為膀胱移行細胞癌。出院(chūyuàn)前患者問：她的吸煙史和鈣通道阻滯劑使用是否與膀胱癌有關(guān)?術(shù)后是否必須戒煙并改用其他類型的抗高血壓藥物?絕經(jīng)期婦女(fùnǚ)PIC不吸煙(xīyān)增加膀胱移行細胞癌的危險OIC第五頁，共四十一頁。一、提出(tíchū)問題長期吸煙(xīyān)與不吸煙(xīyān)相比是否會增加絕經(jīng)期婦女膀胱移行細胞癌的危險問題(wèntí)1、問題2、長期服用鈣通道阻滯劑與服用其他類型的抗高血壓藥物相比是否會增加絕經(jīng)期婦女膀胱移行細胞癌的危險第六頁，共四十一頁。UpToDataClinicalEvidenceACPJournalClubCochraneLibraryPubMed（CBM,CNKI,VIPetal）二、檢索相關(guān)(xiāngguān)的最佳臨床研究證據(jù)數(shù)據(jù)庫：首選(shǒuxuǎn)二次數(shù)據(jù)庫第七頁，共四十一頁。

該研究于1986年納入37,459名55～69歲婦女，隨訪(suífǎnɡ)至1998年，共11年(437,516人年)。吸煙人群發(fā)生69例膀胱癌(143,232人年)；不吸煙人群發(fā)生42例膀胱癌（293，284人年)。吸煙的相對危險度為5.49(現(xiàn)在吸煙的)和2.10(既往吸煙的)?！猅ripathiA,FolsomAR,AndersonKE.Riskfactorsforurinarybladdercarcinomainpostmenopausalwomen.Cancer，2002．95：2316—23231、研究(yánjiū)吸煙史與絕經(jīng)婦女膀胱癌的關(guān)系第八頁，共四十一頁。相對(xiāngduì)危險度(relativerisk,RR)1、定義暴露組的發(fā)病率p1與非暴露組p0的發(fā)病率之比，用于說明前者(qiánzhě)是后者的多少倍，常用來表示暴露與疾病聯(lián)系的強度及其在病因?qū)W上的意義大小。組別發(fā)病未發(fā)病例數(shù)試驗組a(r1)bn1對照組c(r2)dn2試驗(shìyàn)組的發(fā)生率（CER）p1=a/(a+b)=r1/n1

對照組的發(fā)生率（EER）p0=c/(c+d)=r0/n0

RR=EER/CER

=p1/p0第九頁，共四十一頁。若p1和p0是死亡率、病死率、患病率等不利(bùlì)指標RR≠1表示暴露(bàolù)因素對疾病有影響RR＞1時，表示暴露因素是疾病的有害因素RR＜1時，表示暴露因素是疾病的有益因素RR＝1時，表示暴露因素與疾病無關(guān)若p1和p0是有效率、治愈率等有利(yǒulì)指標RR≠1表示暴露因素對疾病有影響RR＞1時，表示暴露因素是疾病的有益因素RR＜1時，表示暴露因素是疾病的有害因素RR＝1時，表示暴露因素與疾病無關(guān)第十頁，共四十一頁。

該研究收集了美國3個地區(qū)71歲以上未患癌癥的老年隊列(duìliè)，分為服用鈣通道阻滯劑組和未服用鈣通道阻滯劑組。隨訪3.7年，在服用鈣通道阻滯劑的451例患者(1549人年)中，發(fā)生47例癌癥，幾乎包括所有類型的癌癥。兩組的癌癥發(fā)病率分別為3.03％和2.17％，相對危險度為1.4。但在同期的雜志，還列出了編者校、讀者來信、專家評論，開展鈣通道阻滯劑與癌癥關(guān)系的討論，對該隊列研究得出的結(jié)論，尚未取得一致的意見。2、鈣通道阻滯劑與癌癥關(guān)系的隊列(duìliè)研究————PahorM,GuralnikJM,FerrucciLetal.Calcium-channelblockadeandincidenceofcancerinagedpopulations.Lancet，1996，348：493—497第十一頁，共四十一頁。三、評價病因和危險因素研究(yánjiū)證據(jù)1、評價(píngjià)病因?qū)W和危險因素研究證據(jù)的真實性2、評價(píngjià)病因?qū)W和危險因素研究證據(jù)的臨床重要性

3、評價病因?qū)W和不良反應(yīng)研究結(jié)果實用性第十二頁，共四十一頁。（1）病因?qū)W或不良反應(yīng)研究是否采用了論證強度高的研究設(shè)計方法（2）試驗組和對照組的暴露因素(或治療措施)、結(jié)局的測量方法是否一致？是否采用了盲法（3）觀察期是否足夠長?結(jié)果是否包括了全部納入(nàrù)的病例（4）病因?qū)W和不良反應(yīng)研究因果效應(yīng)的先后順序是否合理（5）危險因素和疾病(或不良反應(yīng))之間有否劑量-效應(yīng)關(guān)系（6）病因?qū)W和不良反應(yīng)研究結(jié)果是否符合流行病學的規(guī)律（7）病因致病和不良反應(yīng)發(fā)生的因果關(guān)系是否在不同的研究中反映出一致性（8）病因致病效應(yīng)和不良反應(yīng)發(fā)生的生物學依據(jù)是否充分1、評價病因?qū)W和不良反應(yīng)研究結(jié)果(jiēguǒ)真實性的原則第十三頁，共四十一頁。設(shè)計類型性質(zhì)可行性論證強度隨機對照試驗前瞻性差++++隊列研究前瞻性較好+++病例-對照研究回顧性好++描述性研究前瞻/回顧好+/－1）橫斷面調(diào)查斷面好+2）個案調(diào)查回顧好-3)病例報告回顧好-（1）病因?qū)W和不良反應(yīng)的研究設(shè)計(shèjì)方法第十四頁，共四十一頁。問題(wèntí)：“鈣通道阻滯劑是否增加患癌癥的危險？”

模擬(mónǐ)隨機對照試驗獲得研究(yánjiū)對象知情同意試驗組對照組隨機分配研究對象（使用鈣通道阻滯劑）（使用安慰劑）癌癥發(fā)病率P1>P0第十五頁，共四十一頁。問題(wèntí)：“鈣通道阻滯劑是否增加患癌癥的危險？”

試驗組對照組被觀察人群模擬(mónǐ)隊列試驗（使用(shǐyòng)鈣通道阻滯劑）（不使用鈣通道阻滯劑）癌癥發(fā)病率P1>P0高血壓對癌癥發(fā)病率的影響第十六頁，共四十一頁。前瞻性研究(yánjiū)

在疾病發(fā)生前開始進行(jìnxíng)的，要隨訪一段時間才能發(fā)現(xiàn)病例，在時序上是由前向后的，稱為前瞻性研究第十七頁，共四十一頁。病例(bìnglì)組(a+b)對照組(c+d)暴露(bàolù)率=a/(a+b)暴露(bàolù)率=c/(c+d)病例對照研究原理示意圖比較暴露a暴露c非暴露b非暴露da/(a+b)>c/(c+d)a/(a+b)=c/(c+d)a/(a+b)<c/(c+d)暴露因素為該病的危險因素暴露因素與該病無關(guān)暴露因素為該病的保護因素回顧性收集暴露史第十八頁，共四十一頁。女青年陰道腺癌(xiànái)和母親妊娠期服用已烯雌酚關(guān)系的研究病例(bìnglì)-對照研究實例

美國波士頓婦產(chǎn)科醫(yī)生Herbst(1970年)報道了1966年至1969年間Vincern紀念醫(yī)院(yīyuàn)有7例15歲一22歲女青年患陰道腺癌。Baston醫(yī)院另一20歲陰道腺癌病例7例陰道腺癌病例+32名對照母親懷孕早期服用己烯雌酚（OR=28）母親既往有流產(chǎn)史（OR=10.5

）母親此次懷孕時有出血史（OR=2）（1︰4）第十九頁，共四十一頁。比值(bǐzhí)比(oddsratio,OR)比值：某事件發(fā)生(fāshēng)的概率與該事件不發(fā)生(fāshēng)的概率之比比值(bǐzhí)比：試驗組與對照組比值(bǐzhí)之比組別暴露未暴露例數(shù)病例組abn1（a+b)非病例組cdn2（c+d)病例組的比值為：(暴露概率與不暴露概率之比)對照組的比值為：(暴露概率與不暴露概率之比)a/（a+b)b/（a+b)P11-P1odds1==ab=c/（c+d)d/（c+d)P01-P0odds0==cd=a/bc/dodds1odds0OR==adbc=第二十頁，共四十一頁。1859年冬，德國醫(yī)生Zenker診治了一位“傷寒患者”。該患者為20歲的女性，旅館服務(wù)員，圣誕節(jié)發(fā)病，元旦即臥病不起，1月20日到醫(yī)院就診，1周后不治身亡。尸檢時Zenker在患者肌肉內(nèi)發(fā)現(xiàn)有許多旋毛蟲，他即到該患者工作的旅館調(diào)查。發(fā)現(xiàn)該旅館老板娘亦幾乎同時發(fā)病。詢問得知，1859年12月21日該店曾宰殺過一頭豬。Zenker從剩下的豬肉取樣檢查，發(fā)現(xiàn)有許多旋毛蟲包囊，進一步調(diào)查發(fā)現(xiàn)，該旅館老板和屠宰(túzǎi)者后來也發(fā)生了同樣的疾病。首先發(fā)現(xiàn)了人是怎樣感染上旋毛蟲的，為醫(yī)學做出了貢獻。個案調(diào)查(diàochá)實例第二十一頁，共四十一頁。病例(bìnglì)報告實例1981年，Gottlieb等報道在1980.l0～1981.5，在洛杉磯的三個醫(yī)院收治了5例患一種罕見的卡氏肺囊蟲肺炎的年輕男性同性戀者，他們同時伴有巨細胞病毒及白念珠菌粘膜感染。同時，Kien博士等向美國疾病(jíbìng)控制中心(CDC)報告在1979.1～1981.7,他發(fā)現(xiàn)26例同性戀男性患卡波濟肉瘤，平均39歲。7例卡波濟肉瘤患者確診后發(fā)現(xiàn)有嚴重的感染，6例患有肺炎，4例活檢證實為卡氏肺囊蟲肺炎。這些報告引起了美國CDC的重視，提出假設(shè)并開始監(jiān)測分析這個問題。很快證實了同性戀者中有發(fā)生這種綜合征的高度危險。以后的病例報告又提示艾滋病還可在經(jīng)靜脈注射毒品者中及接受輸血或血液制品者中經(jīng)血傳播。第二十二頁，共四十一頁。（2）暴露因素(或治療(zhìliáo)措施)、結(jié)局的測量方法是否一致?是否采用了盲法診斷標準在試驗(shìyàn)組和對照組間一致測量結(jié)果指標的方法(fāngfǎ)在試驗組和對照組間一致觀測方法宜為盲法“吸煙是否增加患膀胱癌的危險”的隊列研究回憶偏倚第二十三頁，共四十一頁。（3）觀察期是否(shìfǒu)足夠長？結(jié)果是否(shìfǒu)包括了全部納入的病例觀察期過短，容易發(fā)生假陰性的結(jié)果中途失訪率不應(yīng)(bùyīnɡ)超過10%第二十四頁，共四十一頁。（4）病因和危險因素研究(yánjiū)因果效應(yīng)的先后順序是否合理糖尿病病人往往患有心血管疾??？

誰是因？誰是果？

順序(shùnxù)取決于研究設(shè)計

第二十五頁，共四十一頁。（5）危險因素和疾病(jíbìng)之間有無劑量—效應(yīng)關(guān)系

指致病效應(yīng)(xiàoyìng)與有關(guān)危險因素的劑量或暴露的時間具有顯著的相關(guān)性。即當病因可以分級處理時，隨著級別的變化可以影響疾病在人群的發(fā)病率。定義(dìngyì)

吸煙是否增加患膀胱癌危險的隊列研究中發(fā)現(xiàn)了吸煙與膀胱癌癥的劑量—效應(yīng)關(guān)系，隨每年吸煙包數(shù)的增加，患膀胱癌的相對危險度(RR)也增加。（1-19包：RR＝1.13；20一39包：RR＝5.47)。舉例出現(xiàn)劑量—效應(yīng)關(guān)系時，結(jié)果的真實性較高。第二十六頁，共四十一頁。（6）病因性研究(yánjiū)的結(jié)果是否符合流行病學的規(guī)律第二十七頁，共四十一頁。（7）病因(bìngyīn)性研究的結(jié)果是否在不同研究中呈現(xiàn)一致性

對某危險因素與某種疾病關(guān)系的研究(yánjiū)，如果在不同地區(qū)和時間、不同研究者和不同設(shè)計方案的研究中都獲得一致結(jié)論，則這種病因?qū)W的因果效應(yīng)較可信。吸煙與肺癌的病因?qū)W研究，世界上至少有7次以上的隊列研究、30次的病例—對照研究得出相似的結(jié)論，說明(shuōmíng)吸煙與肺癌的因果關(guān)系較為真實。鈣通道阻滯劑增加患癌癥危險的病因?qū)W研究，雖然也已有多個隊列研究和病例—對照研究，但結(jié)論不盡一致，說明鈣通道阻滯劑與癌癥的關(guān)系尚不明確。第二十八頁，共四十一頁。（8）病因性研究(yánjiū)結(jié)果的生物學依據(jù)是否充分

如果病因?qū)W和不良反應(yīng)研究揭示的因果關(guān)系有生物學的可解釋性，則可增加因果聯(lián)系(liánxì)的證據(jù)的真實性。鈣通道阻滯劑是否增加患癌癥危險(wēixiǎn)的隊列研究中，研究者提出這樣的假設(shè)：鈣通道阻滯劑可能干擾細胞的凋亡因而導致癌癥的發(fā)生，但其相關(guān)的生物學合理性受到討論者和讀者的廣泛質(zhì)疑。1747年Lind發(fā)現(xiàn)海員的壞血病與食用水果蔬菜有關(guān)，百年后才分離出維生素C，最終確定壞血病是維生素C缺乏所致。第二十九頁，共四十一頁。（1）病因?qū)W或不良反應(yīng)研究是否采用了論證強度高的研究設(shè)計方法（2）試驗組和對照組的暴露因素(或治療措施)、結(jié)局的測量方法是否一致(yīzhì)？是否采用了盲法（3）觀察期是否足夠長?結(jié)果是否包括了全部納入的病例（4）病因?qū)W和不良反應(yīng)研究因果效應(yīng)的先后順序是否合理（5）危險因素和疾病(或不良反應(yīng))之間有否劑量-效應(yīng)關(guān)系（6）病因?qū)W和不良反應(yīng)研究結(jié)果是否符合流行病學的規(guī)律（7）病因致病和不良反應(yīng)發(fā)生的因果關(guān)系是否在不同的研究中反映出一致性（8）病因致病效應(yīng)和不良反應(yīng)發(fā)生的生物學依據(jù)是否充分1、評價病因?qū)W和不良反應(yīng)研究結(jié)果(jiēguǒ)真實性的原則第三十頁，共四十一頁。2、病因(bìngyīn)性證據(jù)的臨床重要性

研究證據(jù)(zhèngjù)的臨床重要性是指研究結(jié)果本身是否具有臨床價值。定義(dìngyì)

評價指標1、暴露因素與結(jié)果之間的聯(lián)系強度如何；2、危險度的精確度如何

第三十一頁，共四十一頁。因果(yīnguǒ)相關(guān)性強度的指標

1、相對(xiāngduì)危險度（RR）

2、比值(bǐzhí)比（OR

）0R或RR值危險因素和疾病的聯(lián)系1.2—1.5弱聯(lián)系1.6—2.9中等聯(lián)系3.0強聯(lián)系RR或OR的臨床意義第三十二頁，共四十一頁。3、NNH（numberneedtoharm）

指導致一例疾病的發(fā)生需要(xūyào)暴露在可疑危險因素中易感個體的人數(shù)。例：鈣通道阻滯劑與癌癥關(guān)系(guānxì)的隊列研究

該研究(yánjiū)收集了美國3個地區(qū)71歲以上未患癌癥的老年隊列，分為服用鈣通道阻滯劑組和未服用鈣通道阻滯劑組。隨訪3.7年，在服用鈣通道阻滯劑的451例患者(1549人年)中，發(fā)生47例癌癥，幾乎包括所有類型的癌癥。兩組的癌癥發(fā)病率分別為3.03％和2.17％，相對危險度為1.4。p1p0AR=p1-p0=3.03%-2.17%=0.86%NNH=1/AR=116第三十三頁，共四十一頁。危險度的精確度計算(jìsuàn)RR或OR的95％可信區(qū)間總體(zǒngtǐ)參數(shù)（μ）樣本1（μ1）樣本2（μ2）樣本n（μn）……95％可信區(qū)間RR或OR的95％可信區(qū)間如果范圍(fànwéi)較狹小，下限和上限值不包括1.0，則其精確度高，有統(tǒng)計學意義。第三十四頁，共四十一頁。適應(yīng)性1、患者特征是否與文獻(wénxiàn)中的研究對象特征相符比較文獻中研究對象和患者(huànzhě)的人口學特征及病理生理學等指標2、了解患者(huànzhě)發(fā)生疾病或不良反應(yīng)的危險性有多大分析RR或OR、NNH或NNT值；或從亞組中獲取信息3、確定你的患者的喜好和希望解決的問題堅持利大干弊的原則，同時請患者參與治療決策第三十五頁，共四十一頁。循證醫(yī)學(yīxué)實踐的五步曲1、確定(quèdìng)擬弄清的問題人群(rénqún)/病人干預措施比較結(jié)局指標2、全面查找證據(jù)檢索策略電子檢索手工檢索3、嚴格評價證據(jù)真實性重要性適應(yīng)性4、做出臨床決策危險明確且巨大：立即脫離證據(jù)有限但有好的備用：使用備用方案尚無證據(jù)：建議進一步研究5、后效評價、與時俱進Evidenceisneverenough不斷更新終身教育第三十六頁，共四十一頁。