內(nèi)科學(xué)：藥物性肝病課件

藥物性肝病

（druginducedliverinjury,DILI)

藥物性肝病

（druginducedliverinj

↗治病?

藥物

↘致病?

內(nèi)科學(xué)：藥物性肝病課件

掌握：定義、臨床分型熟悉：實(shí)驗(yàn)室檢查、診斷與鑒別診斷、治療了解：病因、發(fā)病機(jī)制、RUCAM評分系統(tǒng)講授目的和要求掌握：定義、臨床分型講授目的和要求

肝臟是藥物代謝主要臟器，也是藥物損傷的主要靶器官藥物及其代謝產(chǎn)物在肝臟濃度較高各種途徑攝入的藥物肝（首次通過作用）有毒物質(zhì) 無毒物質(zhì)無毒母體藥物有毒反應(yīng)性中間代謝產(chǎn)物 肝增毒作用

肝損害肝肝概述各種途徑攝入的藥物

定義：藥物性肝病指使用一種或多種藥物后，由藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝損害。藥物性肝損害：

約占黃疸住院病人中的2%～5%

“急性肝炎”住院病人中10%老年肝病中可達(dá)20%以上歐美國家急性肝功衰竭30%～40%概述 定義：藥物性肝病指使用一種或多種藥物后，由藥物或其代病因和發(fā)病機(jī)制900種以上的藥物明確可以導(dǎo)致藥物性肝病草藥同樣可以導(dǎo)致嚴(yán)重的藥物性肝病病因和發(fā)病機(jī)制900種以上的藥物明確可以導(dǎo)致藥物性肝病

引起肝損的藥物分類：抗結(jié)核藥32.7%

中草藥23.4%

抗腫瘤藥10.9%

解熱鎮(zhèn)痛藥9.0%

抗霉菌藥6.3%

抗生素6.1%

心血管藥3.0%

激素類藥2.6%

抗病毒藥1.5%

抗甲狀腺及糖尿病藥1.3%

其他3.3%

病因和發(fā)病機(jī)制

引起肝損的藥物分類：病因和發(fā)病機(jī)制可預(yù)測性：直接毒性，劑量依賴，可復(fù)制。

如：四氯化碳、氨甲喋呤、紅霉素過量不可預(yù)測性：非劑量依賴，不可復(fù)制分為：過敏性(免疫特異體質(zhì)):可伴過敏癥狀代謝性(代謝特異體質(zhì)):與藥酶遺傳多態(tài)性相關(guān)

如：苯妥英鈉、阿奇霉素病因和發(fā)病機(jī)制病因和發(fā)病機(jī)制

細(xì)胞色素P450(CYP450)是肝臟藥物代謝中最重要的酶類，對藥物代謝的影響有雙重性。1.各種原因致CYP450酶活性降低或消失，原藥蓄積產(chǎn)生毒性；2.CYP450酶激活產(chǎn)生的親電子、自由基代謝物與大分子物質(zhì)（蛋白、核酸）結(jié)合，對細(xì)胞膜和其他細(xì)胞組分產(chǎn)生毒性；3.機(jī)體針對CYP450中間代謝產(chǎn)物與多種蛋白質(zhì)和DNA所組成的復(fù)合物產(chǎn)生抗體。病因和發(fā)病機(jī)制(一)代謝異常病因和發(fā)病機(jī)制(一)代謝異常1.導(dǎo)致線粒體膜通透性改病或破裂；2.破壞線粒體氧化磷酸化，干擾線粒體呼吸鏈，抑制ATP合成；3.抑制線粒體脂肪酸氧化，致FFA↑，TG↑,酮體↑，ATP↓，糖異生↓；4.藥物代謝產(chǎn)物（活性氧、活性氮及其他活性產(chǎn)物）引起線粒體DNA損傷。病因和發(fā)病機(jī)制（二）線粒體損傷病因和發(fā)病機(jī)制（二）線粒體損傷特點(diǎn)：不可預(yù)測性發(fā)生在某些特定人群（特異體質(zhì)）或有家族聚集現(xiàn)象與用藥劑量和療程無關(guān)在動(dòng)物模型上無法復(fù)制有免疫異常的相關(guān)特征可伴有肝外組織器官損傷的表現(xiàn)病因和發(fā)病機(jī)制（三）免疫損傷病因和發(fā)病機(jī)制（三）免疫損傷CYPCYP450酶及HLA抗原的遺傳多態(tài)性IL-10、IL-14和TNFα的遺傳多態(tài)性病因和發(fā)病機(jī)制（四）遺傳因素CYP病因和發(fā)病機(jī)制（四）遺傳因素急性（<3個(gè)月）慢性（>3個(gè)月）慢性（>3個(gè)月）肝細(xì)胞損傷型膽汁淤積型混合性損傷慢性肝實(shí)質(zhì)損傷

慢性肝炎Ⅰ型 Ⅱ型Ⅲ型Ⅳ型

脂肪變性磷脂沉積癥肝纖維化、肝硬化慢性膽汁淤積

肝內(nèi)膽汁淤積膽管硬化血管病變

肝靜脈血栓靜脈閉塞性疾病紫癜性肝病 非肝硬化性門脈高壓腫瘤

藥物性肝病臨床分型急性（<3個(gè)月）慢性（>3個(gè)月）慢性（>3個(gè)月）肝細(xì)胞損傷型急性藥物性肝病分型

肝細(xì)胞損傷型：臨床表現(xiàn)類似病毒性肝炎，(ALT明顯升高，常先于TB升高和顯著大于ALP升高)；診斷標(biāo)準(zhǔn):ALT升高大于正常2倍，ALP正常或ALT/ALP升高倍數(shù)比值≥5；常于停藥后1-2月恢復(fù)正常；組織學(xué)特征為肝細(xì)胞壞死伴匯管區(qū)嗜酸性細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤。膽汁淤積型：主要表現(xiàn)黃疸和瘙癢，(ALP升高先于ALT，或ALP升高比ALT更明顯）診斷標(biāo)準(zhǔn)：ALP＞正常2倍，ALT正?；駻LT/ALP≤2；組織學(xué)特征為毛細(xì)膽管型膽汁淤積?；旌闲停号R床和病理兼有肝細(xì)胞損傷和淤膽的表現(xiàn)，ALT和ALP同時(shí)升高，均＞正常2倍，ALT/ALP≈2～5.急性藥物性肝病分型

肝細(xì)胞損傷型：臨床表現(xiàn)類似病毒性肝炎，(實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查(一)實(shí)驗(yàn)室檢查ALT和AST膽紅素ALPγ-GT實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查(一)實(shí)驗(yàn)室檢查ALT和AST實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查(二)影像學(xué)檢查B超CT實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查(二)影像學(xué)檢查B超實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查(三)肝組織活檢主要用于排除其他肝膽疾病所致的肝損傷實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查(三)肝組織活檢主要用于排除其他肝膽疾病所致困惑發(fā)病時(shí)間差異太大臨床表現(xiàn)與用藥關(guān)系隱蔽大多數(shù)肝病醫(yī)師興奮點(diǎn)為病毒性肝炎所謂病因未定肝炎，非甲～非戊肝炎忽視藥物性肝炎存在無很好確診方法和診斷標(biāo)準(zhǔn)藥物性肝損傷的診斷困惑藥物性肝損傷的診斷藥物性肝損傷臨床分析思路是否完全排除肝損傷的其他病因？是否具有急性藥物性肝損傷血清學(xué)指標(biāo)改變的時(shí)序特征？（首劑用藥至肝損發(fā)生一般在5～90d內(nèi)；停藥后恢復(fù)迅速；再次服藥又出現(xiàn)指標(biāo)異常(再用藥反應(yīng)陽性））肝損傷是否符合該藥已知的不良反應(yīng)特征？藥物性肝損傷臨床分析思路是否完全排除肝損傷的其他病因？診斷標(biāo)準(zhǔn)有與其發(fā)病規(guī)律相一致的潛伏期：初次用藥一般5～90d內(nèi)，有特異質(zhì)者可＜5d，慢代謝藥物可＞90d。停藥后的潛伏期≤15d，膽汁淤積型≤30d。有停藥后異常指標(biāo)迅速恢復(fù)的臨床過程：肝細(xì)胞性ALT峰值在8d內(nèi)下降＞50%（高度提示），或30d內(nèi)下降≥50%（提示);膽汁淤積型ALP或TB180d內(nèi)下降≥50%。必須排除其他病因或疾病導(dǎo)致的肝損傷。再次用藥反應(yīng)陽性:肝酶升高至少大于正常值上限的2倍。

1+2+3，或其中2項(xiàng)+4，確診診斷標(biāo)準(zhǔn)有與其發(fā)病規(guī)律相一致的潛伏期：初次用藥一般5～90d排除標(biāo)準(zhǔn)不符合藥物性肝損傷的常見潛伏期：即服藥前已有肝損傷或停藥后間期＞15d，膽汁淤積型和混合型＞30d（除外慢代謝藥）停藥后肝功能異常指標(biāo)不能迅速恢復(fù)：肝細(xì)胞損傷型ALT峰值30d內(nèi)下降＜50%；膽汁淤積型ALP或TB在180d內(nèi)下降＜50%。有導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)。

3+1或2排除排除標(biāo)準(zhǔn)不符合藥物性肝損傷的常見潛伏期：即服藥前已有肝損傷或疑似病例用藥與肝損傷之間存在合理的時(shí)序關(guān)系，但同時(shí)存在可能導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病狀態(tài)用藥與發(fā)生肝損傷的時(shí)序關(guān)系評價(jià)沒有達(dá)到相關(guān)性評價(jià)的提示水平，但也沒有導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)。建議采用國際共識意見的RUCAM評分系統(tǒng)進(jìn)行量化評估疑似病例用藥與肝損傷之間存在合理的時(shí)序關(guān)系，但同時(shí)存在可能導(dǎo)內(nèi)科學(xué)：藥物性肝病課件RUCAM簡化評分系統(tǒng)1.藥物治療與發(fā)生肝損傷的時(shí)間關(guān)系

評分（1）初次治療5～90d；后續(xù)治療1—15d+2（2）初次治療＜5d或＞90d；后續(xù)治療＞15d+1（3）停藥時(shí)間≤15d

+12.撤藥反應(yīng)（1）停藥后8d內(nèi)ALT從峰值下降≥50%+3（2）停藥后30d內(nèi)ALT從峰值下降≥50%+2（3）停藥30d后，ALT從峰值下降≥50%0（4）停藥30d后，ALT峰值下降＜50%-23.危險(xiǎn)因素（1）飲酒或妊娠+1（2）無飲酒或妊娠0（3）年齡≥55歲+1（4）年齡＜55歲0RUCAM簡化評分系統(tǒng)1.藥物治療與發(fā)生肝損傷的時(shí)間關(guān)系4.伴隨用藥評分（1）伴隨用藥肝毒性不明，但發(fā)病時(shí)間符合-1（2）已知伴隨用藥的肝毒性且與發(fā)病時(shí)間符合-2（3）有伴隨用藥導(dǎo)致肝損傷的證據(jù)（如再用藥反應(yīng)等）-35.除外其他非藥物因素6.主要因素：甲、乙、丙型肝炎；膽道阻塞；酒精肝病，近期有血壓急劇下降史。其他因素：本身疾病并發(fā)癥；巨細(xì)胞、EB或Herpes病毒感染（1）除外以上所有因素+2（2）除外6個(gè)主要因素+1（3）可除外4—5個(gè)主要因素0（3）除外主要因素＜4個(gè)-2（5）高度可能為非藥物因素-34.伴隨用藥7.藥物肝毒性的已知情況評分（1）在說明書中已注明+2（2）曾有報(bào)道但未在說明書中注明+1（3）無相關(guān)報(bào)告08.再用藥反應(yīng)（1）陽性（再用藥后ALT升高＞2倍正常值上限）+2（2）可疑陽性（再用藥后ALT升高＞2倍正常值上限，但同時(shí)合并使用其他藥物）+1（3）陰性（再用藥后ALT升高＜2倍正常值上限)

-2注：＞8，極有可能；6～8，很可能有關(guān)；

3～5，可能有關(guān)；1～2，可能無關(guān)；≤0，無關(guān)7.藥物肝毒性的已知情況急性藥物性肝損診斷流程（建議）收集詳細(xì)的臨床表現(xiàn)和用藥史，查閱藥物說明書

查找其他肝損傷病因肝炎病毒(包括HAV、HBV、HCV、HDV、HEV)、膽道病變、嗜酒、低血壓、休克、心力衰竭、自身免疫性疾病、遺傳或代謝性肝臟病變、環(huán)境毒物等疑診藥物性肝損害

出現(xiàn)肝功能損傷

肝損傷的時(shí)序特征用藥至肝損傷的時(shí)間在5～90d內(nèi);停藥后肝臟異常指標(biāo)迅速恢復(fù);再次服用該藥后又出現(xiàn)肝臟指標(biāo)明顯異常

＋RUCAM評分量化，有條件可行肝穿刺活檢排除藥物性肝損傷確診藥物性肝損傷＋不確定明顯肝功能血清異常ALT或結(jié)合膽紅素>2倍；或AST/ALP和總膽紅素同時(shí)升高，至少1項(xiàng)>2倍輕度肝功能異常監(jiān)測、復(fù)查肝功能其他病因肝功能損害分度：輕癥肝功能衰竭分型：肝細(xì)胞性膽汁淤積性混合性急性藥物性肝損診斷流程（建議）收集詳細(xì)的臨床表現(xiàn)和用藥史，查鑒別診斷藥物性肝病作為一種排除診斷需考慮的因素⊙肝炎病毒：血清學(xué)和分子病毒學(xué)（尤其HCV-RNA）⊙其他感染：EBV、CMV、HIV等⊙自身免疫性肝?。篈NA、SMA、抗LKM、IgG等⊙急性膽道梗阻⊙代謝性/遺傳性疾病:Wilson病,血色病,α1-抗胰蛋白酶缺乏

⊙非酒精性脂肪肝⊙嗜酒⊙細(xì)菌感染⊙肝轉(zhuǎn)移性腫瘤⊙系統(tǒng)惡性疾病或淋巴瘤鑒別診斷藥物性肝病作為一種排除診斷需考慮的因素治療

–原則首先停用和防止再使用引起肝損傷的藥物(避免同類結(jié)構(gòu)/作用)，早期清除和排泄體內(nèi)藥物。其次對已存在肝損傷或肝衰竭患者進(jìn)行對癥支持治療。治療–原則首先停用和防止再使用引起肝損傷的藥物(避免同如果患者因某種疾病而不能停用藥物或改用其他藥物時(shí)，應(yīng)減少劑量或改變用法，同時(shí)給予適當(dāng)?shù)谋８嗡幱邢铝星闆r之一應(yīng)果斷停藥：ALT超過正常值上限3倍；BIL超過正常值上限3倍；ALP超過正常值上限1.5倍。如果患者因某種疾病而不能停用藥物或改用其他藥物時(shí)，應(yīng)減少劑量治療

–支持治療1.臥床休息2.攝入足量熱卡和蛋白質(zhì)，維持水電平衡

-充足熱卡→減少體內(nèi)蛋白消耗→利于肝細(xì)胞再生和修復(fù)

-成年人每日總熱量不少于2000kcal，除肝性腦病外，日供蛋白質(zhì)1.0-1.5g/kg，保證必需氨基酸、支鏈氨基酸的供給3.補(bǔ)充多種維生素

-VitC;VitK;VitE;VitB12治療–支持治療1.臥床休息治療-護(hù)肝藥物

類別藥物細(xì)胞膜、細(xì)胞器膜修復(fù)劑易善復(fù)凱西萊促進(jìn)細(xì)胞代謝、解毒還原性谷胱甘肽葡萄糖醛酸內(nèi)酯

降酶作用為主五味子類（如護(hù)肝片、聯(lián)苯雙酯）甘草甜素類（如美能、甘利欣）褪黃腺苷蛋氨酸門冬氨酸鉀鎂茵陳淤膽或瘙癢熊去氧膽酸促肝細(xì)胞生長促肝細(xì)胞生長素治療-護(hù)肝藥物類別治療-“特殊”解毒藥1.N-乙酰半胱氨酸：治療撲熱息痛引起的肝損害?？稍黾痈渭?xì)胞內(nèi)谷胱甘肽儲存。宜早應(yīng)用。如強(qiáng)力寧。2.異煙肼引起的肝損害用大量VB6靜脈滴注治療-“特殊”解毒藥1.N-乙酰半胱氨酸：治療撲熱息痛

對癥支持療法 人工肝清除毒性藥物 防治并發(fā)癥 肝移植治

療-肝衰竭治療-肝衰竭如及時(shí)診斷，及時(shí)停藥，預(yù)后多數(shù)良好。大多數(shù)于1－3個(gè)月內(nèi)肝功能逐漸恢復(fù)。

肝細(xì)胞損傷型患者的死亡率為12.7％膽汁郁積型為7.8％混合型為2.4％

藥物性肝病的預(yù)后藥物性肝病的預(yù)后藥物性肝病的預(yù)防

1.有藥物過敏史或過敏體質(zhì)者、肝腎功能障礙者、新生兒及營養(yǎng)障礙，注意藥物的選擇和劑量；

2.嚴(yán)格掌握用藥指征，禁止濫用、多用、長期和大量用藥；

3.凡有藥物性肝損害病史者，須避免再給與相同或化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物；

4.對有可能肝損害的藥物，在使用過程中要定期檢查肝功能；

5、加強(qiáng)對新藥治療時(shí)不良反應(yīng)的監(jiān)測藥物性肝病的預(yù)防1.有藥物過敏史或過敏體質(zhì)者、肝腎功謝謝謝謝

藥物性肝病

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藥物性肝病

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↗治病?

藥物

↘致病?

內(nèi)科學(xué)：藥物性肝病課件

掌握：定義、臨床分型熟悉：實(shí)驗(yàn)室檢查、診斷與鑒別診斷、治療了解：病因、發(fā)病機(jī)制、RUCAM評分系統(tǒng)講授目的和要求掌握：定義、臨床分型講授目的和要求

肝臟是藥物代謝主要臟器，也是藥物損傷的主要靶器官藥物及其代謝產(chǎn)物在肝臟濃度較高各種途徑攝入的藥物肝（首次通過作用）有毒物質(zhì) 無毒物質(zhì)無毒母體藥物有毒反應(yīng)性中間代謝產(chǎn)物 肝增毒作用

肝損害肝肝概述各種途徑攝入的藥物

定義：藥物性肝病指使用一種或多種藥物后，由藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝損害。藥物性肝損害：

約占黃疸住院病人中的2%～5%

“急性肝炎”住院病人中10%老年肝病中可達(dá)20%以上歐美國家急性肝功衰竭30%～40%概述 定義：藥物性肝病指使用一種或多種藥物后，由藥物或其代病因和發(fā)病機(jī)制900種以上的藥物明確可以導(dǎo)致藥物性肝病草藥同樣可以導(dǎo)致嚴(yán)重的藥物性肝病病因和發(fā)病機(jī)制900種以上的藥物明確可以導(dǎo)致藥物性肝病

引起肝損的藥物分類：抗結(jié)核藥32.7%

中草藥23.4%

抗腫瘤藥10.9%

解熱鎮(zhèn)痛藥9.0%

抗霉菌藥6.3%

抗生素6.1%

心血管藥3.0%

激素類藥2.6%

抗病毒藥1.5%

抗甲狀腺及糖尿病藥1.3%

其他3.3%

病因和發(fā)病機(jī)制

引起肝損的藥物分類：病因和發(fā)病機(jī)制可預(yù)測性：直接毒性，劑量依賴，可復(fù)制。

如：四氯化碳、氨甲喋呤、紅霉素過量不可預(yù)測性：非劑量依賴，不可復(fù)制分為：過敏性(免疫特異體質(zhì)):可伴過敏癥狀代謝性(代謝特異體質(zhì)):與藥酶遺傳多態(tài)性相關(guān)

如：苯妥英鈉、阿奇霉素病因和發(fā)病機(jī)制病因和發(fā)病機(jī)制

細(xì)胞色素P450(CYP450)是肝臟藥物代謝中最重要的酶類，對藥物代謝的影響有雙重性。1.各種原因致CYP450酶活性降低或消失，原藥蓄積產(chǎn)生毒性；2.CYP450酶激活產(chǎn)生的親電子、自由基代謝物與大分子物質(zhì)（蛋白、核酸）結(jié)合，對細(xì)胞膜和其他細(xì)胞組分產(chǎn)生毒性；3.機(jī)體針對CYP450中間代謝產(chǎn)物與多種蛋白質(zhì)和DNA所組成的復(fù)合物產(chǎn)生抗體。病因和發(fā)病機(jī)制(一)代謝異常病因和發(fā)病機(jī)制(一)代謝異常1.導(dǎo)致線粒體膜通透性改病或破裂；2.破壞線粒體氧化磷酸化，干擾線粒體呼吸鏈，抑制ATP合成；3.抑制線粒體脂肪酸氧化，致FFA↑，TG↑,酮體↑，ATP↓，糖異生↓；4.藥物代謝產(chǎn)物（活性氧、活性氮及其他活性產(chǎn)物）引起線粒體DNA損傷。病因和發(fā)病機(jī)制（二）線粒體損傷病因和發(fā)病機(jī)制（二）線粒體損傷特點(diǎn)：不可預(yù)測性發(fā)生在某些特定人群（特異體質(zhì)）或有家族聚集現(xiàn)象與用藥劑量和療程無關(guān)在動(dòng)物模型上無法復(fù)制有免疫異常的相關(guān)特征可伴有肝外組織器官損傷的表現(xiàn)病因和發(fā)病機(jī)制（三）免疫損傷病因和發(fā)病機(jī)制（三）免疫損傷CYPCYP450酶及HLA抗原的遺傳多態(tài)性IL-10、IL-14和TNFα的遺傳多態(tài)性病因和發(fā)病機(jī)制（四）遺傳因素CYP病因和發(fā)病機(jī)制（四）遺傳因素急性（<3個(gè)月）慢性（>3個(gè)月）慢性（>3個(gè)月）肝細(xì)胞損傷型膽汁淤積型混合性損傷慢性肝實(shí)質(zhì)損傷

慢性肝炎Ⅰ型 Ⅱ型Ⅲ型Ⅳ型

脂肪變性磷脂沉積癥肝纖維化、肝硬化慢性膽汁淤積

肝內(nèi)膽汁淤積膽管硬化血管病變

肝靜脈血栓靜脈閉塞性疾病紫癜性肝病 非肝硬化性門脈高壓腫瘤

藥物性肝病臨床分型急性（<3個(gè)月）慢性（>3個(gè)月）慢性（>3個(gè)月）肝細(xì)胞損傷型急性藥物性肝病分型

肝細(xì)胞損傷型：臨床表現(xiàn)類似病毒性肝炎，(ALT明顯升高，常先于TB升高和顯著大于ALP升高)；診斷標(biāo)準(zhǔn):ALT升高大于正常2倍，ALP正?；駻LT/ALP升高倍數(shù)比值≥5；常于停藥后1-2月恢復(fù)正常；組織學(xué)特征為肝細(xì)胞壞死伴匯管區(qū)嗜酸性細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤。膽汁淤積型：主要表現(xiàn)黃疸和瘙癢，(ALP升高先于ALT，或ALP升高比ALT更明顯）診斷標(biāo)準(zhǔn)：ALP＞正常2倍，ALT正?；駻LT/ALP≤2；組織學(xué)特征為毛細(xì)膽管型膽汁淤積?；旌闲停号R床和病理兼有肝細(xì)胞損傷和淤膽的表現(xiàn)，ALT和ALP同時(shí)升高，均＞正常2倍，ALT/ALP≈2～5.急性藥物性肝病分型

肝細(xì)胞損傷型：臨床表現(xiàn)類似病毒性肝炎，(實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查(一)實(shí)驗(yàn)室檢查ALT和AST膽紅素ALPγ-GT實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查(一)實(shí)驗(yàn)室檢查ALT和AST實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查(二)影像學(xué)檢查B超CT實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查(二)影像學(xué)檢查B超實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查(三)肝組織活檢主要用于排除其他肝膽疾病所致的肝損傷實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查(三)肝組織活檢主要用于排除其他肝膽疾病所致困惑發(fā)病時(shí)間差異太大臨床表現(xiàn)與用藥關(guān)系隱蔽大多數(shù)肝病醫(yī)師興奮點(diǎn)為病毒性肝炎所謂病因未定肝炎，非甲～非戊肝炎忽視藥物性肝炎存在無很好確診方法和診斷標(biāo)準(zhǔn)藥物性肝損傷的診斷困惑藥物性肝損傷的診斷藥物性肝損傷臨床分析思路是否完全排除肝損傷的其他病因？是否具有急性藥物性肝損傷血清學(xué)指標(biāo)改變的時(shí)序特征？（首劑用藥至肝損發(fā)生一般在5～90d內(nèi)；停藥后恢復(fù)迅速；再次服藥又出現(xiàn)指標(biāo)異常(再用藥反應(yīng)陽性））肝損傷是否符合該藥已知的不良反應(yīng)特征？藥物性肝損傷臨床分析思路是否完全排除肝損傷的其他病因？診斷標(biāo)準(zhǔn)有與其發(fā)病規(guī)律相一致的潛伏期：初次用藥一般5～90d內(nèi)，有特異質(zhì)者可＜5d，慢代謝藥物可＞90d。停藥后的潛伏期≤15d，膽汁淤積型≤30d。有停藥后異常指標(biāo)迅速恢復(fù)的臨床過程：肝細(xì)胞性ALT峰值在8d內(nèi)下降＞50%（高度提示），或30d內(nèi)下降≥50%（提示);膽汁淤積型ALP或TB180d內(nèi)下降≥50%。必須排除其他病因或疾病導(dǎo)致的肝損傷。再次用藥反應(yīng)陽性:肝酶升高至少大于正常值上限的2倍。

1+2+3，或其中2項(xiàng)+4，確診診斷標(biāo)準(zhǔn)有與其發(fā)病規(guī)律相一致的潛伏期：初次用藥一般5～90d排除標(biāo)準(zhǔn)不符合藥物性肝損傷的常見潛伏期：即服藥前已有肝損傷或停藥后間期＞15d，膽汁淤積型和混合型＞30d（除外慢代謝藥）停藥后肝功能異常指標(biāo)不能迅速恢復(fù)：肝細(xì)胞損傷型ALT峰值30d內(nèi)下降＜50%；膽汁淤積型ALP或TB在180d內(nèi)下降＜50%。有導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)。

3+1或2排除排除標(biāo)準(zhǔn)不符合藥物性肝損傷的常見潛伏期：即服藥前已有肝損傷或疑似病例用藥與肝損傷之間存在合理的時(shí)序關(guān)系，但同時(shí)存在可能導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病狀態(tài)用藥與發(fā)生肝損傷的時(shí)序關(guān)系評價(jià)沒有達(dá)到相關(guān)性評價(jià)的提示水平，但也沒有導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)。建議采用國際共識意見的RUCAM評分系統(tǒng)進(jìn)行量化評估疑似病例用藥與肝損傷之間存在合理的時(shí)序關(guān)系，但同時(shí)存在可能導(dǎo)內(nèi)科學(xué)：藥物性肝病課件RUCAM簡化評分系統(tǒng)1.藥物治療與發(fā)生肝損傷的時(shí)間關(guān)系

評分（1）初次治療5～90d；后續(xù)治療1—15d+2（2）初次治療＜5d或＞90d；后續(xù)治療＞15d+1（3）停藥時(shí)間≤15d

+12.撤藥反應(yīng)（1）停藥后8d內(nèi)ALT從峰值下降≥50%+3（2）停藥后30d內(nèi)ALT從峰值下降≥50%+2（3）停藥30d后，ALT從峰值下降≥50%0（4）停藥30d后，ALT峰值下降＜50%-23.危險(xiǎn)因素（1）飲酒或妊娠+1（2）無飲酒或妊娠0（3）年齡≥55歲+1（4）年齡＜55歲0RUCAM簡化評分系統(tǒng)1.藥物治療與發(fā)生肝損傷的時(shí)間關(guān)系4.伴隨用藥評分（1）伴隨用藥肝毒性不明，但發(fā)病時(shí)間符合-1（2）已知伴隨用藥的肝毒性且與發(fā)病時(shí)間符合-2（3）有伴隨用藥導(dǎo)致肝損傷的證據(jù)（如再用藥反應(yīng)等）-35.除外其他非藥物因素6.主要因素：甲、乙、丙型肝炎；膽道阻塞；酒精肝病，近期有血壓急劇下降史。其他因素：本身疾病并發(fā)癥；巨細(xì)胞、EB或Herpes病毒感染（1）除外以上所有因素+2（2）除外6個(gè)主要因素+1（3）可除外4—5個(gè)主要因素0（3）除外主要因素＜4個(gè)-2（5）高度可能為非藥物因素-34.伴隨用藥7.藥物肝毒性的已知情況評分（1）在說明書中已注明+2（2）曾有報(bào)道但未在說明書中注明+1（3）無相關(guān)報(bào)告08.再用藥反應(yīng)（1）陽性（再用藥后ALT升高＞2倍正常值上限）+2（2）可疑陽性（再用藥后ALT升高＞2倍正常值上限，但同時(shí)合并使用其他藥物）+1（3）陰性（再用藥后ALT升高＜2倍正常值上限)

-2注：＞8，極有可能；6～8，很可能有關(guān)；

3～5，可能有關(guān)；1～2，可能無關(guān)；≤0，無關(guān)7.藥物肝毒性的已知情況急性藥物性肝損診斷流程（建議）收集詳細(xì)的臨床表現(xiàn)和用藥史，查閱藥物說明書

查找其他肝損傷病因肝炎病毒(包括HAV、HBV、HCV、HDV、HEV)、膽道病變、嗜酒、低血壓、休克、心力衰竭、自身免疫性疾病、遺傳或代謝性肝臟病變、環(huán)境毒物等疑診藥物性肝損害

出現(xiàn)肝功能損傷

肝損傷的時(shí)序特征用藥至肝損傷的時(shí)間在5～90d內(nèi);停藥后肝臟異常指標(biāo)迅速恢復(fù);再次服用該藥后又出現(xiàn)肝臟指標(biāo)明顯異常

＋RUCAM評分量化，有條件可行肝穿刺活檢排除藥物性肝損傷確診藥物性肝損傷＋不確定明顯肝功能血清異常ALT或結(jié)合膽紅素>2倍；或AST/ALP和總膽紅素同時(shí)升高，至少1項(xiàng)>2倍輕度肝功能異常監(jiān)測、復(fù)查肝功能其他病因肝功能損害分度：輕癥肝功能衰竭分型：肝細(xì)胞性膽汁淤積性混合性急性藥物性肝損診斷流程（建議）收集詳細(xì)的臨床表現(xiàn)和用藥史，查鑒別診斷藥物性肝病作為一種排除診斷需考慮的因素⊙肝炎病毒：血清學(xué)和分子病毒學(xué)（尤其HCV-RNA）⊙