對TKI耐藥的EGFR突變NSCLC治療幻燈片

對TKI耐藥的EGFR突變

NSCLC治療武漢大學人民醫(yī)院戈偉NSCLC治療概況目前轉移性NSCLC的一線治療仍以含鉑雙藥化療為基礎靶向HER家族尤其是HER1或EGFR的抑制劑對NSCLC的治療帶來了重大變革，尤其對攜帶EGFR突變基因的NSCLC患者有效其中已上市的藥物有2種：吉非替尼和厄羅替尼，它們的一線治療適應癥嚴格局限于攜帶EGFR突變的患者第二代TKIs如afatinib和dacomitinb（抑制HER2和HER3）正在研發(fā)西妥昔單抗（一種EGFR單抗），僅在美國獲批CadranelJ,etal.CritRevOncol/Hematol(2013),/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009晚期NSCLC一線治療選擇CadranelJ,etal.CritRevOncol/Hematol(2013),/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009原發(fā)性耐藥與繼發(fā)性耐藥一般中位進展時間為9-13個月原發(fā)性耐藥：疾病進展出現(xiàn)在TKI治療的前3個月發(fā)生率＜10%，一般為4~9.6%；機制未明，可能與T790M、KRAS、PI3K突變，ALK重排，或PTEN缺失相關，或包含SCLC成分繼發(fā)性耐藥：疾病進展出現(xiàn)在TKI治療3個月之后機制：外顯子20中的選擇性耐受基因T790M突變占63%，其它如c-met（5%）、或HER2（13%）擴增，和腺癌轉化為SCLC（3%）比較少見；未檢測到PIK3CA、AKT1、BRAF、HER2、KRAS、MEK1、或NRAS的獲得性突變。4%的患者可能發(fā)生多種機制的聯(lián)合CadranelJ,etal.CritRevOncol/Hematol(2013),/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009EGFR-TKI獲得性耐藥標準已應用EGFRTKI單藥治療滿足以下一條或兩條：腫瘤檢測到敏感性的EGFR突變達到臨床完全或部分緩解，或者疾病穩(wěn)定6個月以上。在過去30天內應用TKI繼續(xù)治療，出現(xiàn)RECIST或WHO標準的疾病進展。尚未使用新的治療。DavidJackman,etal.JCO,2010.TKI耐藥的治療原發(fā)性耐藥患者的治療尚無循證醫(yī)學數(shù)據(jù)繼發(fā)性耐藥類型T790M突變c-met擴增EGFR下游信號通路發(fā)生分子改變TEM亞型和組織學轉化CadranelJ,etal.CritRevOncol/Hematol(2013),/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009繼發(fā)性TKI耐藥實際治療中的問題何種進展類型？潛在的進展機制？需要重新做活檢嗎？如果需要，做哪里？當前有哪些治療選擇？可以繼續(xù)TKI治療嗎？可以和化療聯(lián)合嗎？未開始化療應該繼續(xù)TKI治療嗎？需要增加TKI劑量、換一種TKI、或用了一段時間化療后再開始TKI治療？CadranelJ,etal.CritRevOncol/Hematol(2013),/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009一、進展類型發(fā)生了多處進展的患者，需要系統(tǒng)治療；單部位進展的患者可以從局部治療（手術、

放療、或射頻消融）中獲益腦轉移灶似乎仍具有TKI敏感性且可行頭部放療，不需要停TKI隨訪期需行腦MRI來排除腦轉移情況CadranelJ,etal.CritRevOncol/Hematol(2013),/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009CadranelJ,etal.CritRevOncol/Hematol(2013),/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009TKI進入血腦屏障的可能機制Jamal-HanjaniM,,etal.ClinicalCancerResearch2012;18:938–44.EGFRTKI在腦轉移NSCLC中的療效研究治療藥物患者選擇階段例數(shù)RR（%）生存期未選擇患者Ceresolietal.吉非替尼歐洲II4127PFS3mWuetal.吉非替尼東亞，腺癌II4032PFS9m經選擇患者Hottaetal.吉非替尼東亞II5743Portaetal.厄羅替尼EGFR突變II6982OS12.9mKimetal.吉非替尼或厄羅替尼EGFR突變，東亞，腺癌II2370PFS6.6m，OS19.8mLietal.吉非替尼EGFR突變，東亞II11089Wuetal.厄羅替尼EGFR突變，東亞，和/或腺癌II4856PFS23.2mKimetal.吉非替尼或厄羅替尼東亞，非吸煙，腺癌II2374PFS7.1m，OS18.8mJamal-HanjaniM,,etal.ClinicalCancerResearch2012;18:938–44.二、潛在的進展機制？先確認患者用藥的依從性，排除可能影響藥物療效的因素消化問題、食物攝取阻礙吉非替尼吸收、開始吸煙、攝入厄羅替尼的質子泵抑制劑、或與代謝同樣細胞色素系統(tǒng)的食物或藥物相互作用等原發(fā)腫瘤部位緩慢進展的病例，可能有EGFR的耐藥（如T790M耐藥突變）原發(fā)腫瘤部位快速進展、以及其他部位發(fā)生轉移的病例，可能有不同于EGFR信號通路的耐藥機制非常快的進展伴隨大的縱膈淋巴結可能提示“轉化”為小細胞肺癌SCLCCadranelJ,etal.CritRevOncol/Hematol(2013),/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009三、需要重新活檢嗎？如果需要，做哪里？活檢對目前的臨床實踐治療無影響但是，獲得一個腫瘤標本可以更為容易的理解主要的耐藥的機制，以指導治療或指導患者進入其它治療研究活檢樣本須足夠大才能進行全面的耐藥機制分析CT或超聲引導的活檢優(yōu)于細胞學檢查骨轉移灶更適合選擇細胞學檢查胸腔積液、或胸膜、腦膜/腦受累也適合進行細胞學檢查微創(chuàng)手術如縱膈鏡、胸腔鏡或標準手術（39%的重新活檢）血漿/血清、或循環(huán)細胞的分子測試敏感性要差一些CadranelJ,etal.CritRevOncol/Hematol(2013),/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009第10屆中國肺癌高峰論壇（2013.3.8）共識二對于EGFR-TKIs耐藥的突變型肺癌，建議重新活檢以明確耐藥的分子機制，鼓勵患者參加相應的臨床試驗。

●共識級別：2A四、當前治療選擇一線治療采用TKI的患者，推薦含鉑雙藥化療±貝伐單抗其它一線治療方案及后續(xù)治療策略的研究正在進行中CadranelJ,etal.CritRevOncol/Hematol(2013),/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009CadranelJ,etal.CritRevOncol/Hematol(2013),/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009一線治療中在研的新分子藥物研究分子研究計劃I/II期NCT01513174OlaparibPARP抑制劑（阿斯利康）吉非替尼±olaparibII期NCT01562028厄羅替尼貝伐單抗厄羅替尼±貝伐單抗II期NCT01024413厄羅替尼吉非替尼EGFR外顯子21突變的患者中：厄羅替尼vs.吉非替尼II期NCT01556191氟維斯群抗雌激素（阿斯利康）女性患者：吉非替尼±氟維斯群II期NCT01469000培美曲塞（禮來）吉非替尼±培美曲塞II期NCT01763385厄羅替尼診斷時有癥狀的腦轉移患者：厄羅替尼＋同步vs.序貫頭部放療IIb期NCT01466660

阿法替尼pan-HER1、2、4抑制劑（勃林格殷格翰）阿法替尼vs.吉非替尼II期NCT01131429厄羅替尼順鉑/多西他賽厄羅替尼vs.順鉑/多西他賽，進展后交叉III期NCT01774721DacomitinibPan-HER1、2、4抑制劑（輝瑞）Dacomitinibvs.吉非替尼III期NCT01360554DacomitinibPan-HER1、2、4抑制劑（輝瑞）Dacomitinibvs.厄羅替尼CadranelJ,etal.CritRevOncol/Hematol(2013),/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009二/三線治療中在研的新分子藥物研究分子研究計劃I/II期NCT01487265BKM120PI3K抑制劑（諾華）此前不超過3線治療失敗包括EGFR-TKI：BKM120+厄羅替尼I/II期NCT01259089AUY922HSP90抑制劑（諾華）EGFR-TKI后進展：AUY922+厄羅替尼II期NCT01746277EGFR-TKI化療EGFR-TKI后進展：化療后EGFR-TKIvs.化療+EGFR-TKIII期NCT01573702厄羅替尼厄羅替尼+“腐蝕治療”（厄羅替尼治療進展后繼續(xù)厄羅替尼治療）II期NCT01530334吉非替尼（阿斯利康）三線（一線吉非替尼二線化療后）：吉非替尼II期NCT01580735ARQ197/tivintinibc-met抑制劑（ArQule公司

）厄羅替尼進展后：厄羅替尼+ARQ197III期NCT01544179吉非替尼（阿斯利康）吉非替尼進展后：吉非替尼＋順鉑/培美曲塞vs.順鉑/培美曲塞III期NCT01456325Onatuzumab抗c-met抗體（基因泰克）此前接受過化療且有c-met表達，根據(jù)EGFR突變狀態(tài)分層：厄羅替尼±onartuzumabCadranelJ,etal.CritRevOncol/Hematol(2013),/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009RECIST標準評估的局限性針對腫瘤大小進行評估靶向藥物如何評價：

-早期腫瘤大小改變不明顯-腫瘤體積無明顯變化，但腫瘤內部血供減少，腫瘤小結節(jié)也減少。-腫瘤腫脹、出血、壞死可能表現(xiàn)為腫瘤體積暫時性增大-某些腫瘤體積縮小，但內部已經發(fā)生局限性進展。RECIST標準面臨挑戰(zhàn)腫瘤體積在TKI有效時大面積收縮，可超過30%，復發(fā)時進展緩慢為最常見的狀況這時根據(jù)RECIST標準評估的“進展”選擇化療減少了患者從TKI獲益的時間，使他們過早的暴露于化療CadranelJ,etal.CritRevOncol/Hematol(2013),/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009五、當前治療選擇的困惑需要繼續(xù)TKI治療嗎？化療聯(lián)合TKI？局部治療聯(lián)合TKI？是增加TKI劑量？轉換成另一種TKI？還是在一段時間化療后再次應用TKI？靶向藥物聯(lián)合TKI？CadranelJ,etal.CritRevOncol/Hematol(2013),/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009需要繼續(xù)TKI治療嗎？最主要的問題是進展后是否可以繼續(xù)用TKI治療TKI停藥后一般有25%的病例會發(fā)生腫瘤的爆發(fā)性進展根據(jù)回顧性分析，患者的耐藥機制可能基于T790M突變，這種突變能從TKI繼續(xù)治療聯(lián)合化療中獲得OS的獲益CadranelJ,etal.CritRevOncol/Hematol(2013),/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009再次給藥停藥在TKI停藥和再次給藥的8天間期內行2次連續(xù)的PET掃描，如出現(xiàn)早期爆發(fā)性進展，則仍對TKI有效。但是，因PET昂貴且應用不廣泛，這種方法不能作為標準治療關于PD后用藥的討論：EGFR突變一線治療有效的病人可以嘗試繼續(xù)使用厄洛替尼治療。繼續(xù)使用原TKI吉非替尼治療失敗后的治療回顧性分析入組標準：吉非替尼治療后達到SD，然后出現(xiàn)進展并停藥的患者（n=60）其后接受了多種治療如RT、姑息治療、化療（多為單藥化療多西他賽、吉西他濱、長春瑞濱等，PS好的患者接受了兩藥化療）MaruyamaR,etal.AnticancerRes.2009Oct;29(10):4217-21.P=0.0426吉非替尼治療失敗后的治療納入2005-2008年16例此前接受吉非替尼治療后PR或CR的患者后續(xù)接受吉非替尼+紫杉醇治療紫杉醇：60mg/m2，d1、8、15，28天一周期吉非替尼250mg/d，d1開始至用藥結束結果：RR：13%，DCR：75%，mPFS：4.3m，mOS：8.1m。毒性溫和，無治療相關死亡結論：吉非替尼治療失敗后，吉非替尼+紫杉醇治療有效且毒性可耐受ShukuyaT,etal.AnticancerRes.2009Jul;29(7):2747-51.吉非替尼治療失敗后的治療日本個案報告一例35y患者在吉非替尼停藥后后快速進展，再次用吉非替尼后又出現(xiàn)腫瘤快速退縮另3例進展后用了厄羅替尼+培美曲塞作者認為對EGFR-TKI有效的患者疾病進展后繼續(xù)EGFR-TKI治療應該成為一種可選擇的治療方式KimYH,etal.CaseRepOncol.2011Sep;4(3):470-4.繼續(xù)EGFR-TKI治療需考

慮的問題TKIs和含鉑化療或其他藥物如長春瑞濱、吉西他濱、紫杉類、或培美曲塞的產生拮抗作用的風險是什么？毒性危險因素？包含INTACT1、INTACT2、TRIBUTE等的4項III期臨床研究顯示，吉非替尼或厄羅替尼局限于聯(lián)合卡鉑/紫杉醇或順鉑/吉西他濱雙藥的均未顯示明顯的毒性反應何為可選擇的給藥方式？同步還是序貫？CadranelJ,etal.CritRevOncol/Hematol(2013),/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009五、當前治療選擇的困惑需要繼續(xù)TKI治療嗎？化療聯(lián)合TKI？局部治療聯(lián)合TKI？是增加TKI劑量？轉換成另一種TKI？還是在一段時間化療后再次應用TKI？靶向藥物聯(lián)合TKI？CadranelJ,etal.CritRevOncol/Hematol(2013),/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009化療±TKI？化療±TKI？EGFR突變患者，經TKI治療后出現(xiàn)獲得性耐藥N=78化療N=44化療＋TKIN=34ORRPFSOS化療+厄羅替尼41%4.4m14.2m化療18%4.2m15.0mP值0.020.340.37或五、當前治療選擇的困惑需要繼續(xù)TKI治療嗎？化療聯(lián)合TKI？局部治療聯(lián)合TKI？是增加TKI劑量？轉換成另一種TKI？還是在一段時間化療后再次應用TKI？靶向藥物聯(lián)合TKI？CadranelJ,etal.CritRevOncol/Hematol(2013),/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009可以繼續(xù)TKI治療而不聯(lián)合化療嗎？美國紐約一家醫(yī)院的胸部腫瘤組回顧性分析了18例患者YuHA,etal.JThoracOncol.2013Mar;8(3):346-51EGFR突變患者，經TKI治療后出現(xiàn)獲得性耐藥局部治療后1月內重新開始TKI治療接受局部治療（手術、射頻消融、放療）*非CNS局部治療后的mTTP到后續(xù)系統(tǒng)性治療發(fā)生變化的中位時間局部治療后的mOS10m22m41mIMPRESS：進展時化療聯(lián)合或不聯(lián)合吉非替尼吉非替尼吉非替尼+培美曲賽/

鉑類培美曲賽/

鉑類主要終點：

PFS合作研究者：JCSoria;TMok歐洲/日本/

亞洲研究n≈2502012年第1季度開始含EGFR

突變的晚期NSCLC根據(jù)

RECIST

的PD化療聯(lián)合TKINCT01544179五、當前治療選擇的困惑需要繼續(xù)TKI治療嗎？化療聯(lián)合TKI？局部治療聯(lián)合TKI？是增加TKI劑量？轉換成另一種TKI？還是在一段時間化療后再次應用TKI？靶向藥物聯(lián)合TKI？CadranelJ,etal.CritRevOncol/Hematol(2013),/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009是增加TKI劑量？轉換成另一種TKI？還是在一段時間化療后再次應用TKI？是否需要增加TKI劑量的問題必須根據(jù)腦/腦膜進展事件來決定。腦/腦膜進展比較常見，很少伴隨如T790M的繼發(fā)性耐藥突變。這可能因為：進展與TKI無法穿過腦/腦膜相關（＜5%血漿濃度）在特定病例中，增加吉非替尼劑量臨床耐受性良好，療效好另一些專家認為從吉非替尼改成厄羅替尼以增加有效TKI濃度、或連續(xù)/不連續(xù)增加厄羅替尼劑量最后，假設“節(jié)拍性”高劑量厄羅替尼給藥可提供一定的療效但是，除了臨床研究，不能推薦增加劑量（超過批準的常規(guī)劑量）CadranelJ,etal.CritRevOncol/Hematol(2013),/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009是增加TKI劑量？轉換成另一種TKI？還是在一段時間化療后再次應用TKI？與EGFR獲得性繼發(fā)性耐藥突變相關、或獨立于EGFR信號通路的進展，增加第一代TKI劑量（吉非替尼或厄羅替尼）或換用另一種TKI不可能提供顯著的獲益在2個小病例研究中，EGFR突變NSCLC患者經吉非替尼治療后進展，計劃轉換為厄羅替尼。DCR分別為9%和22%相似的，在LUX-Lung1研究中，在繼發(fā)性耐藥的患者中，從第一代TKI轉換為阿法替尼沒有獲得期盼的療效，ORR7%，OS未獲益CadranelJ,etal.CritRevOncol/Hematol(2013),/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009是增加TKI劑量？轉換成另一種TKI？還是在一段時間化療后再次應用TKI？回顧性報道：在TKI停藥一段時間后，即使進行了化療，仍可重建EGFR突變腫瘤對TKIs的敏感性BeckerA,etal.EuropeanJournalofCancer2011;47:2603–6.14例EGFR突變患者，經TKI治療后出現(xiàn)獲得性耐藥進展后再開始TKI治療TKI停藥行化療DCR再次TKI治療的PFS初次治療的PFS86%（12/14）6.5m12.5m靶向藥物聯(lián)合TKI？阿法替尼+西妥昔單抗？厄羅替尼+Metmab？厄洛替尼或吉非替尼耐藥后

阿法替尼+西妥昔單抗單臂研究T790M+(53例)T790M-（39例）Total（96例）PR,n(%)17(32)12(28)29（30）緩解持續(xù)時間，月6.4（2.5-15.6）9（3.7-15.6）8(2.5-15.6)SD26(49)14(36)43(45)DCR

43(81)25(60)72(75)靶向聯(lián)合TKIJanjigianYY,GroenHJ,HornL,etal.JClinOncol.2011;29(suppl;abstr7525).JanjigianYY,SmitEF,HornL,etal.AnnOncol.2012;23(suppl9;abstr12270).聯(lián)合MetMabMetMab是一種人源化的單價單克隆抗體，它通過與Met高特異性的結合而阻止HGF配體結合并阻斷下游信號。MetMAbMetHGFHGFMetGrowth

Migration

SurvivalNo

activitySpigelDetal.JClinOncol2011;29(suppl):abstract7505.SpigelDetal.WCLC2011.靶向聯(lián)合TKIR分層因素組織學類型吸煙史ECOGPS特羅凱150mg/天

+安慰劑疾病進展曾接受1–2個方案化療IIIB/IV期NSCLCECOGPS0–2可獲得組織標本(n=128)疾病進展特羅凱150mg/天+MetMAb15mg/kgIVq3w(n=23)若符合標準,則加用MetMAb*OAM4558g;NCT00854308*若符合標準,允許交叉到對組主要研究終點Met

Dx+患者的PFSITT人群的PFSSpigelDetal.JClinOncol2011;29(suppl):abstract7505.SpigelDetal.WCLC2011.MetMab或安慰劑聯(lián)合厄洛替尼用于晚期NSCLC的II期隨機對照研究靶向聯(lián)合TKI主要結果

mPFS:1.5m(erlotinib+placebo)mOS:12.6m(erlotinib+Onartuzumab)mPFS:2.9m(erlotinib+Onartuzumab)HR:0.53P=0.04HR:0.37P=0.002mOS:3.8m(erlotinib+placebo)SpigelDetal.JClinOncol2011;29(suppl):abstract7505.SpigelDetal.WCLC2011.靶向聯(lián)合TKIMetLUNG:MetMab聯(lián)合厄洛替尼對比安慰劑聯(lián)合厄洛替尼治療MET陽性NSCLC二線或三線治療的NSCLC患者（之前接受過1-2次鉑類為基礎的化療）僅Met陽性入組生存隨訪無交叉治療中央檢測：Met狀態(tài)；EGFR突變狀態(tài)厄洛替尼+Onartuzumab厄洛替尼+安慰劑疾病進展分層：MetIHC評分（2+vs.3+）入組前接受化療線數(shù)（1vs.2)組織學（鱗癌vs.非鱗癌）EGFR突變狀態(tài)（突變vs.非突變）David,et,al,2012,ASCO,GeneralPostersession,TPS7616#（1:1n=490)靶向聯(lián)合TKI結論EGFRTKI用于一線必須經檢測證實EGFR突變腫瘤進展一般會在治療9-12個月時發(fā)生，提示獲得性繼發(fā)性耐藥隨著再次活檢的應用越來越廣泛，我們對現(xiàn)在的分子異常的理解也越來越多關于如何選擇合適治療的數(shù)據(jù)很少：繼續(xù)TKI治療、轉換為化療、聯(lián)合兩種治療、或用新的靶向其他信號的治療BeckerA,etal.EuropeanJournalofCancer2011;47:2603–6.ALK獲得性耐藥機制AliceT.ShawandJeffreyA.Engelman.JCO,2013.抗增殖藥物僅作用于腫瘤細胞，部分細胞可產生耐藥腫瘤血管異常，血漿滲漏組織壓↑，藥物遞送↓殘存的腫瘤細胞繼續(xù)得到血供，恢復生長

腫瘤血管的退化切斷腫瘤細胞營養(yǎng)供給貝伐單抗

存活血管的正?；獫{滲漏↓組織間壓↓，藥物遞送↑抑制新生和再生血管的生長，持續(xù)抑制殘存和新生腫瘤細胞Willett,etal.NatMed2004;Gerber,Ferrara.CancerRes2005.貝伐單抗聯(lián)合抗細胞增殖使腫瘤藥物治療的A+策略成為現(xiàn)實獲得了超越傳統(tǒng)的A+療效NonVEGF-pathway靶向治療NonVEGFpathwayMechanismRepresentativeDrugs/CurrentClinicalPhaseMechanismRepresentativeDrugs/CurrentClinicalPhaseVasculardisruptingASA-404II-III，AVE-8062II-III，OmbrabulinII-III，CA4PII-III，CrolibulinI-II，DMXAAI-II，NPI-2358I-II，PlinabulinI-II，SoblidotinI-II，DenibulinI，Oxi-4503I，ZD-6126PI3K/mTORDemcizumabI，BKM-120II-III，EverolimusII-III，TemsirolimusII-III，BEZ-235I-II，BGT-226I-II，DS7-423I-II，GDC-0941I-II，GSK-2110183I-II，PF-04691502I-II，PX-866I-II，XL-147I-II，XL-765I-II，INK-1117I，GSK-1059615I，GSK-2126458I，PKI-179I，SF-1126I，ZSTK-474IPDGFRAxitinibII-III，BIBF1120II-III，CediranibII-III，DovitinibII-III，PazopanibII-III，SunitinibII-III，SorafenibII-IIIEGFRC