2022年醫(yī)學(xué)專題-第6章-膽堿受體激動藥和作用于膽堿酯酶藥

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第六章膽堿受體激動(jīdòng)藥和

作用于膽堿酯酶藥

第一節(jié)膽堿受體激動(jīdòng)藥

(Cholinoceptoragonists)第二節(jié)抗膽堿酯酶藥

(Cholinesterase,ChE)第三節(jié)膽堿酯酶復(fù)活藥第一頁，共三十七頁。2一、膽堿受體激動藥—乙酰膽堿(ACh)作用廣泛，選擇性差，故無臨床應(yīng)用價值(jiàzhí)了解ACh的藥理作用有助于掌握擬膽堿藥和抗膽堿藥的藥理作用第一節(jié)膽堿受體激動(jīdòng)藥第二頁，共三十七頁。3乙酰膽堿(Ach)受體M受體——分布于副交感神經(jīng)節(jié)后纖維 支配(zhīpèi)的效應(yīng)器細(xì)胞上N受體NM受體——分布于運(yùn)動神經(jīng)(yùndòngshénjīng)

肌肉接頭處NN受體——分布(fēnbù)于自主神經(jīng)節(jié)內(nèi)

第三頁，共三十七頁。4

Ach:乙酰膽堿

NA:去甲(qùjiǎ)腎上腺素

傳出神經(jīng)(chuánchū-shénjīng)分類模式圖自主神經(jīng)(zìzhǔshénjīnɡ)

第四頁，共三十七頁。5

[Physiologicaleffects]激動M、N受體，表現(xiàn)M樣作用，N樣作用

1、M樣作用:

ACh激動M-R，心臟收縮力減弱，血管擴(kuò)張，血壓下降；胃腸道及泌尿道等平滑肌興奮；腺體分泌增加；眼虹膜(hóngmó)的括約肌興奮(收縮)，瞳孔縮小。

第五頁，共三十七頁。6副交感神經(jīng)興奮心臟抑制；血壓(xuèyā)下降；胃腸道平滑肌收縮；腺體分泌增加；瞳孔縮小等。第六頁，共三十七頁。72、N樣作用（1）激動(jīdòng)NM受體

ACh激動運(yùn)動神經(jīng)與骨骼肌接頭處的NM-R， 使骨骼肌收縮。（2）激動NN受體

ACh激動自主神經(jīng)節(jié)內(nèi)NN-R，相當(dāng)于全部自主神經(jīng)興奮。第七頁，共三十七頁。8

二、M-R激動藥——毛果蕓香堿

[Pharmacologicalactions]

選擇性激動M-R，發(fā)揮(fāhuī)M樣作用。特點：對眼及腺體的作用最強(qiáng)第八頁，共三十七頁。9

1、對眼的作用(1)引起(yǐnqǐ)縮瞳(2)降低眼內(nèi)壓(3)調(diào)節(jié)痙攣

第九頁，共三十七頁。ACh使瞳孔(tóngkǒng)括約肌收縮，瞳孔(tóngkǒng)縮?。唤档脱蹆?nèi)壓第十頁，共三十七頁。調(diào)節(jié)痙攣睫狀肌M-R興奮,晶狀體變凸,屈光度增大；近物清楚,遠(yuǎn)物模糊調(diào)節(jié)麻痹(mábì)睫狀肌M-R阻斷,晶狀體變扁平,屈光度減低；近物模糊,遠(yuǎn)物清楚第十一頁，共三十七頁。毛果蕓香堿調(diào)節(jié)(tiáojié)痙攣毛果蕓香(yúnxiāng)堿調(diào)節(jié)痙攣調(diào)節(jié)(tiáojié)麻痹第十二頁，共三十七頁。13

2、對腺體的作用(zuòyòng)激動腺體的M-R，使汗腺和唾液腺等分泌增加。

第十三頁，共三十七頁。14

[Clinicaluses]

全身用藥不良反應(yīng)多，故一般只用于眼科。1、治療青光眼

青光眼患者癥狀是視力減退，眼內(nèi)壓升高， 嚴(yán)重(yánzhòng)可導(dǎo)致失明。2、治療虹膜炎

虹膜發(fā)炎時，縮瞳藥與擴(kuò)瞳藥交替使用可 防止虹膜與晶狀體粘連。第十四頁，共三十七頁。15

第二節(jié)抗膽堿酯酶藥

膽堿酯酶(AChE)：

將ACh水解成膽堿和乙酸，使其失去(shīqù)生理活性。水解一個分子ACh僅需幾毫秒。

第十五頁，共三十七頁。抗膽堿酯酶藥：

與ACh一樣,也能與AChE結(jié)合(jiéhé)，結(jié)合(jiéhé)較牢固，水解較慢，使AChE水解Ach的活性受到抑制，從而導(dǎo)致神經(jīng)末梢釋放的ACh堆積，產(chǎn)生擬膽堿作用。第十六頁，共三十七頁。17

AChE+ACh

乙?；憠A酯酶

AChE

繼續(xù)(jìxù)發(fā)揮作用(水解ACh)---------------------------------------------

AChE+抗膽堿酯酶藥 結(jié)合較牢固

AChE活性受抑 ACh堆積水解(shuǐjiě)

去乙酰化ms水解(shuǐjiě)

較慢膽堿酯酶AChE的變化------------------------------------------------------------

第十七頁，共三十七頁。18按與膽堿酯酶形成復(fù)合物水解的難易程度(chéngdù)分：易逆性抗膽堿酯酶藥

新斯的明(Neostigmine)抗膽堿酯酶藥

難逆性抗膽堿酯酶藥

有機(jī)磷酸酯類藥(Paraoxon)第十八頁，共三十七頁。19

AChE+ACh

乙酰化膽堿酯酶

AChE繼續(xù)(jìxù)發(fā)揮作用(水解ACh)-----------------------------------------------

AChE+新斯的明

氨基甲?；憠A酯酶

AChE減少ACh堆積-----------------------------------------------

AChE+有機(jī)磷酸酯 磷酰化膽堿酯酶

AChE幾乎沒有ACh大量堆積

去乙?；痬s

去氨基(ānjī)甲?；瘮?shù)小時(xiǎoshí)—數(shù)天

去磷?；?/p>

不可能數(shù)小時—數(shù)天膽堿酯酶AChE的變化第十九頁，共三十七頁。20103頁圖氨基(ānjī)甲酰化磷?；阴；疉Ch大量(dàliàng)堆積ACh堆積(duījī)第二十頁，共三十七頁。21

一、新斯的明

(neostigmine)

[Mechanisms]

與AChE結(jié)合，形成的氨基(ānjī)甲?；疉ChE較難水解，造成ACh堆積，表現(xiàn)出ACh的全部作用。第二十一頁，共三十七頁。22

[Pharmacologicaleffects]

特點：1、對骨骼肌作用(zuòyòng)最強(qiáng)

增強(qiáng)骨骼肌收縮作用2、對胃腸道和膀胱等平滑肌作用較強(qiáng) 使胃腸道及泌尿道等平滑肌興奮3、對心血管、腺體、眼及支氣管平滑肌作用較弱第二十二頁，共三十七頁。23

[Clinicaluses]1、重癥肌無力（首選藥）

主要癥狀是骨骼肌呈進(jìn)行性收縮無力，表現(xiàn)為眼瞼(yǎnjiǎn)下垂，肢體無力，咀嚼和吞咽困難，嚴(yán)重者可出現(xiàn)呼吸困難。

新斯的明可增強(qiáng)骨骼肌收縮作用。第二十三頁，共三十七頁。242、手術(shù)后腹氣脹及尿潴留

新斯的明可增強(qiáng)腸蠕動及膀胱張力，從而促進(jìn)排氣和排尿。3、肌肉松弛藥的解毒

有些肌肉松弛藥如筒箭毒堿能競爭性地與運(yùn)動神經(jīng)(yùndòngshénjīng)和骨骼肌接頭處的NM–R結(jié)合，但無激動作用，阻礙了ACh的肌肉收縮作用。

新斯的明可用于此類藥的解毒。第二十四頁，共三十七頁。25

二、有機(jī)磷酸酯類(Paraoxon)

有機(jī)磷酸酯能與AChE牢固結(jié)合，使AChE失去活性，造成體內(nèi)ACh大量持久堆積，對人、畜均有極大危害。 主要用作農(nóng)業(yè)殺蟲劑或軍事化學(xué)(huàxué)毒劑。第二十五頁，共三十七頁。26

[中毒癥狀(zhèngzhuàng)] 1、M樣作用癥狀（輕度中毒）（1）興奮虹膜括約肌，因此瞳孔縮小（2）腺體分泌增加，流涎、出汗、支氣管 分泌物增加第二十六頁，共三十七頁。27（3）平滑肌興奮，引起(yǐnqǐ)支氣管痙攣、呼 吸困難（4）心臟抑制，收縮力減弱、血管擴(kuò)張、 血壓下降、心動過緩第二十七頁，共三十七頁。282、N樣作用癥狀（中度中毒） 出現(xiàn)肌肉震顫、抽搐，嚴(yán)重者出現(xiàn)肌肉麻痹。3、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（重度中毒） ACh對中樞神經(jīng)系統(tǒng)先興奮后抑制，出現(xiàn)不安(bùān)、震顫、昏迷、呼吸抑制及循環(huán)衰竭等。第二十八頁，共三十七頁。29

[急性(jíxìng)中毒機(jī)制]1、有機(jī)磷酸酯類容易揮發(fā)，脂溶性高，可經(jīng)呼吸道、消化道粘膜吸收，甚至可通過完整皮膚(pífū)吸收進(jìn)入體內(nèi)。2、有機(jī)磷酸酯類與AChE進(jìn)行共價鍵結(jié)合，形成不易分解的磷酰化膽堿酯酶，造成ACh大量堆積，引起中毒癥狀。第二十九頁，共三十七頁。30

3、如中毒時間過久，AChE的結(jié)構(gòu)(jiégòu)發(fā)生變化——稱為酶的“老化”。此時即使用膽堿酯酶復(fù)活藥也難以恢復(fù)AChE的活性。4、體內(nèi)新的AChE產(chǎn)生需要幾周。

故有機(jī)磷酸酯急性中毒時應(yīng)迅速搶救。第三十頁，共三十七頁。31

[急性中毒解救(jiějiù)]1、消除毒物：

皮膚中毒——清洗皮膚經(jīng)口中毒——2%碳酸氫鈉溶液洗胃、洗腸； 硫酸鎂導(dǎo)瀉2、藥物治療：

阿托品——M受體阻斷藥，是解救此類中毒的 特異性藥物

AChE復(fù)活藥——恢復(fù)AChE活性第三十一頁，共三十七頁。32

第三節(jié)膽堿酯酶復(fù)活藥

能使失活不久的AChE恢復(fù)活性，但對老化酶作用(zuòyòng)極差。

常用的有：1、氯解磷定2、碘解磷定

第三十二頁，共三十七頁。33

[Mechanisms]1、解磷定+磷?；憠A酯酶

解磷定磷?；憠A酯酶

磷?；饬锥?/p>

（復(fù)合物）

+AChE2、解磷定+游離(yóulí)有機(jī)磷酸酯類

磷酰化解磷定

(無毒復(fù)合物)第三十三頁，共三十七頁。解毒(jiědú)藥物的應(yīng)用原則聯(lián)合用藥(yònɡyào)M受體阻斷藥（阿托品）和AChE復(fù)活藥盡早用藥因磷酰化膽堿酯酶易老化足量用藥阿托品用量達(dá)到“阿托品化”重復(fù)用藥毒物不能徹底清除時，重復(fù)用藥以鞏固療效第三十四頁，共三十七頁。35

課堂(kètáng)測驗分別給出1個例子，并簡述(jiǎnshù)其作用機(jī)制1、膽堿受體激動藥2、抗膽堿酯酶藥3、膽堿酯酶復(fù)活藥第三十五頁，共三十七頁。36課堂(kètáng)測驗分別給出1個例子，并簡述其作用機(jī)制1、膽堿受體激動藥答：毛果蕓香堿。激動乙酰膽堿M受體。2、抗膽堿酯酶藥答：新斯的明。能可逆性地與AChE結(jié)合，使Ach堆積(duījī)，表現(xiàn)出ACh的全部作用。3、膽堿酯酶復(fù)活藥答：氯解磷定。能與磷?；憠A酯酶