2022年醫(yī)學(xué)專題-第17篇-抗高血壓藥

計劃2.5學(xué)時，重點為：抗高血壓藥的分類(fēnlèi)，高血壓的發(fā)病機制（RAS系統(tǒng)學(xué)說）。一線抗高血壓藥：氫氯噻嗪的降壓作用機制、臨床用途、不良反應(yīng)。普萘洛爾的降壓作用機制、臨床用途、不良反應(yīng)?？ㄍ衅绽慕祲鹤饔脵C制、臨床用途、不良反應(yīng)。硝苯地平的降壓作用機制、臨床用途、不良反應(yīng)。哌唑嗪的降壓作用機制、臨床用途、不良反應(yīng)。二線抗高血壓藥：可樂定，肼曲嗪，吡那地爾，利血平的作用機制，臨床用途，不良反應(yīng)?？垢哐獕核幍呐R床用藥原則。第十七章抗高血壓藥

第一頁，共四十五頁。

概述：高血壓是臨床常見病癥，WHO建議：在靜息狀態(tài)下動脈收縮壓超過140mmHg,舒張壓超過90mmHg的個體為高血壓?？煞譃樵l(fā)性高血壓（90%~95%）和繼發(fā)性高血壓。原發(fā)性高血壓亦稱高血壓病。繼發(fā)性高血壓是某些疾病的一種(yīzhǒnɡ)表現(xiàn)。高血壓可分為輕度、中度、重度及高血壓危象。

第二頁，共四十五頁。2按照藥理學(xué)的習(xí)慣，把舒張壓在90～95㎜Hg，收縮壓在140～165㎜Hg之間的稱為臨界高血壓；舒張壓在95～104㎜Hg（12.7～13.8kPa）之間稱為輕度高血壓；舒張壓在105～115㎜Hg(14.0～15.4kPa)之間稱為中度高血壓；舒張壓115㎜Hg(15.4kPa)以上稱為重度高血壓。若病程發(fā)展快，稱為急進型或惡性高血壓。如病人在患病過程中忽然發(fā)生劇烈頭痛(tóutòng)、惡心、嘔吐、昏迷、驚厥血壓驟升達(200/120mmHg，29.3/16.0kPa)以上，稱為高血壓危象。第三頁，共四十五頁。高血壓在我國成年人中的發(fā)病率約5％，是一種常見病。只有10％的高血壓是由于腎動脈狹窄、主動脈縮窄、嗜鉻細胞瘤、柯興氏癥、原發(fā)性醛固酮增多(zēnɡduō)癥等引起的，可采用手術(shù)根治。而大多數(shù)（90％）高血壓病人沒有明確的發(fā)病原因，稱為原發(fā)性高血壓。關(guān)于其作用的機制目前，有多種說法，大多數(shù)人贊同用腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)學(xué)說來解釋原發(fā)性高血壓的發(fā)病機制。第四頁，共四十五頁。腎素是一種蛋白水解酶，主要由腎小球旁細胞產(chǎn)生。腎素進入血循環(huán)后，可促使血管緊張素原分解為血管緊張素Ⅰ，再經(jīng)轉(zhuǎn)化酶催化，轉(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張素Ⅱ。各種血管緊張素（尤其是緊張素Ⅱ）有強大的生理活性，能產(chǎn)生：1.直接縮血管作用，較去甲腎上腺素強大；2.促進醛固酮分泌，引起水鈉潴留、血容量增加；3.促進腎上腺髓質(zhì)和腎上腺素能N末梢釋放遞質(zhì)，并阻止其攝取，使升壓作用增強(zēngqiáng)；4.興奮延腦血管運動中樞，增加外周交感神經(jīng)興奮性。結(jié)果導(dǎo)致血壓升高。第五頁，共四十五頁。

對于高血壓病的治療，除了藥物治療外，還須注意低鈉飲食、控制體重、改變生活方式、心理平衡。以減輕高血壓的臨床表現(xiàn)和減少并發(fā)癥，提高生命質(zhì)量(zhìliàng)。藥物治療應(yīng)合理應(yīng)用，不同類型選取不同藥物治療，注意個體化治療。第六頁，共四十五頁。第一節(jié)抗高血壓藥物(yàowù)的分類

根椐化學(xué)藥物作用部位和作用機制不同(bùtónɡ)可分五類：（一）利尿藥：氫氯噻嗪等。（二）交感神經(jīng)抑制藥：

1、中樞性抗高血壓藥：可樂定等。2、神經(jīng)節(jié)阻斷藥：美加明等。3、腎上腺素受體阻斷藥：α1-阻斷藥，哌唑嗪；β受體阻斷藥，普萘洛爾；αβ受體阻斷藥，拉貝洛爾。4、去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢抑制藥：利血平、胍乙啶等。第七頁，共四十五頁。（三）鈣通道阻滯藥

：硝苯地平、氨氯地平等。（四）腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥：

ACEI及血管緊張素Ⅱ受體阻斷(zǔduàn)藥：卡托普利、氯沙坦等。（五）

擴張血管藥：

1.直接舒張血管藥：肼屈嗪、硝普鈉。2.鉀通道開放藥：吡那地爾等。3.其他：吲達帕胺等。第八頁，共四十五頁。目前，國內(nèi)外把應(yīng)用廣泛的高血壓藥稱為一線抗高血壓藥物。如利尿降壓藥、鈣拮抗藥、β受體阻斷藥和ACE抑制藥等。血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥是近年來發(fā)展的新藥，臨床應(yīng)用時間較短。但因這血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥具有許多優(yōu)點，臨床也作為常用藥，故將其置于上述四大(sìdà)類藥物之后，也稱為第一線抗高血壓藥。其他抗高血壓藥物如中樞性降壓藥和血管擴張藥等較少單獨應(yīng)用。第九頁，共四十五頁。第二節(jié)常用(chánɡyònɡ)抗高血壓藥

一.利尿藥

多種利尿藥如氫氯噻嗪、螺內(nèi)酯、呋塞米等都具有降壓作用。

【氫氯噻嗪】又名“雙克”，其藥理作用與用途(yòngtú)將在利尿藥一章中詳細討論，這里我們只討論與降壓作用有關(guān)的內(nèi)容。

第十頁，共四十五頁。降壓機制：⑴用藥初期機制：用藥早期由于排鈉利尿，使循環(huán)血容量減少，回心血量和心輸出量都減少，從而血壓下降。

⑵長期用藥機制：長期應(yīng)用后，心輸出量逐漸恢復(fù)，而血壓仍持久降低，這是由于：①體內(nèi)輕度失鈉，血管平滑肌細胞內(nèi)呈低鈉狀態(tài)，減少Na+-Ca2+交換，使細胞內(nèi)Ca2+也減少，因而血管平滑肌細胞緊張度降低，血管壁舒張(shūzhāng)，血壓下降。限制食鹽攝入，可增強其降壓作用。②降低血管平滑肌對血管收縮物質(zhì)，如NA的敏感性。③誘導(dǎo)動脈壁產(chǎn)生擴血管物質(zhì)，如：激肽、PG等。第十一頁，共四十五頁。氫氯噻嗪，適用于各期高血壓，不良反應(yīng)少，不易引起(yǐnqǐ)體位性低血壓。與利血平、肼屈嗪或普萘洛爾等合用，能增強降壓作用。常作為基礎(chǔ)降壓藥。第十二頁，共四十五頁。二、β受體阻斷(zǔduàn)藥：β受體阻斷藥均有良好的抗高血壓作用，現(xiàn)以普萘洛爾為代表介紹(jièshào)如下：【普萘洛爾】：用普萘洛爾數(shù)天后，收縮壓可下降15﹪－20﹪，舒張壓下降10﹪－15﹪，合用利尿藥降壓作用更顯著。也有少數(shù)人使用β受體阻斷藥后，總外周阻力增高，故外周血管有疾病者禁用本藥。第十三頁，共四十五頁。普萘洛爾的降壓作用是其β受體阻斷作用所繼發(fā)的，可能是多環(huán)節(jié)綜合作用的結(jié)果。總結(jié)如下：(1).減少心輸出量：普萘洛爾阻斷心肌β1受體，抑制心肌收縮力并減慢心率，使心輸出量減少，因而降低血壓。(2).抑制腎素分泌：腎交感N通過β1受體促進腎素分泌。β受體阻斷藥阻斷腎臟β1受體，減少腎素分泌，從而阻斷腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)，使血管張力降低，血容量減少而降壓。(3).降低外周交感N活性：普萘洛爾也能阻斷某些支配血管的去甲腎上腺素能N突觸前膜的β2受體，抑制其正反饋作用而減少去甲腎上腺素的釋放。(4).中樞降壓作用：已知丘腦下部(xiàbù)、延腦等部位有β受體，中樞給予微量普萘洛爾能降低血壓，同量靜脈注射無效。第十四頁，共四十五頁。臨床(línchuánɡ)應(yīng)用：β受體阻斷藥廣泛用于治療高血壓，對輕、中度高血壓有效，對高血壓伴有心絞痛者還可減少發(fā)作。此外，對伴有心輸出量減少及腎素活性偏高者，對伴有腦血管病變者療效用較好。普萘洛爾的用量個體差異較大，一般宜從小劑量開始，以后逐漸遞增，但每日劑量以不超過(chāoguò)300mg為宜。在β受體阻斷藥中，選擇性β1受體阻斷藥美托洛爾、阿替洛爾的作用優(yōu)于普萘洛爾。它們在低劑量時主要作用于心臟，而對支氣管的影響小。第十五頁，共四十五頁。三、鈣通道阻滯(zǔzhì)藥

又稱為鈣拮抗藥，是治療高血壓的一類重要藥物。鈣通道阻滯藥能抑制細胞外Ca2+的內(nèi)流，能松弛(sōnɡchí)平滑肌、舒張血管，使血壓下降。降血壓時并不降低重要器官的血流量，不引起脂質(zhì)代謝及葡萄糖耐受性的改變。

代表藥：硝苯地平硝苯地平（nifedipine）對輕、中、重度高血壓者均有降壓作用，但對正常血壓者則無降壓效。口服30～60分鐘見效，持效3小時，t1/2約3～4小時。

第十六頁，共四十五頁?！窘祲?jiànɡyā)作用機制】通過抑制Ca2+從細胞外進入細胞內(nèi)，使細胞內(nèi)Ca2+濃度降低，導(dǎo)致小動脈擴張，總外周血管阻力下降而降低血壓。但由于周圍血管擴張，可引起交感神經(jīng)活動反射性增強而引起心率(xīnlǜ)加快和心輸出量增加，并可增高腎素活性。第十七頁，共四十五頁。【臨床(línchuánɡ)應(yīng)用】硝苯地平對輕、中、重度高血壓作用較明顯，亦適用于合并有心絞痛或腎臟疾病、糖尿病、哮喘、高脂血癥及惡性高血壓患者，對正常(zhèngcháng)血壓則無明顯影響。本品口服30～60min起效，作用持續(xù)3h，t1/2為3～4h。舌下含服，1～min起效。第十八頁，共四十五頁。【不良反應(yīng)】由于血管(xuèguǎn)過度擴張造成的癥狀，如心率加快、臉部潮紅、眩暈、頭痛、踝部水腫是其主要的不良反應(yīng)，即使使用緩釋制劑亦有上述不良反應(yīng)，長期使用還可引起牙齦增生。大劑量(>60mg/d)的硝苯地平可能增加急性心肌梗死患者的心律失常及病死率，故不宜用于急性心肌梗死后的高血壓患者。第十九頁，共四十五頁。四、血管(xuèguǎn)緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥及AT1阻斷藥（一）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI）根據(jù)WHO的推薦，目前在臨床上的應(yīng)用日益廣泛，包括(bāokuò)：卡托普利、依那普利、雷米普利等。其中，最常用的是卡托普利（巰甲丙脯酸）。第二十頁，共四十五頁?！究ㄍ衅绽浚?/p>

體內(nèi)過程：本品生物利用度70％。若與食物同服，吸收可降低35％，故應(yīng)在餐前1hr服用。0.5－1.5hr達高峰。不能透過(tòuɡuò)血腦屏障和胎盤。T1/22hr，作用維持3－4hr，主要從腎臟排泄。第二十一頁，共四十五頁。藥理作用機制(jīzhì)：（1）抑制RAAS：ACEI對血管緊張素轉(zhuǎn)化酶有競爭性抑制作用，從而抑制ATI向ATII轉(zhuǎn)化，ATII是一種有極強活性的物質(zhì)，能通過多種途徑升高血壓。ACEI通過抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶，減少ATII的生成，從而產(chǎn)生降壓效應(yīng)。（2）減少緩激肽的降解：ACE還可水解緩激肽，使緩激肽水平下降。本藥通過抑制ACE，從而升高緩激肽濃度，緩激肽通過直接(zhíjiē)擴張血管或通過刺激前列腺素釋放間接擴張血管，從而發(fā)揮降壓作用。第二十二頁，共四十五頁。臨床(línchuánɡ)應(yīng)用及特點：

1.適用于各型高血壓，降壓時不伴有心率加快。是臨床抗高血壓一線藥。2.長期應(yīng)用，不易引起電解質(zhì)紊亂和脂質(zhì)代謝障礙。3.防止和逆轉(zhuǎn)高血壓患者的血管(xuèguǎn)壁增厚和心肌增生肥大，對心臟產(chǎn)生保護作用。并能改善高血壓患者的生活質(zhì)量和降低死亡率。

第二十三頁，共四十五頁。

不良反應(yīng)發(fā)生率較低，主要有：1.低血壓見于開始劑量過大；2.刺激性干咳常見于用藥后1周，與緩激肽在肺部積聚有關(guān)。3.高血鉀可見于伴有腎功能不全或服用保鉀利尿藥者。4.對胎兒發(fā)育有影響，妊娠禁忌用藥。5.其他有血管神經(jīng)性水腫，低血鋅以及而引起的皮疹、味覺及嗅覺(xiùjué)缺損，補充鋅可望克服。偶見中性白細胞減少。第二十四頁，共四十五頁。（二）血管緊張(jǐnzhāng)素Ⅱ受體（AT1）阻斷藥：

血管緊張素Ⅱ受體有兩種亞型即AT1和AT2。AT1受體主要分布于血管平滑肌、心肌組織，也存在于腦、腎及腎上腺皮質(zhì)球狀帶細胞，其對心血管功能的穩(wěn)定有調(diào)節(jié)作用。AT2受體位于腎上腺髓質(zhì)，與心血管穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)(tiáojié)無關(guān)。代表藥有：氯沙坦第二十五頁，共四十五頁。AT1阻斷藥的特點：1.選擇性阻斷AT1受體，作用強，其代謝產(chǎn)物亦有較強的阻斷作用，抑制血管收縮，降低(jiàngdī)外周阻力，使血壓下降，并能逆轉(zhuǎn)肥大的心肌細胞。2.口服易吸收，其體內(nèi)代謝產(chǎn)物維持時間長，治療高血壓50mg/日。本藥不適用于左心室收縮功能不全及進行性腎損害的患者。3.不引起咳嗽及血管神經(jīng)性水腫，其他不良反應(yīng)相似ACEI。第二十六頁，共四十五頁。第三節(jié)其他(qítā)類降壓藥一.交感神經(jīng)抑制藥

（一）中樞性抗高血壓藥：可樂定

1.藥理作用及機制：⑴口服給藥可見(kějiàn)明顯的降壓作用，作用中等偏強；對胃腸道的分泌和運動有抑制作用，適用于患胃腸道潰瘍病的高血壓患者；對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有鎮(zhèn)靜作用。第二十七頁，共四十五頁。⑵降壓(jiànɡyā)機制：①除激動中樞2受體外，還可激動延腦腹外側(cè)吻部端的Ⅰ1咪唑啉受體，降低外周交感神經(jīng)張力而致血壓下降。②能促進(cùjìn)內(nèi)源性阿片肽的釋放，擴張血管而降壓；且具有鎮(zhèn)痛作用。③還能激動外周交感神經(jīng)突觸前膜的2受體及其相鄰的咪唑啉受體，引起負(fù)反饋而減少神經(jīng)末梢對去甲腎上腺素的釋放。第二十八頁，共四十五頁。2.臨床(línchuánɡ)應(yīng)用

治療中度高血壓，常用于其他(qítā)降壓藥無效時。對高血壓危象應(yīng)靜脈滴注給藥。還可用于嗎啡類藥物成癮者的戒毒治療。

第二十九頁，共四十五頁。3.不良反應(yīng)

可見口干、嗜睡、頭痛、便秘等，可引起水鈉潴留，與利尿藥合用可減輕。長期應(yīng)用不宜突然停藥，可引起交感神經(jīng)功能亢進現(xiàn)象，如心悸、出汗、血壓升高等。甲基多巴

Methyldopa作用相似(xiānɡsì)可樂定，適用腎功能不良的高血壓患者。第三十頁，共四十五頁。

莫索尼定Moxonidine第二代中樞降壓藥1.口服給藥，作用維持時間長。與受體結(jié)合較牢，故時間長。2.作用相似可樂定，亦是激動延腦腹外側(cè)核吻端的(duāndì)Ⅰ1咪唑啉受體而發(fā)揮降壓作用。臨床可用輕度.中度高血壓治療。3.不良反應(yīng)常見于消化道癥狀少見。第三十一頁，共四十五頁。（二）神經(jīng)節(jié)阻斷藥：阻斷交感神經(jīng)節(jié)而發(fā)揮強而快的降壓作用。副作用多，現(xiàn)已少用。主要作用麻醉輔助(fǔzhù)藥控制性降壓。代表藥美加明Mecamylamine.第三十二頁，共四十五頁。（三）抗去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢藥

代表藥：利血平、胍乙啶。利血平：1.作用溫和、緩慢而持久，靜脈注射作用強、快、短，因可引起抑郁癥，單獨應(yīng)用(yìngyòng)較少，現(xiàn)以復(fù)方組藥應(yīng)用(yìngyòng)，如復(fù)方降壓片。2.降壓機制是選擇性對交感神經(jīng)末梢中的囊泡膜上的胺泵結(jié)合，抑制交感遞質(zhì)的再攝取，逐漸耗竭囊泡中的遞質(zhì)含量而發(fā)揮作用。第三十三頁，共四十五頁。（四）腎上腺素受體阻斷(zǔduàn)藥1、α-受體阻斷藥：哌唑嗪prazosin人工合成藥。特點：⑴選擇性阻斷α1受體，擴張動、靜脈，降低外周阻力而降壓，降壓時不伴有心率加快(jiākuài)。⑵降壓作用較強，快、維持時間可達10小時。主要用于中度高血壓的治療及并發(fā)腎功能不良者。⑶首次用藥時可出現(xiàn)‘首劑現(xiàn)象’，表現(xiàn)體位性低血壓、暈厥、心悸、意識消失等。臨睡時服用或小劑量（0.5mg)可避免。第三十四頁，共四十五頁。特拉唑嗪

Terazosin

能選擇性阻斷1受體。除降壓(jiànɡyā)外，還能降低前列腺及膀胱出口平滑肌緊張度，改善排尿，可用于前列腺肥大的治療，特別適用伴高血壓的患者。烏拉地爾Urapdidil新型1阻斷藥可選擇性阻斷中樞、血管上的α1受體，降低中樞交感活性，外周阻力下降而降壓。適用于各型高血壓和急性左心衰竭的治療。第三十五頁，共四十五頁。2、、受體阻斷(zǔduàn)藥：拉貝洛爾通過(tōngguò)對1和受體阻斷而發(fā)揮作用，其中受體阻斷作用較強?？蓽p慢心率，減少心排出量，降壓作用溫和。適用于各型高血壓治療，靜脈注射可治療高血壓危象。第三十六頁，共四十五頁。二、血管(xuèguǎn)擴張藥（一）直接舒張血管藥能直接松弛血管平滑肌，降低外周阻力，糾正血壓(xuèyā)上升所致的血流動力學(xué)異常。但不抑制交感神經(jīng)活性，不引起直立性低血壓(xuèyā)。常用藥物有肼屈嗪、硝普鈉等。

第三十七頁，共四十五頁。肼屈嗪選擇性擴張小動脈的口服降壓藥，作用快、較強、短。適用于中度高血壓的聯(lián)合用藥治療。高劑量使用可引起全身性紅斑狼瘡綜合征。硝普鈉為強、快、短效的動靜脈擴管藥。臨床主要用于靜脈點滴搶救高血壓危象及難治性心衰。使用時注意新鮮配制(pèizhì)，避光使用。第三十八頁，共四十五頁。（二）鉀通道(tōngdào)開放藥

是一類新型的血管擴張藥，其選擇性作用于血管平滑肌細胞膜上的ATP敏感性K+通道，促進K+通道的開放，K+外流增加，導(dǎo)致細胞膜超極化；使細胞膜上電壓依賴性鈣通道難以激活，因而阻止了細胞外鈣內(nèi)流；并促進內(nèi)鈣外流，使細胞內(nèi)鈣量降低，致使血管平滑肌松弛，外周阻力下降(xiàjiàng)，血壓降低。代表藥有吡那地爾、米諾地爾、二氮嗪等。第三十九頁，共四十五頁。吡那地爾為強效血管擴張藥，臨床口服用于治療輕、中度高血壓，常與利尿藥、受體阻斷藥合用，可減輕水腫和心率加快等副作用，并提高抗高血壓的療效。米諾地爾為較強的小動脈擴管藥，口服吸收后在肝臟代謝活化后才能發(fā)揮作用。其不良反應(yīng)有水鈉潴留(zhūliú)、心悸及多毛癥。第四十頁，共四十五頁。第四節(jié)抗高血壓藥的合理(hélǐ)應(yīng)用

1．有效治療、終生治療。有效治療就是將血壓控制在世界衛(wèi)生組織建議高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)以下，即正常成人安靜(ānjìng)時血壓應(yīng)低于140/90mmHg(18.7/12.0kPa)。這樣可大幅度降低并發(fā)癥的發(fā)生率。同時高血壓的治療應(yīng)強調(diào)終身治療。第四十一頁，共四十五頁。2．保護重要器官。高血壓的治療應(yīng)考慮逆轉(zhuǎn)或阻止高血壓的靶器官損害如心肌肥厚、腎小球硬化和小動脈重構(gòu)等。某些藥物如ACE抑制藥、AT1受體阻斷藥、長效鈣拮抗藥對高血壓的靶器官損害有明顯的保護作用。3．平穩(wěn)(píngwěn)降壓。血壓不穩(wěn)定可導(dǎo)致靶器官損害，應(yīng)盡可能減少人為因素造成的血壓不穩(wěn)定。在使用短效降壓藥時常使血壓波動較大，而長效制劑波動較小，常應(yīng)選用長效降壓藥。第四十二頁，共四十五頁。4．采用個體化治療方案。根據(jù)病人的年齡、性別、種屬、病情程度、病理生理改變特點、對藥物的耐受性、并發(fā)癥、合并其他疾病等情況制定個體化治療方案。劑量個體化：普萘洛爾、倍他樂克、拉貝洛爾、肼屈嗪的用量個體差異大，尤應(yīng)做到劑量個體化。高血壓合并竇性心動過速，年齡在50歲以下者，宜用β受體阻斷藥。高血壓合并消化性潰瘍者，宜用可樂定，不用利血