精神分裂癥臨床與研究進(jìn)展

關(guān)于精神分裂癥臨床與研究進(jìn)展第1頁，共61頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)36分，星期五

精神分裂癥是一類以基本個(gè)性改變，思維、情感與行為的分裂，精神活動(dòng)與環(huán)境的不協(xié)調(diào)為主要特征的最常見的精神病，在人群中的總發(fā)病率約為

1%，它的發(fā)病及一般臨床癥狀與許多因素密切相關(guān)。第2頁，共61頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)36分，星期五主要內(nèi)容神經(jīng)發(fā)育異常神經(jīng)生化與精神分裂癥精神分裂癥的治療進(jìn)展第3頁，共61頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)36分，星期五一、神經(jīng)發(fā)育異常

腦結(jié)構(gòu)與腦成像研究1.大量CT檢查及多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)分裂癥病人腦室較大，尤其是側(cè)腦室。

MRI結(jié)論不一致，少數(shù)結(jié)果顯示額葉、顳葉縮小。2.MRS（磁共振譜）僅限少數(shù)元素，僅有關(guān)于分裂癥的少數(shù)報(bào)道。3.腦功能成像

PET（正電子發(fā)射成像）、SPECT(單光子發(fā)射成像)

分裂癥病人往往有肯定的額葉功能減退

第4頁，共61頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)36分，星期五分裂癥與正常人灰質(zhì)減少率

第5頁，共61頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)36分，星期五一、神經(jīng)發(fā)育異常神經(jīng)病理解剖學(xué)研究

精神分裂癥患者死后腦形態(tài)學(xué)異常的檢出率約為40%~50%。與

Ⅰ型精神分裂癥患者相比，以陰性癥狀為主要表現(xiàn)的Ⅱ型患者的腦部改變可能更為明顯。肉眼觀察發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者死后腦體積縮小、重量減輕、皮質(zhì)變薄、腦溝加深。定量測(cè)定顯示，患者死后腦重量減輕約5%~8%，側(cè)腦室擴(kuò)大約

20%~30%，其中又尤以下角擴(kuò)大最顯著。病變的腦區(qū)主要是顳葉及邊緣系統(tǒng)結(jié)構(gòu)（海馬、海馬旁回、杏仁核等），尤其是優(yōu)勢(shì)半球。上溯改變不能完全用患者生前所接受的電休克、胰島素及抗精神病藥物治療的影響來解釋，可能與精神分裂癥的病因及病理機(jī)制有關(guān)。第6頁，共61頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)36分，星期五一、神經(jīng)發(fā)育異常

神經(jīng)病理組織學(xué)研究

某些腦區(qū)如海馬、海馬旁回、扣帶回、內(nèi)嗅區(qū)、前額葉等的神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量減少，優(yōu)勢(shì)（左側(cè)）半球側(cè)的減少可能更為明顯。神經(jīng)細(xì)胞的排列方向和分布位置存在異常，主要表現(xiàn)為海馬旁回、內(nèi)嗅區(qū)等部位的錐體細(xì)胞排列方向紊亂。上述顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)（海馬、海馬旁回、內(nèi)側(cè)嗅區(qū)、扣帶回等）神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量的減少及分布位置的異常、排列方向的紊亂等病理變化，往往不伴隨膠質(zhì)細(xì)胞增生反應(yīng)。第7頁，共61頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)36分，星期五一、神經(jīng)發(fā)育異常

小結(jié)精神分裂癥是一類具有某些相似癥狀的疾病，而不是一種疾病，其發(fā)病原因、病理改變、對(duì)神經(jīng)阻制劑治療的效果以及疾病本身的自然轉(zhuǎn)歸不盡相同。

第8頁，共61頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)36分，星期五二、神經(jīng)生化與精神分裂癥

DA假說精神分裂癥多巴胺假說已提出二十余年，認(rèn)為分裂癥是由于腦內(nèi)DA系統(tǒng)活動(dòng)過度產(chǎn)生異常行為。目前，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，這一假說僅能解釋部分（以陽性癥狀為主）的病人。

第9頁，共61頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)36分，星期五二、神經(jīng)生化與精神分裂癥

黑質(zhì)紋狀體通路（部分錐體外系癥狀）

中腦邊緣通路高活性：陽性癥狀

結(jié)節(jié)漏斗部通路（催乳素釋放）中腦皮質(zhì)通路低活性：陰性癥狀認(rèn)知損害DA假說第10頁，共61頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)36分，星期五

陽性癥狀陰性癥狀低多巴胺通路高多巴胺通路DA假說二、神經(jīng)生化與精神分裂癥第11頁，共61頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)36分，星期五多巴胺拮抗劑:陽性癥狀與不良反應(yīng)高催乳素血癥改善陽性癥狀多巴胺抑制EPS第12頁，共61頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)36分，星期五

多巴胺拮抗劑:陰性癥狀最小限度改善陰性癥狀多巴胺抑制第13頁，共61頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)36分，星期五二、神經(jīng)生化與精神分裂癥

5-HT假說上世紀(jì)50年代，Wolley提出了分裂癥與5-HT代謝有關(guān)。目前發(fā)現(xiàn)，5-HT受體至少有15種亞型，與分裂癥最有關(guān)的是5-HT1、5-HT1D、5-HT2、5-HT3、5-HT6、5-HT7受體。研究較多的是5-HT2A受體。第14頁，共61頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)36分，星期五二、神經(jīng)生化與精神分裂癥

5-HT假說

5-HT2A受體在中樞廣泛分布，特別是與精神分裂癥病因?qū)W強(qiáng)烈相關(guān)的額葉皮層。氯氮平、利培酮等一些非典型性抗精神病藥物對(duì)5-HT2A受體有拮抗作用，可緩解精神分裂癥某些陰性癥狀。第15頁，共61頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)36分，星期五二、神經(jīng)生化與精神分裂癥遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（TD）是長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)用抗精神病藥物后常見的副作用，新型抗精神病藥物降低了TD發(fā)生率，部分原因可能是通過阻斷5-HT2A受體而發(fā)揮作用的，5-HT2A受體廣泛分布于基底核，該區(qū)域?qū)咕癫∷幬镎T導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙有關(guān)鍵作用。第16頁，共61頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)36分，星期五拮抗5-HT2A受體:

潛在的臨床意義

-降低EPS的發(fā)生率

-改善陰性癥狀

-改善認(rèn)知功能第17頁，共61頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)36分，星期五二、神經(jīng)生化與精神分裂癥谷氨酸是哺乳動(dòng)物腦內(nèi)的主要興奮性遞質(zhì)，在腦內(nèi)的分布非常廣泛。近20年的研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥存在谷氨酸鹽系統(tǒng)功能異常。

谷氨酸假說第18頁，共61頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)36分，星期五二、神經(jīng)生化與精神分裂癥谷氨酸鹽受體

谷氨酸鹽受體可分為兩大類：促離子型受體(lGluR)：控制陽離子通道。

NMDA受體、KA受體、AMPA受體促代謝型受體(mGluR)：與G-蛋白偶聯(lián)，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)代謝過程。第19頁，共61頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)36分，星期五二、神經(jīng)生化與精神分裂癥

擬精神藥物與谷氨酸鹽谷氨酸NMDA受體的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑環(huán)苯已哌啶(PCP)和氯氨酮能使正常個(gè)體產(chǎn)生精神分裂癥是分類似的癥狀，包括陽性癥狀、陰性癥狀和認(rèn)知功能障礙，而且PCP可使緩解期精神分裂癥病人病情加重。氯氨酮在成人中引起精神癥狀的頻率較兒童中高（2：1），而且，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，幼年小鼠對(duì)氯氨酮完全不敏感，而青春后期小鼠對(duì)氯氨酮完全敏感。這一年齡段與精神分裂癥易患年齡相似。第20頁，共61頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)36分，星期五二、神經(jīng)生化與精神分裂癥

Javitt等（1994）進(jìn)行安慰劑對(duì)照交叉試驗(yàn)中，在原有的抗精神病藥的基礎(chǔ)上加用較高劑量的甘氨酸（30g~60g/d），結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)陰性癥狀有改善。另一種方法是使用甘氨酸調(diào)解位點(diǎn)的完全激動(dòng)劑作為實(shí)驗(yàn)藥物。Tsai等（1998）在原有的抗精神病藥的基礎(chǔ)上加用D-絲氨酸（30mg/kg）治療8周，以PANSS量表和威斯康星卡片分類測(cè)驗(yàn)（WCST）作為療效評(píng)定工具，結(jié)果試驗(yàn)組陰性癥狀、陽性癥狀和認(rèn)知功能都有了顯著的改善。

甘氨酸作為一種NMDA神經(jīng)傳遞調(diào)質(zhì)，它的臨床應(yīng)用有可能給某些傳統(tǒng)抗精神病藥物治療無效的病人帶來益處。第21頁，共61頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)36分，星期五二、神經(jīng)生化與精神分裂癥作用于谷氨酸受體的藥物的治療試驗(yàn)

作用于AMPA受體的藥物也進(jìn)入了臨床試驗(yàn)，是AMPA受體的正性調(diào)節(jié)劑。最近，有一些研究發(fā)現(xiàn)作用于mGluR的藥物也可能具有抗精神病的作用，目前處于動(dòng)物試驗(yàn)階段，有希望作為治療精神分裂癥認(rèn)知功能障礙的藥物。第22頁，共61頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)36分，星期五三、疾病本質(zhì)的認(rèn)識(shí)和治療觀念的進(jìn)展多學(xué)科基礎(chǔ)研究的重大發(fā)現(xiàn)和相關(guān)理論的創(chuàng)立,促使人們對(duì)精神分裂癥本質(zhì)的認(rèn)識(shí)發(fā)生了深刻變化,導(dǎo)致了對(duì)精神分裂癥治療理念隨之發(fā)生著重大的轉(zhuǎn)變。第23頁，共61頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)36分，星期五分裂癥疾病本質(zhì)認(rèn)識(shí)的轉(zhuǎn)變

從所謂“功能性”到“存在腦器質(zhì)性損害”的疾病。此種損害始于胚胎期,直到青春晚期或成年期發(fā)病,表現(xiàn)明顯癥狀。精神分裂癥是一種慢性,致殘性,反復(fù)發(fā)作的終生性疾病。第24頁，共61頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)36分，星期五

陽性癥狀職業(yè)陰性癥狀幻覺情感淡漠妄想社會(huì)言語缺乏言語紊亂意志缺乏緊張癥人際交往興趣缺乏

認(rèn)知癥狀注意力工作心境癥狀記憶力自我料理沮喪執(zhí)行功能心境惡劣抽象能力自殺無助感

第25頁，共61頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)36分，星期五精神分裂癥癥狀的多維度概念認(rèn)知損害陽性癥狀情感癥狀攻擊和自傷自殺行為陰性癥狀第26頁，共61頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)36分，星期五精神分裂癥治療觀念的轉(zhuǎn)變

對(duì)臨床癥狀的認(rèn)識(shí),過去只重視陽性癥狀,現(xiàn)轉(zhuǎn)為全面關(guān)注分裂癥的五維癥狀,即陽性癥狀,陰性癥狀,認(rèn)知功能損害癥狀,情感癥狀和攻擊性癥狀.尤其認(rèn)識(shí)到,認(rèn)知功能損害和陰性癥狀是直接影響患者功能性結(jié)局的核心癥狀。對(duì)分裂癥征狀的治療從只重視控制陽性癥狀提高到全方位改善五維癥狀的水平上,其中特別重視認(rèn)知功能損害和陰性癥狀的治療,從而進(jìn)一步影響了抗精神病藥物的選擇。第27頁，共61頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)36分，星期五三、疾病本質(zhì)的認(rèn)識(shí)和治療觀念的進(jìn)展

認(rèn)知功能主要反映大腦額葉和顳葉的功能，是指?jìng)€(gè)體認(rèn)識(shí)事物和現(xiàn)象，獲得知識(shí)和解決問題的能力。研究表明，認(rèn)知功能障礙是精神分裂癥的核心和持續(xù)癥狀，認(rèn)知功能的改善程度直接影響精神分裂癥患者整體功能的康復(fù)。

認(rèn)知功能第28頁，共61頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)36分，星期五三、疾病本質(zhì)的認(rèn)識(shí)和治療觀念的進(jìn)展執(zhí)行功能難以獨(dú)立工作，令人不信任工作記憶丟三落四先期視覺加工不是我不明白，這世界變化快難以勝任快節(jié)奏的工作持續(xù)注意注意渙散，工作沒有常性認(rèn)知功能損害第29頁，共61頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)36分，星期五精神分裂癥治療目標(biāo)的演變減少攻擊性減少自傷在家屬幫助下可以院外治療控制陽性癥狀延緩復(fù)發(fā)控制陰性癥狀1960s前1960-70s1980s1990s改善社會(huì)功能回歸社會(huì)21世紀(jì)第30頁，共61頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)36分，星期五

’30s’40s’50s’60s’70s’80s’90s’00’02ECT(電休克治療）氯丙嗪氟哌啶醇三氟拉嗪氟奮乃靜甲硫達(dá)嗪洛沙平奮乃靜舒必利氯氮平利培酮奧氮平喹硫平齊拉西酮阿立哌唑第一代抗精神病藥物第二代抗精神病藥物

精神分裂癥治療進(jìn)展第31頁，共61頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)36分，星期五抗精神病作用與多巴胺D2受體關(guān)系

Tauscher-Wisniewski（2004）研究了14例符合DSM-IV標(biāo)準(zhǔn)的精神分裂癥、精神分裂樣障礙或分裂情感性障礙使用奎硫平的首發(fā)病人。劑量為427±69mg，治療12周。

PET顯示多巴胺D2受體的占有率，服藥后2小時(shí)達(dá)高峰，治療期間維持時(shí)間為20小時(shí)。平均2小時(shí)后峰值為62±10%；20小時(shí)后下降到14±8%。10

例病人(71%)顯效；血漿藥物濃度水平與多巴胺D2受體的占有率高度相關(guān)

(r=0.84;p=0.003)；2.5小時(shí)后(r=0.60;p<0.05)。研究期間未發(fā)現(xiàn)有錐體外系副作用（EPS）。因此，盡管只有多巴胺D2受體短暫性的高度占有，首發(fā)精神分裂癥病人對(duì)奎硫平單一劑量治療反應(yīng)還是非常好的。本研究高度質(zhì)疑了多巴胺D2受體持續(xù)高占有率是獲得抗精神病療效所必需的傳統(tǒng)觀點(diǎn)。而且發(fā)現(xiàn)EPS是可以避免的，不能視為抗精神病治療必有的反應(yīng)。第32頁，共61頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)36分，星期五Kasperetal200026266473737588020406080100D2

受體占有率(%)n=4n=3n=5n=12n=6n=6n=6氯氮平475mg思瑞康600mg利培酮3mg佐替平225mg奧氮平18mg利培酮8mg氟哌啶醇13mgEPS抗精神病藥紋狀體

D2受體的占有率第33頁，共61頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)36分，星期五氯氮平和喹硫平:D2占有率氯氮平(毫克/天)Kapuretal1999;Nordstrometal19952004006008001000020406080100錐體外系癥狀占有率(%)0150300450600750-20020406080100錐體外系癥狀喹硫平(毫克/天)Kapuretal2000第34頁，共61頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)36分，星期五利培酮和奧氮平:D2占有率0204060奧氮平(毫克/天)錐體外系癥狀錐體外系癥狀04812利培酮(毫克/天)204060801000占有率(%)Kapuretal1999第35頁，共61頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)36分，星期五PET研究如果60-65%占有率是抗精神病藥物顯效所必需的，為什么氯氮平和喹硫平有作用?第36頁，共61頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)36分，星期五24小時(shí)0%D2

占有率泌乳素1.9μg/mL喹硫平(血漿)5ng/mL喹硫平450毫克2小時(shí)64%D2

占有率泌乳素25.2μg/mL喹硫平(血漿)1584ng/mL9小時(shí)20%D2

占有率泌乳素4.4μg/mL喹硫平(血漿)92ng/mL喹硫平400毫克3小時(shí)58%D2

占有率泌乳素19.0μg/mL喹硫平(血漿)770ng/mLKapuretal2000喹硫平“松散結(jié)合”的體內(nèi)證據(jù)第37頁，共61頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)36分，星期五

D2

快速解離

(一過性D2

占有)假說第38頁，共61頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)36分，星期五抗精神病藥對(duì)多巴胺D2受體的相對(duì)結(jié)合率

奎硫平氯氮平

再普樂壽廷多

齊哌西酮

氯丙嗪

氟哌啶醇

氟奮乃靜

利培酮1001010.1KatD2(nM)“疏松”“緊密”

多巴胺K(1.5nM)

From:SeemanPandTallericoT,MolecularPsychiatry1998;3:123-134

第39頁，共61頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)36分，星期五DA突觸后神經(jīng)元DA突觸后神經(jīng)元DA突觸后神經(jīng)元DA突觸后神經(jīng)元DADADADADADADADADADADADADADADADA結(jié)合力大“緊密”結(jié)合力中等或“松散”結(jié)合“緊密”可導(dǎo)致DA受體上調(diào)，更多導(dǎo)致TD結(jié)合“松散”較少引起D2受體上調(diào)，對(duì)內(nèi)源性DA影響少，因此較少EPS和催乳素升高Seeman,Talerico:MolPsych19983(2)Kapur,Seeman:JofPsych&Neuro2000:MarchD2

親合力差異對(duì)長(zhǎng)期治療的影響第40頁，共61頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)36分，星期五D2

受體占有率可預(yù)測(cè)EPS或靜坐不能有EPS或靜坐不能占有率

78%患者沒有EPS/靜坐不能癥狀D2受體占有率78%IndividualSubjectsFrom:Kapuretal.AmJPsychiatry,2000第41頁，共61頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)36分，星期五D2

占有率預(yù)測(cè)泌乳素水平升高0405060708090100多巴胺D2

受體占有率泌乳素水平(ng/mL)D2占有率在72%以下時(shí)，15例中有2例泌乳素水平升高占有率在72%以上時(shí)，6例中有5例泌乳素水平升高100806040200120高泌乳素血癥者泌乳素正常者Kapuretal2000第42頁，共61頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)36分，星期五自然病程病程階段健康惡化

癥狀嚴(yán)重度妊娠/出生1020304050年齡病前前驅(qū)發(fā)病/

惡化殘留/

穩(wěn)定分裂癥是一種遺傳神經(jīng)發(fā)育障礙,與環(huán)境交互影響導(dǎo)致在20-30歲開始出現(xiàn)癥狀,呈進(jìn)展性病程青春期分裂癥易感性來自神經(jīng)發(fā)育特質(zhì)其表現(xiàn)和致殘性則取決于病后的病理生理學(xué)進(jìn)展第43頁，共61頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)36分，星期五精神分裂癥的完整治療第44頁，共61頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)36分，星期五精神分裂癥的完整治療療效目標(biāo)

消除陽性癥狀改善陰性癥狀消除敵對(duì)攻擊性改善情感癥狀改善認(rèn)知功能控制激越預(yù)防復(fù)發(fā)

1-7天2-8周3-6月及以上

EPSEPSEPS&TD

過度鎮(zhèn)靜藥物相互作用高泌乳素血癥體位性低血壓QTc延長(zhǎng)高血糖癥

QTc延長(zhǎng)QTc延長(zhǎng)體重增加不良反應(yīng)第45頁，共61頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)36分，星期五抗精神病藥物治療之

要訣選擇藥物之確保安全之必須換藥之555五要五不要五要不得第46頁，共61頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)36分，星期五選擇藥物之原則五要安全有效便宜方便單純第47頁，共61頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)36分，星期五安全之原則避免錐體外系副作用避免催乳素增高避免抗精神病藥物聯(lián)用避免使用抗膽堿能藥物避免體重增加五不要第48頁，共61頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)36分，星期五以下五種情況必須換藥且痊愈后亦不得再用原藥抗精神病藥物惡性癥候群（NMS）粒性白血球缺乏癥急性心肌炎心室性傳導(dǎo)異常

2型糖尿病五要不得第49頁，共61頁，2022年，5月20日，15點(diǎn)36分，星期五幻覺妄想狀態(tài)不合作患者合作患者注射典型抗精神病藥物非典型抗精神病藥物+注射苯二氮卓類藥物口服非典型或典型抗精神病藥物有效繼續(xù)無效維持治療換另一種非典型