精神疾病治療藥

關(guān)于精神疾病治療藥1第1頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五2第一節(jié)經(jīng)典抗精神病藥能阻斷中腦－邊緣系統(tǒng)及中腦－皮質(zhì)通路的DA受體減低DA功能精神分裂癥可能與患者腦內(nèi)DA過多有關(guān)腦內(nèi)DA作用有四條通路。

其中中腦－邊緣通路和中腦－皮質(zhì)通路與精神、情緒、情感等行為活動有關(guān)，精神分裂癥有這兩條通路功能失常引起，抗精神分裂癥藥選擇性阻斷兩通路的D2受體而發(fā)揮療效。另兩條是黑質(zhì)－紋狀體通路和結(jié)節(jié)－漏斗通路，藥物阻斷前兩條通路時，同時阻斷該兩條通路，即引起錐體外系副作用。

第2頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五3作用機理主要是降低中樞神經(jīng)多巴胺的活性屬作用強大的多巴胺受體阻滯劑對精神活動有選擇性抑制作用在不影響病人意識清醒的情況下，清除躁狂不安、精神錯亂、憂郁、焦慮等癥狀第3頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五4化學(xué)結(jié)構(gòu)分類1,吩噻嗪類2,噻噸類（硫雜蒽類）3,丁酰苯類4,二苯氮卓類5,苯甲酰胺類第4頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五5一、吩噻嗪類第5頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五6第6頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五7鹽酸氯丙嗪

（ChlorpromazineHydrochloride）p99化學(xué)名：

N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺

鹽酸鹽第7頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五8三環(huán)類抗精神病藥物母環(huán)吩噻嗪的基本結(jié)構(gòu)兩個苯環(huán)，并噻嗪環(huán)第8頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五9理化性質(zhì)還原性第9頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五10還原性

苯并噻嗪母環(huán)，易氧化

注射液在日光作用下變紅色部分病人用藥后發(fā)生嚴重的光化毒反應(yīng)

第10頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五11光化毒反應(yīng)第11頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五12用抗氧劑注射液中加入抗氧劑可阻止變色對氫醌連二亞硫酸鈉亞硫酸氫鈉維生素C等第12頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五13鑒別反應(yīng)a,本品水溶液遇氧化劑時氧化變色加硝酸后可能形成自由基或醌式結(jié)構(gòu)而顯紅色第13頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五14氯丙嗪體內(nèi)代謝主要在肝臟代謝，經(jīng)微粒體藥物代謝酶氧化。代謝過程主要有：N-氧化硫原子氧化苯環(huán)的羥基化側(cè)鏈去N-甲基側(cè)鏈的氧化等（詳見P99）第14頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五15代謝過程側(cè)鏈去N-甲基側(cè)鏈的氧化苯核羥化硫原子氧化第15頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五16氯丙嗪用途抗精神病藥用于治療精神分裂癥、躁狂癥等也用于鎮(zhèn)吐、低溫麻醉、人工冬眠等第16頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五17X-線衍射結(jié)構(gòu)測定Chlorpromazine和多巴胺的構(gòu)象能部分重疊Chlorpromazine多巴胺重疊的構(gòu)象第17頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五182位的氯原子的作用

引起分子不對稱性抗精神病作用藥物的重要的結(jié)構(gòu)特征側(cè)鏈傾斜于含氯原子的苯核失去氯無抗精神病作用第18頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五19構(gòu)效關(guān)系與結(jié)構(gòu)改造①苯環(huán)上取代基的影響2位氯原子取代是活性必必需的以硫取代，可降低錐體外系副作用用其他吸電子基取代也有效取代基的吸電子作用越強，活性越強，其中CF3>C1>COCH3>H見96第19頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五20②10位上的側(cè)鏈可以改變?nèi)缬眠哙捍娑装坊纬尚碌念愋?，由于改善了油水分配系?shù)活性增強，如奮乃靜的抗精神病作用為氯丙嗪的6～10倍10位N原子與堿性氨基間保持直鏈3碳原子作用最強第20頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五第21頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五22③修飾成前藥可延長作用時間一些側(cè)鏈上含有伯醇基的酯類的吩噻嗪藥物藥效維持時間延長這是由于吸收較慢，使藥物在注射部位貯存并緩慢釋放。97第22頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五23氟奮乃靜庚酸酯和癸酸酯藥效兩周藥效四周第23頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五24④5位硫原子可由甲撐、乙撐、乙烯撐取代，仍具有抗精神病活性(三環(huán)類抗壓抑藥)⑤10位氮原子可用甲叉取代仍保持藥效第24頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五25Chlorpromazine類的構(gòu)效關(guān)系

第25頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五26二、硫雜蒽類（噻噸類）p101

將N10更改為碳原子，再通過雙鍵與側(cè)鏈相連，而保留5位硫原子的一類衍生物稱為噻噸類即硫雜蒽類。第26頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五27結(jié)構(gòu)特點有雙鍵存在幾何異構(gòu)體順式（α）和反式（β）抗精神病作用順式比反式強7倍第27頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五28解釋順式異構(gòu)體與多巴胺分子部分重疊第28頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五29作用與Chlorpromazine相似用于伴有抑郁和焦慮的精神分裂癥更年期抑郁癥焦慮性神經(jīng)官能癥第29頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五30結(jié)構(gòu)改造-泰爾登類似物珠氯噻醇氟哌噻噸第30頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五31三、丁酰苯類及二苯丁基哌啶類在研究鎮(zhèn)痛藥哌替啶的衍生物時發(fā)現(xiàn)的經(jīng)構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)了有較強抗精神失常作用的丁酰苯類氟哌啶醇haloperidol第31頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五此類中最早應(yīng)用于臨床的抗精神失常藥本品的錐體外系的副作用較強p105氟哌啶醇haloperidol第32頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五33氟哌啶醇的合成第33頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五34產(chǎn)物又與一個4-(4-氯苯基)-4-哌啶醇脫HCl的縮合產(chǎn)物第34頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五35SAR氟原子取代中樞抑制作用最強酮基若被其電子等排體取代，作用減弱3個碳最好六元環(huán)堿基活性最好對位應(yīng)有取代基第35頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五36二苯丁基哌啶類在結(jié)構(gòu)改造中還發(fā)現(xiàn)了二苯丁基哌啶類藥物不僅是多巴胺受體阻滯劑，也是鈣離子通道的拮抗劑作用時間長而廣譜如五氟利多（Penfluridol）第36頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五可看成是羰基被還原的產(chǎn)物五氟利多（Penfluridol）第37頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五38四、苯甲酰胺類藥物具有抗精神病作用和抗抑郁作用，同時還有止吐作用。第38頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五39五、二苯并二氮卓類非經(jīng)典抗精神病藥，選擇性拮抗D2受體中間環(huán)擴環(huán)成七元環(huán)，且結(jié)構(gòu)改變比較大，是一種非典型精神病藥。代表藥物有氯氮平和奧氮平，錐體外系和遲發(fā)性運動障礙副作用很輕。第39頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五40代謝哌嗪環(huán)上的N氧化脫甲基苯環(huán)上的氯取代基羥基化硫醚化硫醚代謝物導(dǎo)致毒性，殺滅白細胞第40頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五第41頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五為近年上市的新藥，無粒細胞減少，副作用小第42頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五43第三節(jié)抗抑郁藥

(antidepressantdrugs)抑郁癥與正常的情緒低落的區(qū)別在于程度上和性質(zhì)上超越了正常變異的范圍常有強烈的自殺傾向第43頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五44抑郁癥是一種常見疾病，每十位男性中就有一位可能患有抑郁；而女性則每五位中就有一位患有抑郁。經(jīng)過診斷的人群發(fā)病率為2%～3%。

第44頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五45抑郁癥的機制可能與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)濃度的降低有關(guān)去甲腎上腺素（NE）5-羥色胺（5-HT）

第45頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五46抗抑郁藥(antidepressantdrugs)多數(shù)是：去甲基腎上腺素重攝取抑制劑（三環(huán)類抗抑郁藥，TCAs）單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）α2腎上腺受體阻滯劑第46頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五47一、單胺氧化酶抑制劑P112嗎氯貝胺托洛沙酮均為可逆性酶抑制劑，不良反應(yīng)輕，但體內(nèi)代謝較快。第47頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五48二、5-HT重攝取抑制劑(SSRIs)氟西汀，SSRIs的結(jié)構(gòu)差異比較大。第48頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五49氟西汀Fluoxetine百憂解第49頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五50結(jié)構(gòu)與化學(xué)名3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺鹽酸鹽N-Methyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]benzenepropanamine第50頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五51立體結(jié)構(gòu)和代謝含手性碳原子用外消旋體，S體的活性較強，R體有毒性本品在胃腸道吸收，在肝臟代謝成活性的去甲氟西汀，在腎臟消除在體內(nèi)S體的代謝消除較慢第51頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五52作用與機制選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑（SSRI）提高5-羥色胺在突觸間隙中的濃度，從而改善病人的情緒用于抗抑郁，選擇性強，代謝慢，易蓄積中毒，肝腎功能不全者慎用。與三環(huán)類抗抑郁藥相比療效相當

較少抗M受體的副作用和較少心臟毒性第52頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五53同類藥物其臨床用途和氟西汀類似帕羅西汀Paroxetine氟伏沙明Fluvoxamine舍曲林Sertraline西酞普蘭Citalopram第53頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五54同類藥物

結(jié)構(gòu)差異較大，似無共同的結(jié)構(gòu)但作用機制相似尚未見該類藥物構(gòu)效關(guān)系的研究第54頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五55三、去甲腎上腺素重攝取抑制劑主要有：丙米嗪阿米替林多塞平第55頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五56鹽酸丙咪嗪

ImipramineHydrochloride乙撐基替代吩噻嗪的硫第56頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五57丙米嗪的降解AN-脫甲基或脫側(cè)鏈B七環(huán)變六元環(huán)（氧化）第57頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五第58頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五59丙米嗪的代謝第59頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五60代謝途徑在肝臟代謝生成活性代謝物去甲丙咪嗪

Imipramine和Desipramine均可進入血腦屏障第60頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五61合成以亞氨基聯(lián)卞為原料，經(jīng)烷基化，成鹽等過程而得。第61頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五62

適用于治療內(nèi)源性抑郁癥，反應(yīng)性抑郁癥以及更年期抑郁癥，其作用機制是抑制內(nèi)源性生物胺的重吸收。第62頁，共65頁，2022年，5月20日，15點39分，星期五63第四節(jié)抗焦慮藥和抗躁