唐氏篩查21三體綜合征

唐氏篩查:21三體綜合征(先天愚型)相關知識唐氏篩查唐氏篩查是一種通過抽取孕婦血清，檢測母體血清中甲型胎兒蛋白和絨毛促性腺激素的濃度，并結合孕婦的預產(chǎn)期、年齡、體重和采血時的孕周等，計算生出唐氏兒的危險系數(shù)的檢測方法。什么是唐氏檢查？進行篩查的最佳時間是懷孕的第15~20周。一般抽血后一周內(nèi)孕婦即可拿到篩查結果，如結果為高危也不必驚慌，因為還要進一步做羊水穿刺和胎兒染色體檢查才能明確診斷。為什么要進行唐氏綜合癥篩查？唐氏患兒具有嚴重的智力障礙，生活不能自理，并伴有復雜的心血管疾病，需要家人的長期照顧，會給家庭造成極大的精神及經(jīng)濟負擔。誰會生出“唐氏兒”？唐氏綜合征是一種偶發(fā)性疾病，所以每一個懷孕的婦女都有可能生出“唐氏兒”。生唐氏兒的幾率會隨著孕婦年齡的遞增而升高。如何篩查？抽取孕婦血清，檢測母體血清中甲型胎兒蛋白(AFP)和絨毛促性腺激素(HCG)的濃度，結合孕婦預產(chǎn)期、年齡和采血時的孕周，計算出“唐氏兒”的危險系數(shù)，這樣可以查出80%的唐氏兒。什么是唐氏綜合癥？唐氏綜合癥又叫做21三體，是說患者的第21對染色體比正常人多出一條(正常人為一對)唐氏篩查是通過孕婦血清中AFP和HCG的含量，結合孕婦的年齡，體重，孕周計算的風險值。臨界值為1/275。大于為高危，小于則為低危。普通人群(37歲以下)患有唐氏(DS)的概率為1/750。唐篩檢查，是唐氏綜合癥產(chǎn)前篩選檢查的簡稱。目的是通過化驗孕婦的血液，來判斷胎兒患有唐氏癥的危險程度，如果唐篩檢查結果顯示胎兒患有唐氏綜合癥的危險性比較高，就應進一步進行確診性的檢查--羊膜穿刺檢查或絨毛檢查。怎樣查看化驗結果？目前唐篩檢查是化驗孕婦血液中的甲型胎兒蛋白(AFP)、人類絨毛膜性腺激素(P-hCG)的濃度，并結合孕婦的年齡，運用計算機精密計算出每一位孕婦懷有唐氏癥胎兒的危險性。甲胎蛋白的正常值應大于2.5MoM，化驗值越低，胎兒患唐氏癥的機會越高。而絨毛膜促性腺激素越高，胎兒患唐氏癥的機會越高。另外，醫(yī)生還會將甲胎蛋白值、絨毛膜促性腺激素值以及孕婦的年齡、體重、懷孕周數(shù)輸入電腦，由電腦算出胎兒出現(xiàn)唐氏癥的危險性，如果化驗結果顯示危險性低于1/270，就表示危險性比較低，胎兒出現(xiàn)唐氏癥的機會不到1%。但如果危險性高于1/270，就表示胎兒患病的危險性較高，應進一步做羊膜穿刺檢查或絨毛檢查。唐篩檢查的準確度是多少？唐篩檢查可篩檢出60--70%的唐氏癥患兒。需要明確的是，唐篩檢查只能幫助判斷胎兒患有唐氏癥的機會有多大，但不能明確胎兒是否患上唐氏癥。也就是說抽血化驗指數(shù)偏高時，懷有“唐”寶寶的機會較高，但并不代表胎兒一定有問題。如同35歲以上的高齡孕婦懷有“唐”寶寶的機會較高，但不代表她們的胎兒一定有問題。另一方面，即使化驗指數(shù)正常，也不能保證胎兒肯定不會患病。唐篩檢查指數(shù)超出正常的孕婦應進行羊膜穿刺檢查或絨毛檢查，如果羊膜穿刺檢查或絨毛檢查結果正常，才可以百分之百的排除唐氏癥的可能。做唐氏綜合征篩查還可檢查何種疾??？檢查血清AFP、HGG還可篩查出神經(jīng)管缺損、18體綜合征及13體綜合征的高危孕婦。如何得知篩查的結果？孕婦于抽血后2-3周回門診做例行產(chǎn)前檢查時由門診醫(yī)生告知結果，若血清篩查呈陽性者需再做羊水檢查，明確診斷。唐氏篩查的重要性從懷孕16周開始，作為準媽媽來講，在所有的正常孕婦里頭，我們就有一個非常重要的篩選檢查，就是唐氏綜合癥的篩查。唐氏篩查是為了篩查出唐氏綜合癥患兒。唐氏綜合征是一種偶發(fā)性疾病，所以每一個懷孕的婦女都有可能生出“唐氏兒”。生唐氏兒的幾率會隨著孕婦年齡的遞增而升高。唐氏患兒具有嚴重的智力障礙，生活不能自理，并伴有復雜的心血管疾病，需要家人的長期照顧，會給家庭造成極大的精神及經(jīng)濟負擔。唐篩檢查可篩檢出60--70%的唐氏癥患兒。需要明確的是，唐篩檢查只能幫助判斷胎兒患有唐氏癥的機會有多大，但不能明確胎兒是否患上唐氏癥。也就是說抽血化驗指數(shù)偏高時，懷有“唐”寶寶的機會較高，但并不代表胎兒一定有問題。如同35歲以上的高齡孕婦懷有“唐”寶寶的機會較高，但不代表她們的胎兒一定有問題。另一方面，即使化驗指數(shù)正常，也不能保證胎兒肯定不會患病。教你看懂唐氏篩查報告單⑴AFP（甲胎蛋白）AFP是胎兒的一種特異性球蛋白，分子量為64000-70000道爾頓，在妊娠期間可能具有糖蛋白的免疫調(diào)節(jié)功能，可預防胎兒被母體排斥。AFP在妊娠早期1-2個月由卵黃囊合成，繼之主要由胎兒肝臟合成，胎兒消化道也可以合成少量AFP進入胎兒血循環(huán)。妊娠6周胎血AFP值快速升高，至妊娠13周達高峰，此后隨妊娠進展逐漸下降至足月，羊水中AFP主要來自胎尿，其變化趨勢與胎血AFP相似，母血AFP來源于羊水和胎血，但與羊水和胎血變化趨勢并不一致。妊娠早期，母血 AFP濃度最低，隨妊娠進展而逐漸升高，妊娠28-32周時達高峰，以后又下降。懷有先天愚型胎兒的孕婦，其血清AFP水平為正常孕婦的70%，即平均MoM值為0.7-0.8MoM。FreehCGp(游離-p亞基-促絨毛膜性腺激素)懷有先天愚型胎兒的孕婦，其血清FreehCGp水平呈強直性升高，平均MoM值為2.3-2.4MoM。其實free-hcg的MOM值偏高大家不必太緊張。關于：hCG是由胎盤細胞合成的人絨毛膜促性腺激素，由a-和b-兩個亞單位構成。HCG以兩種形式存在，完整的hCG和單獨的b-鏈。兩種hCG都有活性，但只有b-單鏈形式存在的hCG才是測定的特異分子。HCG在受精后就進入母血并快速增殖一直到孕期的第8周，然后緩慢降低濃度直到第18?20周，然后保持穩(wěn)定。而MOM值是一個比值，即孕婦體內(nèi)標志物檢測值除以相同孕周正常孕婦的中位數(shù)值，該值即為MOM。由于產(chǎn)前篩查物的水平隨著孕周的增加會有很大變化，因此其值必須轉化為中位數(shù)的倍數(shù)(MOM)表示，使其“標準化”，便于臨床判斷。例如：孕周為14周+0天的隨機孕婦free-HCG?值：28800mIU/ml孕周為14周+0天的中位數(shù)為：14400mIU/ml此孕婦的MOM:28800/14400=2，所以如果單純此項指標有波動，也不要太在意，它也可能由于懷孕的時間計算不準引起的，實在沒必要讓自己陷入恐慌。關于21、18、13三體的問題正常情況下，人有46個23對染色體，21、18、13三體就是胎兒的第21對、第18對、第13對染色體比正常的2個，多出來1個，就叫XX三體。其中21三體就是唐氏綜合癥。任何年齡的孕婦都有可能懷上染色體異常的胎兒，但是染色體異常的發(fā)生率隨著孕婦年齡的增長而明顯增加，如25歲以下的孕婦中染色體異常的發(fā)生機率為1:1185，而25歲時則高達1：335，故25歲以上的高齡孕婦需做染色體檢查。1、 唐氏篩查為可能性檢查：高危人群只是說胎兒更有可能是唐氏兒，低危人群中也有可能是唐氏兒2、在全部孕婦中約有1/10的孕婦篩查是高危人群，高危人群中1~2/100是唐氏兒，也就是在孕婦中有1~2/1000是唐氏兒3、 當驗血篩查值大于1/270為高危人群，正常值是1/700左右。國際上標準是1/2704、 唐氏篩查值是修正值。影響唐氏篩查值的因素主要有：孕婦年齡，孕周，胎兒分泌的胎甲蛋白，胎盤分泌的人絨激素，藥物因素，遺傳因素等。保胎時吃 “多利媽”使人絨激素超出正常值可能影響唐氏篩查值。（4）要確定胎兒是否為唐氏兒現(xiàn)在醫(yī)學手段只有做羊水穿術羊水穿刺羊水穿刺術：抽取羊水，培養(yǎng)胎兒脫落在羊水中的細胞，檢驗細胞的染色體（檢驗胎兒的21染色體）。抽取羊水：取20ml羊水，風險是可能感染，羊水泄露，流產(chǎn)，流產(chǎn)的可能性（概率1/1000）培養(yǎng)胎兒脫落在羊水中的細胞，成功率98/100。檢驗細胞的染色體（檢驗胎兒的21染色體）。準確率100/100。羊水穿刺檢查是產(chǎn)前診斷的一種方法。一般適合中期妊娠的產(chǎn)前診斷。羊水存在于羊膜腔內(nèi)；受精卵于受精第七天形成羊膜腔，開始產(chǎn)生羊水，妊娠12周時羊水量為50毫升，20周時為400毫升，36?38周時為1000—1500毫升，接近預產(chǎn)期羊水量稍有下降。最佳時間做產(chǎn)前診斷最佳穿刺抽取羊水時間是妊娠16?20周。因為這時胎兒小，羊水相對較多，胎兒漂在羊水中，周圍有較寬的羊水帶，用針穿刺抽取羊水時，不易刺傷胎兒，抽取20毫升羊水，只占羊水總量的1/20?1/12，不會引起子宮腔驟然變小而流產(chǎn)，而且這個時期羊水中的活力細胞比例最大，細胞培養(yǎng)成活率高，可供制片、染色，作胎兒染色體核型分析、染色體遺傳病診斷和性別判定，也可用羊水細胞DNA做出基因病診斷、代謝病診斷。測定羊水中甲胎蛋白，還可診斷胎兒開放性神經(jīng)管畸形等。妊娠晚期，羊水穿刺檢查可測定血型、膽紅素、卵磷脂、鞘磷脂、胎盤泌乳素等，了解有無母兒血型不合、溶血、胎兒肺成熟度、皮膚成熟度、胎盤功能等。步驟羊水穿刺步驟如下。具有適應癥的孕婦先做B超，確定胎盤位置、胎兒情況，避免誤傷胎盤。如無B超，觸診尋找囊性感大、易觸及浮動胎體的部位，也可避開胎盤。選好進針點后，消毒皮膚，鋪消毒巾，局部麻醉，用帶針心的腰穿針在選好的點處垂直刺人；針穿過腹壁和子宮壁時有兩次落空感，取出針心；用 2毫升注射器抽吸羊水2毫升，棄去，此段羊水可能含母體細胞；再用20毫升空針抽吸羊水20毫升，分別裝在2支消毒試管內(nèi)，加蓋；取出針頭，蓋消毒紗布，壓迫2—3分鐘，孕婦臥床休息2小時。取出的羊水離心5?10分鐘，以上清液做生化試驗，沉渣做細胞培養(yǎng)，或提取DNA用。羊水穿刺就屬于介入性產(chǎn)前診斷，一般來說，我們先取母親的血做篩查，篩查以后，如果是母親它會報一個風險度，如果是身體異常的孩子，風險有多少。一般在新生兒里面，如果不做任何篩查，不做任何干預，正常的新生兒里面，大概700個孩子都有一個這種病?，F(xiàn)在我們做篩查，通過查母親的血相關的基數(shù)，我們一般定的指標，如果風險達到250分之1。母親懷這個孩子有250分之1的可能是21三體的話，我們就建議它做羊水的檢查。就是要直接取到孩子的表皮脫落到羊水里面的細胞。然后來培養(yǎng)，培養(yǎng)以后再看它的染色體，到底是多不多。然后來診斷這個病。我輸入的名字是：唐氏篩查中的21三體綜合征是什么意思?AFP32.001U/ml0.67AFP32.001U/ml0.67hCGb57.627ng/ML5.75篩查項目：21三體綜合征風險值：1：25篩查結果：高風險唐氏篩查：21三體綜合征(先天愚型)篩查的最佳時機是懷孕第15—20周老獨發(fā)表在生活貼士華聲論壇一、先天愚型概況：英國醫(yī)生LangdonDown首先描述了先天愚型的臨床表現(xiàn)，因此將此病稱為Down綜合征，即唐氏綜合征。在我國，先天愚型一詞較為常用。1959年，法國細胞遺傳學家Lcjeune證實此病的病因是患者多了一個小的G組染色體(后來確定為21號染色體)。故此病又稱為21三體綜合征(trisomg21)。21三體綜合癥是最常見的染色體病之一。其核型約92.5%為單純?nèi)w型，源自原發(fā)性染色體不分離；4.8%為羅伯遜易位、相互易位和串連易位；其中半數(shù)源自攜帶者；2.7%為嵌合體，源自合子后早期卵裂時染色體的分離異常。常見核型有：47,XX,+21單純?nèi)w，女性47,XY,+21單純?nèi)w，男性46，XX(XY)/47，XX(XY),+21，嵌合體46，XX(XY)，—21，+t(21；21)羅伯遜易位。據(jù)估計我國目前大約有60萬以上的21三體綜合征患兒，按目前的出生率我國平均20分鐘就有一例21三體綜合征患兒出生，全國每年出生的唐氏綜合征患兒將達27000例左右。二、先天愚型的發(fā)病率新生兒中21三體綜合征的發(fā)病率為1.5%。左右，介于1/1000-1/500之間。根據(jù)丹麥和瑞典的資料,1960-1971年12年間丹麥哥本哈根地區(qū)的發(fā)病率為1.15%；瑞典1968-1977年間的發(fā)病率為1.28%，如果加上產(chǎn)前診斷的胎兒計算，則發(fā)病率為1.32%。本綜合征的發(fā)病率十分恒定，而且也不隨季節(jié)波動，但近幾年的研究顯示有輕微的上升趨勢。我國河南省有學者報告21三體的發(fā)生率高達1/400左右。母親年齡是影響發(fā)病率的重要原因。根據(jù)國外資料，如果一般人群出生時的母親年齡平均為28.2歲，則先天愚型患兒的母齡平均為34.4歲。隨著年齡的增長，娩出患兒的風險逐漸增高。臨床上生育期的高齡婦女指年齡在35歲以上的婦女，其生育的子女癡呆兒和畸形兒的發(fā)生率明顯增高。因為產(chǎn)婦年齡過大，卵細胞可發(fā)生變化，人體包括卵巢所承受的各種有害物質(zhì)和各種射線的影響也就越多，這些因素都會使遺傳物質(zhì)發(fā)生突變的機會增多，遺傳物質(zhì)的載體一染色體在細胞分裂過程中發(fā)生不分離現(xiàn)象。最常見的就是21號染色體不分離，結果導致3條21染色體和單條21號染色體胚胎，幾乎所有的單體胚胎和大部分三體胚胎在妊娠早期流產(chǎn)，而僅有小部分的21三體則會順利度過妊娠生產(chǎn)，結果出現(xiàn)先天性愚型兒。有研究指出：孕婦年齡與先天愚型的發(fā)生率有下列關系：年齡20歲25歲30歲35歲38歲40歲42歲45歲風險1/14001/11001/10001/3501/1751/1001/651/25有一些資料表明父親年齡也與本病發(fā)病有關。當父齡超過39歲時，出生患兒的風險增高。如空氣污染、水中含氟量、飲酒、社會經(jīng)濟狀況等對群體中的發(fā)病率沒有任何影響的結論已開始動搖?，F(xiàn)在理論提示上述因素均可能導致染色體異常的胚胎發(fā)生。現(xiàn)有大量研究資料顯示，環(huán)境污染及接觸有害物質(zhì)、飲酒、吸煙等均可造成精子、卵子的老化和畸形，是產(chǎn)生先天愚型和先天性畸形的重要誘因。國外用“星期夭嬰兒”來稱呼夫妻假日酒后受孕的貌丑低智兒。最近有人研究后指出肝炎病毒可影響胎兒細胞的染色體，個別發(fā)生先天愚型。該研究提示，婦女在妊娠前及妊娠早期的病毒感染也可能是先天愚型產(chǎn)生的誘因。四、先天愚型的臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)附圖本病的體征非常多樣，許多器官組織都有異常。但發(fā)育畸形通常沒有嚴重到危及生命的程度。患兒出生時一般平均體重和身長偏低，肌張力低下。較為突出的是顱面部的畸形。頭顱小而圓，枕部平，臉圓，鼻扁平，瞼裂細且向外上傾斜，眼距過寬，內(nèi)眥贅皮明顯，睫毛短而稀疏，常有斜視。虹膜時有白斑，常有晶體混濁。嘴小唇厚，舌大常外伸，耳小，低位耳，耳廓畸形。頭發(fā)直而不卷曲。頸背部短而寬，有過剩的皮膚。由于軟骨發(fā)育差，患者四肢較短。手寬而肥，有通貫掌，指短，第5指常內(nèi)彎、短小或缺少指中節(jié)。腹部由于肌張力低下而膨脹，故常有腹直肌分離或臍疝。約1/2以上的患者有先天性心臟病，主要是室間隔缺損、房室道聯(lián)通、房間隔缺損和動脈導管未閉。消化道的畸形如十二指腸狹窄、巨結腸、直腸脫垂及肛門閉銷等也偶爾可見?；純褐悄馨l(fā)育緩慢，1周歲后方能坐起，3歲左右才開始走路，性格偏柔而慢，很少有攻擊性，不太識數(shù)，但有時也有一定的記憶力，善于模仿別人。智力發(fā)育不全是本綜合征最突出、最嚴重的表現(xiàn)。智商通常在25-50之間。智力較好的患兒可學會閱讀或做簡單手工勞動；較差者語言和生活自理都有困難。隨著年齡增長，智商還會不斷下降。這并非說明患兒越來越笨，而是與同齡人比較的智力差距愈來愈大。實際上，通過訓練他們能夠?qū)W會完成更多的勞動，并在一定程度上可掩蓋智力發(fā)育不全的程度。外生殖器的發(fā)育通常無明顯異常，但在男性可有隱睪。睪丸中有生精過程，但精子常減少，性欲下降，尚未見有生育者。女性患者通常無月經(jīng)，但有少數(shù)能妊娠和生育。有報道25名女性患者生育了27名子女。理論上，其子女約1/2應為患者，但實際上，患兒與非患兒之比為10：17?；颊叩钠骄鶋勖挥?6.2歲。50%的患兒在5歲前即死亡。其他年齡組的死亡率比一般人群高5—6倍。只有8%的患者活過40歲，2.6%活過50歲?；颊叩膲勖ǔＨQ于有無嚴重的先天性心臟病和消化管畸形以及抗感染能力的降低程度，因為這些正是患者死亡的主要原因。此外，患者白血病的發(fā)病率為普通人群的15倍，這也是患者死亡原因之一。如果患者存活期較長，面部的畸形和鼻梁扁平、內(nèi)眥贅皮等將逐漸顯得不那么明顯。但面部由圓滿變得枯萎，兩頰泛紅。許多病人在成年前即出現(xiàn)白內(nèi)障和精神異常。五、先天愚型的遺傳學分析：典型的21三體幾乎都是新發(fā)生的，與父母的核型無關，它是減數(shù)分裂時不分離的結果。不分離可以發(fā)生在第一次減數(shù)分裂，也可以發(fā)生在第二次減數(shù)分裂。在男性，減數(shù)分裂終生都在進行，精子是由精原細胞通過生精過程不斷產(chǎn)生的，或者說是“新鮮的”。而在女性，出生時所有的卵細胞都已經(jīng)過第一次減數(shù)分裂而處于休止期或核網(wǎng)期直到排卵。因此，卵母細胞長期接受內(nèi)外環(huán)境因素的影響，并自身不斷老化。這些都可能導致不分離的發(fā)生，也可以解釋何以高齡母親易生產(chǎn)先天愚型患兒。典型的21三體只有極少一部分是遺傳的，即由于母親是三體征的患者。除此以外，不能排除某些表型正常的母親實際是嵌合體，只是異常的細胞比例很少，如僅見于某些組織或卵巢。而卵巢中的三體細胞可能導致出生三體患兒。這種情況有可能存在的間接證據(jù)是，10%患兒的母親有皮紋異常。因此，盡管她們的其他表型正常，但卻可能是潛在的嵌合體，而她們的子女有可能獲得額外的染色體。可見，要證實或否定嵌合體是相當困難?；颊呷魹槟行?，不能生育，因此沒有遺傳給下一代的問題。嵌合型的21三體患者有兩個或兩個以上的細胞系，它們是合子后有絲分裂不分離的結果。如果第一次卵裂時發(fā)生不分離，就會產(chǎn)生47，+21和45,-21兩種細胞系。而后一種細胞是很難存活的。因此，導致嵌合體的不分離多半發(fā)生在以后的某次有絲分裂，而所有嵌合體內(nèi)都有正常的細胞系。兩個細胞系所占的比例在各組織中并不相同，通常異常細胞百分比在成纖維細胞中比在血細胞中高。有文獻報道，一名患者血細胞中未發(fā)現(xiàn)三體細胞，而在成纖維細胞中卻有17%為三體細胞，這說明三體細胞在各種組織中受到選擇壓力不同。嵌合體也可能是21三體的異常合子發(fā)生不分離的結果，即一個細胞株失去了一個21號，而返回正常，另一個細胞株仍為21三體。易位型的21三體征患者細胞中有一條不平衡易位的染色體。后者通常由于一條D組或G組染色體與21號染色體長臂通過著絲粒融合(羅式易位)而成。q21q易位中55%是新發(fā)生的，45%是由于雙親之一有平衡易位。21qGq易位則幾乎全部(96%)是新發(fā)生的，由遺傳而來的僅占4%。各種易位的遺傳學后果不同。Dq21q平衡易位的攜帶者通過減數(shù)分裂可以形成6種配子，而受精后除不能發(fā)育者外，可以產(chǎn)生正常胎兒、易位型三體患兒及平衡易位攜帶者三種胎兒。因之，檢出平衡易位攜帶者的雙親具有重要的意義。實際上，除母親年齡外，對典型的21三體的病因因素所知甚少，有效地預防限于妊娠后進行產(chǎn)前診斷。近年發(fā)現(xiàn)生育21三體兒的母親在妊娠期血甲胎蛋白含量增高，似可以作為一種篩查預防手段。對易位的21三體，可以在妊娠前或婚前對雙親進行檢查，并加以指導。21qGq易位大多數(shù)是新發(fā)生的。21q22q和21q21q兩種易位的遺傳學意義不完全相同。如果雙親之一為21q21q攜帶者，那么就沒有可能娩出表型正常的胎兒，因為他們只能產(chǎn)生三體或單體的合子。21q21q易位的遺傳學后果與Dq22q相似，只是前者更多通過父親傳遞而后者更多由母親傳遞。六、先天愚型的遺傳咨詢估計21三體再發(fā)的風險具有非常現(xiàn)實的意義。各種類型的21三體的復發(fā)風險不同。對于典型的21三體來說，已經(jīng)有一個患兒并不增加再出生一個患兒的風險，至少在理論上是如此。因此，如果已經(jīng)檢查雙親的核型都正常，沒有什么理由勸告他們不再生育，或過份加重已有疑慮。然而，確實已報道過一些家族有二個以上的典型三體征患者。有的已證實雙親（通常是母親）之一是嵌合體，盡管三體細胞所占的比例不高；有的則發(fā)現(xiàn)其他染色體的易位。不過，多數(shù)家庭卻找不到合理的解釋。為此，曾提出了一些假設。如生殖細胞為嵌合型、家族性的不分離傾向等，但所有這些假設都有待證實。因此，要估計典型的21三體的復發(fā)風險相當困難，而各作者提出的風險率也不盡相同。一些作者假定，如母親在30歲以前已分娩一人三體患兒，復發(fā)的風險為1—2%，而30歲以后與同齡者比較，風險率不再增高，總之，對于已生產(chǎn)一個典型的三體患兒的雙親，咨詢醫(yī)師能做到的是應盡可能通過染色體檢查排除他們是嵌合體。大約1/2的病例是新發(fā)生的，另外1/2則是由于雙親之一有平衡易位引起的。前者復發(fā)的可能性很小，而平衡易位導致的再發(fā)風險則可以根據(jù)實經(jīng)驗估計。Dq21易位攜帶者若是母親，分娩易位型患兒的風險為10—15%（有些作者認為是16%），如為父親，則風險為5%或更小些。21q22q易位的情況與之大體相同，但易位染色體由父方傳遞的百分比較D/G易位為多，有一些資料表明風險率在10%以下。21q21q平衡易位攜帶者的后代100%均是三體征患兒。攜帶者不宜生育。七、先天愚型的產(chǎn)前診斷動態(tài)自1966年Steele和Breg成功地應用羊水細胞培養(yǎng)進行染色體核分型以來，染色體異常的產(chǎn)前診斷得到了迅速發(fā)展，對于唐氏綜合征產(chǎn)前染色體核分型檢查主要取材于絨毛穿刺（CVS）、羊膜腔穿刺或臍靜脈穿刺，這些方法均為創(chuàng)傷性手段，易引起胎兒流產(chǎn)，同時檢測費用大，住往僅限用于年齡＞35歲及/或有其它因素的高危孕婦。近20年來，許多學者希望尋找可替代羊膜腔穿刺、絨毛取材等創(chuàng)傷性手段的方法，美國加洲大學醫(yī)學院的Golbus從事的從孕婦血循環(huán)分離胎兒有核紅細胞技術受到廣泛的重視，美國國立衛(wèi)生院認為這將是今后的主要發(fā)展方向，經(jīng)過近9年的研究，取得了一定的成績，但還存在不少問題，目前美國許多大學已停止進行研究,但有少數(shù)單位仍在探索。此外，細胞遺傳學的新進展熒光原位雜交（FISH）技術，可檢測到一些微小的染色體易位，這是分子生物學（探針）與細胞遺傳學（染色體）的結合，F(xiàn)ISH可以直接用于快速以間期羊水細胞或絨毛細胞直接作產(chǎn)前診斷，不必培養(yǎng)，方法為應用X、Y、13、18、21染色體探針作原位雜交，從細胞核出現(xiàn)的不同顏色點的數(shù)目即可檢出胎兒是否患有染色體病，及胎兒性別是XX、還是XY，該項技術在臨床的應用取得了很大進展，被認為是今后發(fā)展的方向。1996年10月在美國舊金山召開的美國遺傳學年會及第三屆世界圍產(chǎn)醫(yī)學會議上，產(chǎn)前診斷組專家認為當今產(chǎn)前診斷仍以羊膜腔穿刺羊水細胞培養(yǎng)為基本手段，因其安全性和科學性已經(jīng)過長期和大量病例的驗證，對小于35歲的孕婦可選擇兩項或三項指標（AFP、0hCG不加/或加E3）進行母血篩查高危先天愚型兒，發(fā)現(xiàn)高危者進一步做羊膜腔穿刺及培養(yǎng)。80年代中期，英國學者在產(chǎn)前神經(jīng)管缺陷（NTD）篩查母血AFP的過程中發(fā)現(xiàn)懷有唐氏綜合征胎兒的孕婦血清AFP濃度下降，此后又發(fā)現(xiàn)該類孕婦游離雌三醇（uE3）濃度下降，而絨毛膜促性腺激素（hCG）濃度增加，1992年Haddow等報道了應用多項指標（AFP、uE3、hCG）篩查唐氏綜合征的有效性，由于檢測方法的簡單易行，無創(chuàng)傷性，便于在普通孕婦人群中進行大規(guī)模的篩查，可同時篩查出發(fā)病率較高的糖氏綜合征或NTD的高危孕婦，盡管目前的篩查方法準確性還只能達到65%—70%，但已被歐美國家肯定和廣泛采納，有將近70%—80%的孕婦接受產(chǎn)前母血篩查。八、先天愚型產(chǎn)前篩查意義21三體綜合征，是胎兒先天缺陷中最常見的原因之一，其主要特征為嚴重的先天性智力障礙、特殊的面容、并常伴有各種先天性畸形，其出生率約占活產(chǎn)新生兒的1/700—1/800，據(jù)估計我國目前大約有60萬以上的唐氏綜合征患兒，按目前的出生率我國平均每20分鐘就有一例唐氏綜合征患兒出生，全國每年出生的唐氏綜合征患兒將達2萬7千例左右。十年就累積26萬病人，造成高達650億的社會呈逐年上升趨勢，為此，盡可能的大面積的減少這類患兒的出生，使我國優(yōu)生優(yōu)育的國策得到落實，已到了刻不容緩的地步，為了提高我國人口素質(zhì)，為了千千萬萬家庭的幸福，為了每一對夫婦都有一個健康美麗、聰明可愛的小寶寶，在我國廣大遺傳專家和婦產(chǎn)科專家的強烈呼吁下，國家計生委和衛(wèi)生部于2000年正式啟動了“出生缺陷干預工程”此外，由于唐氏綜合征缺乏有效的治療手段，患兒的出生給家庭和社會帶來了眾多的不良影響。據(jù)美國的報道(Conley,1985)，1985年美國社會撫養(yǎng)一個病人所需的費用約為14萬美元，到90年代已達到20萬美元左右，我國每出生一例唐氏綜合征患兒將給社會造成25萬元左右的經(jīng)濟負擔，每年政府將支付675000萬左右的經(jīng)費用于患兒的醫(yī)療、生活和社會救濟，同時對患兒的家庭造成長期沉重的精神負擔和經(jīng)濟壓力，對我們國家和上海地區(qū)的人口素質(zhì)、國民經(jīng)濟發(fā)展、以及社會穩(wěn)定和發(fā)展都會產(chǎn)生重大的影響。由此可見，唐氏綜合征已成為影響我國國民經(jīng)濟發(fā)展和出生人口素質(zhì)的重要因素之一。如何在產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)唐氏綜合征胎兒，防止和降低唐氏綜合征胎兒的出生，是當前圍產(chǎn)優(yōu)生和產(chǎn)前診斷的重要任務。目前盡管國內(nèi)對35歲以上的孕婦，以及其它的一些高危孕婦常規(guī)要求進行羊水細胞染色體檢查，對于產(chǎn)前檢出唐氏綜合征胎兒，防止這類胎兒的出生起到了一定作用。但由于羊膜腔穿刺有一定的創(chuàng)傷性，可引起流產(chǎn)，同時需要一定的技術設備條件、花費時間較長、費用較大，不可能在所有的孕婦中廣泛開展。其次，即使一些具有羊膜腔穿刺適應癥的高危孕婦，由于對羊膜腔穿刺可能會造成流產(chǎn)的恐懼心理，拒絕接受羊水染色體檢查，因此，近20年來唐氏綜合征的出生數(shù)仍然居高不下。多年來，受傳統(tǒng)醫(yī)學教育的影響，國內(nèi)一直把〉35歲的孕婦作為高危人群，直接進行羊水、臍血穿刺或絨毛膜取樣進行唐氏綜合征產(chǎn)前診斷，但是這種使用了幾十年的方法為創(chuàng)傷性檢查，不僅給孕婦造成痛苦，而且容易導致流產(chǎn)，更主要的是經(jīng)過發(fā)達國家近5-6年大面積篩查結果表明，傳統(tǒng)意義上〉35歲的高危人群并不存在，80%的唐氏綜合征發(fā)生在V35歲的孕婦當中，而且隨著城市環(huán)境污染的加重，如受病毒感染、化學藥物、放射性輻射、口服避孕藥、老化現(xiàn)象等均會造成唐氏綜合癥的可能，我國目前唐氏綜合征孕婦的年齡下降，患兒例數(shù)上升也證明了該疾病與其它單基因遺傳病的不同之處，即是偶發(fā)的、任何人群都有可能。為此，普通孕婦開展大面積產(chǎn)前篩查已成為我國遺傳學家共同努力的目標。另外，由于羊水染色體檢查受到多種因素的限制，以往僅對35歲以上及有其它高危因素的孕婦按常規(guī)要求作羊水染色體檢查，而這部分的孕婦僅占整個孕婦人群的5%左右，即使全部做產(chǎn)前羊水染色體檢查，僅能防止20%的唐氏綜合征胎兒的出生，另有80%的唐氏綜合征胎兒發(fā)生于不屬高危但占孕婦人群95%的普通妊娠婦女中。因此，如何做到產(chǎn)前診斷普通孕婦中的唐氏綜合征胎兒，為了防止和降低唐氏綜合征胎兒出生率的關鍵所在。目前西方國家普遍開展了唐氏綜合征產(chǎn)前母血篩查。據(jù)英國的報道，實行唐氏產(chǎn)前篩查計劃以來，唐氏綜合征患兒的出生數(shù)下降了將近50%。如何做好唐氏綜合征的產(chǎn)前篩查和診斷，有效防止和降低該類胎兒的出生，對于提高中華民族出生人口素質(zhì)，促進國民經(jīng)濟的發(fā)展和社會穩(wěn)定都是十分必要的。九、先天愚型妊娠篩查進展唐氏綜合征是最常見的染色體異常性疾病，占受孕人數(shù)的1%，每700個出生嬰兒中就有1個唐氏綜合征患兒。大多數(shù)在早期發(fā)生自然流產(chǎn)。唐氏綜合征胎兒通常生長遲緩，有嚴重的頭、面、心臟和肢體畸形。所有唐氏綜合征患兒都有精神異常，還可伴有消化道和肌肉、骨骼畸形。因為目前唐氏綜合征還無法治療，故只有進行早期診斷，終止妊娠，才能達到優(yōu)生的目的。目前已開展的羊水穿刺及絨毛活檢僅限于高危人群，并僅能檢出20%的唐氏綜合征胎兒。此外，絨毛活檢及羊水穿刺均為侵入性檢查，分別可引起胎兒羊膜束帶綜合征、截肢損傷等并發(fā)癥，且有1%?2%的流產(chǎn)率。所以，近年來許多學者致力于早期（8?14孕周）母體血清標記物的篩查及胎兒的超聲波檢查的研究，現(xiàn)將有關的研究進展綜述如下。、妊娠早期母體血清標記物篩查甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)：AFP是胎兒血清中最常見的球蛋白，其結構和功能類似于白蛋白。早孕期由卵黃囊產(chǎn)生，晚孕期胎兒肝臟大量產(chǎn)生。胎兒上皮完整時，少量的AFP從胎兒泌尿道排入羊水中。非孕婦的血清中可以發(fā)現(xiàn)很少量的AFP。孕婦血清中的AFP在早、中孕期逐漸增加，大約在孕28?32周時達到相對穩(wěn)定期。當胎兒出現(xiàn)開放性神經(jīng)管缺陷或腹壁缺陷時，羊水和母體血清中的AFP顯著升高。由于各個實驗室報告的數(shù)值不同，所以，所有實驗室均以正常人群中位數(shù)的倍數(shù)(multipleoftheunaffectedpopulationmedian,MoM)作為檢驗結果的標準。正常人群為1.0MoM。母體血清AFP篩查最初用于開放性神經(jīng)管缺陷的診斷。大多數(shù)有開放性神經(jīng)管缺陷胎兒的母體血清AFP高于2.0MoMo如AFP輕度升高(2.0?3.0MoM)時重復血清測定有意義。如第二次AFP在1.0?2.0MoM之間，提示胎兒可能正常。而唐氏綜合征的母體AFP低于1.0MoMoAitken等報道結果為0.65MoM并多在0.47?0.86MoM之間。一般來講，AFP需同時結合其它檢查，對篩查唐氏綜合征才有意義。游離雌三醇(uE3):雌三醇是由經(jīng)胎兒腎上腺和肝臟最后由胎盤合成的一種甾體類激素。它以游離形式直接由胎盤分泌進入母體循環(huán)。在母體肝臟內(nèi)很快地以硫酸鹽和葡萄糖苷酸雌三醇的形式代謝。母體血清中uE3水平隨著孕周的增長而增加。唐氏綜合征胎兒的母體血清uE3偏低，推測可能與胎兒生長遲緩有關。絨毛膜促性腺激素(hCG)：hCG是婦產(chǎn)科醫(yī)生們所熟悉最常使用的妊娠試驗激素。它是由a和。二聚體的糖蛋白組成。a亞單位為垂體前葉激素所共有。P亞單位是hCG所特異的。完整的hCG全部是由胎盤絨毛膜的合體滋養(yǎng)層產(chǎn)生?，F(xiàn)認為是由滋養(yǎng)層過渡型細胞和合體細胞產(chǎn)生的。在妊娠的前8周增加很快，以維持妊娠。在大約8周以后，hCG逐漸下降，直到大約20周達到相對穩(wěn)定。孕婦血清中的hCG主要以完整形式存在，游離P-hCG占總hCG的1%?8%。唐氏綜合征時母體血清hCG升高，約為2.11MoM。有報道唐氏綜合征在孕8?14周時總hCG、游離a-hCG和游離P-hCG，分別為1.23、0.86和1.79MoM。Jauniaux在對58862例單胎早期妊娠進行篩查，13例Dovn綜合征中有11例(84.6%)的總hCG>2.5MoM。Noble對76例唐氏綜合征胎兒及800例正常胎兒，在孕10?14周時測定母體血清游離P-hCG濃度，發(fā)現(xiàn)唐氏綜合征胎兒的母體血清游離P-hCG濃度顯著高于正常(P95百分位數(shù)。而Wald等測定了77例唐氏綜合征胎兒早孕時母體血清的抑制素-A為1.19MoM，認為對診斷唐氏綜合征也有所幫助。、妊娠早期超聲檢查超聲檢查在唐氏綜合征篩查中占有重要地位。其主要作用有：(1)各種血清篩查是以孕齡為基礎，AFP、uE3、hCG和抑制素-A均隨孕齡的增加而變化，故必須用超聲來確認孕齡。(2)由于唐氏綜合征胎兒往往伴有宮內(nèi)生長遲緩和畸形，超聲檢查可直接發(fā)現(xiàn)這些異常。(3)唐氏綜合征還有一些特殊的表現(xiàn)，如張力減退，粗短頸和近端肢體骨短小。研究認為某些異常可早在孕8?14周時發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)分述如下。1.頸部半透明厚度(nuchaltranslucency,NT):在中孕及晚孕期，胎兒頸部水囊狀淋巴管瘤(nuchalcystichygromas)或頸部水腫與染色體異常有密切關系。Cullen等報道了145例頸部水腫胎兒中有52例(36%)有染色體異常，其中三體綜合征占43例。而44例水囊狀淋巴管瘤中33例(75%)有染色體異常。因而，有必要在孕早期檢測有否頸部水腫作為染色體異常的標記。以5MHz探頭于腹部作探測，先找到胎頭的矢狀切面，測胎兒頭臀長度以及頸椎部位皮膚與頸椎軟組織間的最大透亮厚度，此為NT。探測時切勿將羊膜誤作為胎兒皮膚。Nicolaides等對孕10?14周的孕婦進行了827次胎兒NT測定，其中51例胎兒NT厚度為3?8mm，其中18例(35%)為染色體異常，均為三體征，都發(fā)生在35歲以上；而776例胎兒NT厚度為0?2mm者，有10例(1%)為染色體異常，其中4例為三體，6例為47,XXY、47,XXX及嵌合型者。至中孕期時，胎兒NT可發(fā)展為兩方面：(1)水囊狀淋巴管瘤，往往為Turner綜合征的體征，是由于頸部淋巴管囊過度膨脹所致。(2)水腫胎兒的早期癥狀。水腫胎兒發(fā)病原因是多方面的，三體占了多數(shù)，其余為胎兒心血管、肺部畸形、骨骼發(fā)育不全、宮內(nèi)感染或其它代謝及血液、器官功能紊亂等。目前，在臨床上不再用頸部水腫或水囊狀淋巴管瘤這些名稱，而用NT(頸部透明度)來表示觀察結果。在染色體正常組中，大部分增厚的NT在孕20周時會自然消失。孕10?14周時，>80%的三體胎兒的頸部半透明厚度增加。Zimmermann等對孕婦年齡25?44歲，孕10?13周的1151例進行超聲篩查，在23例染色體異常胎兒中有9例NT>3mm。Jauniaux等發(fā)現(xiàn)，66.7%的病例NT超過95百分位數(shù)。Martinez等對553例孕10?13周孕婦篩查，以NT>3mm作為分界線，534例正常胎兒中有19例NT>3mm，19例染色體異常胎兒中11例NT>3mm，檢出率為57.8%，特異性為96.4%。以3mm為分界線，21、18、13三體的檢出率高達80%，假陽性4%?5%。胎兒頭臀長度(CRL)：唐氏綜合征的宮內(nèi)生長遲緩可有兩種不同的表型，取決于多余的染色體從雙親的來源。如來源于父方，則生長良好，胎頭大小比例正常。而來源于母方，就會出現(xiàn)嚴重不對稱的生長遲緩。Jauniaux等報道，孕早期62.5%(10/16)的唐氏綜合征胎兒的CRL低于第5百分位數(shù)。提示，CRL可作為唐氏綜合征孕早期篩查項目之一。臍動脈搏動指數(shù)(umbilicalarterypulsatilityindex,UAPI):Martinez等還發(fā)現(xiàn)，在534例染色體正常的胎兒孕10?13周時有26例UAPI超過第95百分位數(shù)；19例染色體異常胎兒中有11例UAPI超過第95百分位數(shù);檢出率為57.8%，特異性為95.1%。臍動脈血流檢測間接地提供了一個可靠的胎兒胎盤循環(huán)灌注狀況方法。這個研究提示，UAPI可作為早期唐氏綜合征篩查的一個指標。染色體異常時UAPI升高的原因還不清楚?？赡芘c胎盤形成不足和滋養(yǎng)葉表面剝離有關。染色體異常的胎兒常常有早期功能改變和形態(tài)發(fā)育異常，主要出現(xiàn)在高流產(chǎn)率及早期宮內(nèi)生長遲緩的胎兒。4.胎心率：Jauniaux等還發(fā)現(xiàn)，在13例21三體染色體異常胎兒中有4例早期（孕10?14周）胎心率低于第5百分位數(shù)（30.8%）。而Jauniaux等在1996年的報道中發(fā)現(xiàn)21三體胎兒的平均心率明顯高于正常胎兒。胎心率增加的原因可能與心臟發(fā)育延遲及心臟畸形有關。心動過緩可能與胎兒發(fā)育不良及胎兒死亡的先兆有關。（三）早期多項目綜合篩查由于單獨血清學篩查或超聲檢查唐氏綜合征檢出的陽性率低，綜合血清學及超聲檢查可提高檢出率，降低假陽性率。選擇篩查項目必須符合下列3點：（1）所選擇篩查項目必須是疾病比較常見的和顯著的標記；（2）必須是既快捷又便宜的假陽性率（通常<5%）；（3）陽性結果必須有利于診斷試驗及隨訪。下面介紹幾種早期妊娠多項目綜合篩查及結果。PAPP-A+游離P-hCG：孕10?13周時測定PAPP-A及游離g-hCG，唐氏綜合征的檢出率大約為65%，假陽性率為5%。NT+PAPP-A：孕10?13周NT>3mm和低PAPP-A水平的染色體異常檢出率為39%，假陽性率為2%，游離P-hCG和AFP可以協(xié)助診斷。抑制素-A+游離P-hCG：抑制素-A結合游離P-hCG染色體異常的檢出率為30.3%，假陽性率為5%。CRL+NT+胎盤部分水泡狀變性：超聲檢查CRL、NT及部分水泡狀胎盤，染色體異常的檢出率為88.9%（16/18），84.6%染色體異常者P-hCG高于正常（11/13）。水泡狀胎盤主要為三倍體及性染色體異常性疾病的表現(xiàn)。UAPI+NT：UAPI結合NT，染色體異常的檢出率為84.2%，假陽性率為6.6%，陽性預測值31.3%，陰性預測值99.4%。（四）、中期妊娠的非侵入性篩查早期遺漏篩查者、早期篩查可疑者或陽性者，需要在中期妊娠繼續(xù)篩查。由于唐氏綜合征有多發(fā)性畸形及特殊的表型，結構的異常在中期妊娠逐漸明顯，超聲檢查在早期更易檢出畸形；而且，一旦檢出畸形可行中期妊娠引產(chǎn)，以減少畸形兒的出生。早、中孕期連續(xù)篩查