2022年醫(yī)學專題-第二篇抗精神失常藥

精神障礙治療(zhìliáo)藥PsychotherapeuticDrugs一、抗精神病藥Antipsychoticdrugs（抗精神分裂癥藥Antischizophrenicdrugs）二、抗焦慮藥Antianxietydrugs三、抗抑郁藥Antidepressantdrugs四、抗燥狂藥Antimanicdrugs大腦機能活動發(fā)生紊亂，導致認知、情感、行為和意志等精神活動不同(bùtónɡ)程度障礙的總稱。是以基本個性改變，思維、情感、行為的分裂，精神活動與環(huán)境的不協(xié)調(diào)為主要(zhǔyào)特征的一類最常見的精神病。第一頁，共五十九頁。躁狂(zàokuánɡ)是一種心境躁狂癥發(fā)作時以心境高漲為主，與其處境不相稱，可以從高興愉快到欣喜若狂，某些病人以易激惹為主。病情輕者社會功能無損害或僅有輕度損害，嚴重者可出現(xiàn)幻覺、妄想等精神病性癥狀。主要臨床表現(xiàn)為：

１、注意力不集中或隨境轉(zhuǎn)移，做事有頭無尾；

２、語量比平常明顯增多(zēnɡduō)；

３、思維奔逸，意念飄忽，講話顯得急促，說話的速度比平常明顯加快、言語迫切；

４、自我評價明顯過高或夸大；５、精力充沛、不感疲乏，活動增多，難以安靜，或不斷改變計劃和活動。

６、行為魯莽，不計后果，不負責任。

７、睡眠的需要減少，即使幾天不睡覺仍有很大的精力。第二頁，共五十九頁。第一節(jié)鎮(zhèn)靜(zhènjìng)催眠藥Sedative-hypnotics第二節(jié)抗癲癇藥Antiepileptics第三節(jié)抗精神病藥PsychotherapeuticDrugs第三頁，共五十九頁。發(fā)展(fāzhǎn)歷史20世紀初，抑郁癥的早期治療，巴比妥類，使意識喪失數(shù)日1938年，電擊，控制癲癇發(fā)作，也可減輕抑郁癥，至今嚴重抑郁癥仍使用電驚厥療法1928年發(fā)現(xiàn)腦中第一個神經(jīng)遞質(zhì)ACh1948年發(fā)明(fāmíng)碳酸鋰，用于抗躁狂，1970年FDA正式通過1952年分離到利血平，次年用作鎮(zhèn)靜藥1950年代，單胺氧化酶抑制劑開發(fā)成功，異丙煙肼成為現(xiàn)代第一個抗抑郁藥腎上腺素能神經(jīng)(shénjīng)抑制劑其他精神疾病第四頁，共五十九頁。發(fā)展(fāzhǎn)歷史1958年發(fā)表丙咪嗪的抗抑郁作用1968年Carlson研究5-羥色胺再攝取抑制劑，1987年氟西汀上市，94年全球最暢銷藥品第二名（2000年Nobel獎）。1954年FDA批準氯丙嗪正式上市1954年“神奇的藥物”眠爾通，第一棵“搖錢樹”1960年利眠寧上市，前所未有的成功1963年地西泮上市，迅速成為藥物史上應用最為廣泛的處方藥身體依賴性、心理(xīnlǐ)依賴性、成癮性大量出現(xiàn)人類對于鎮(zhèn)靜藥的需求是永無止境的催眠藥其他(qítā)精神疾病第五頁，共五十九頁。抗精神失常藥主要分為(fēnwéi)治療精神分裂癥、抗抑郁藥和抗焦慮等主要影響精神及行為的藥物。精神分裂癥是由于腦內(nèi)多巴胺神經(jīng)系統(tǒng)的功能亢進，是腦內(nèi)多巴胺過量，或者是由于腦內(nèi)多巴胺受體超敏所致。藥物的抗精神分裂癥作用主要與阻斷多巴胺受體有關。使用最廣的是酚噻嗪類藥物，其次為硫雜蒽類、丁酰苯類、苯酰胺類等。由于多巴胺神經(jīng)還和運動功能相關，阻斷了多巴胺受體，也必然損傷運動功能，引起錐體外系反應和遲發(fā)型運動障礙，是多數(shù)抗精神失常藥物的共同副作用。第六頁，共五十九頁。抑郁癥和躁狂癥同屬情感性精神障礙。情感活動呈現(xiàn)過分高漲者稱為躁狂癥，而過分低落者為抑郁癥。情感病態(tài)的精神病因病因較復雜，其中一種機理認為與腦內(nèi)單胺類遞質(zhì)如NA、DA、5-HT、腎上腺素的功能失調(diào)有關，當缺乏正常的NA和5-HT，可導致精神失常。NA和5-HT相對增多時，表現(xiàn)為狂躁，而相對缺失時，表現(xiàn)為抑郁(yìyù)?？挂钟?yìyù)藥和抗狂躁藥通過調(diào)節(jié)腦內(nèi)NA和5-HT的含量，達到治療效果。第七頁，共五十九頁。具有三環(huán)結構的藥物在治療精神疾病中占有重要作用(zuòyòng)，主要包括抗精神失常藥吩噻嗪類、噻噸類、二苯并二氮卓類和抗抑郁藥的亞胺聯(lián)苯衍生物、二苯并環(huán)庚烯衍生物。抗精神病是指在不影響意識清醒(qīngxǐng)地條件下，控制興奮、躁動、幻覺及妄想等癥狀的藥物?？挂钟羲幨且活愔饕委熐榫w低落、心情郁郁寡歡、悲觀、消極的藥物(yàowù)，用藥后可以使情緒振奮，提高情緒，增強思維能力及使精力好轉(zhuǎn)。第八頁，共五十九頁。一、抗精神病藥Antipsychoticdrugs-1

（抗精神分裂癥藥Antischizophrenicdrugs）吩噻嗪類Phenothiazines噻噸類Thioxanthenes丁酰苯類Butyrophenones二苯丁基哌啶類Diphenylbutylpiperidines第九頁，共五十九頁。苯酰胺類Benzamides二苯并氮雜卓類和二苯并氧氮卓類DibenzodiazepinesandDibenzoxazepines氫化吲哚(yǐnduǒ)酮類Hydroindolones第十頁，共五十九頁。1、吩噻嗪類Phenothiazines抗精神病藥1)、結構及作用2)、構效關系3)、體內(nèi)代謝(dàixiè)4)、穩(wěn)定性5)、代表藥物：鹽酸氯丙嗪第十一頁，共五十九頁。1)、吩噻嗪類藥物的結構(jiégòu)及作用由抗組胺(zǔàn)藥異丙嗪發(fā)現(xiàn)吩噻嗪類抗精神病藥異丙嗪Promethazine吩噻嗪類藥物phenothiazines第十二頁，共五十九頁。藥名R1R2作用強度氯丙嗪ChlorpromazineN(CH3)2Cl1乙酰丙嗪AcetylpromazineN(CH3)2COCH3<1三氟丙嗪TriflupromazineN(CH3)2CF34奮乃靜PerphenazineCl10氟奮乃靜FluphenazineCF350第十三頁，共五十九頁。藥名R1R2作用強度三氟拉嗪TrifluoperazineCF313硫乙拉嗪（吐立抗）ThiethylperazineSC2H5－甲硫達嗪ThioridazineSCH3?-1哌普嗪PipotiazineSO2N(CH3)2美索達嗪MesoridazineSOCH3第十四頁，共五十九頁。2)、吩噻嗪類藥物的構效關系(guānxì)（1）①吩噻嗪環(huán)上取代2位取代增強活性，1,3,4位取代活性降低2位取代基的作用強度與其吸電子(diànzǐ)性能成正比，順序CF3>Cl>COCH3>H>OH2位含硫取代基主要用于止吐第十五頁，共五十九頁。2)、吩噻嗪類藥物的構效關系(guānxì)（2）②烷基側鏈的改變母核與側鏈氨基之間相隔3個碳原子是基本結構特征,任何碳鏈的延長或縮短都將導致(dǎozhì)作用減弱或消失側鏈末端的堿性基團常為叔胺，可為直鏈的二甲胺基，也可為環(huán)狀的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪側鏈的作用較強第十六頁，共五十九頁。2)、吩噻嗪類藥物的構效關系(guānxì)（3）③吩噻嗪母核的改變，產(chǎn)生(chǎnshēng)新結構類型母核硫原子可用-O-,-CH2-,-CH=CH-,-CH2CH2-等取代母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻噸類第十七頁，共五十九頁。④與多巴胺受體之間以A、B、C三點(sāndiǎn)相互適應⑤立體專屬性：B區(qū)>C區(qū)>A區(qū)⑥B區(qū)碳鏈的自由旋轉(zhuǎn)是抗精神病作用所必需R取代產(chǎn)生光學異構體,一般左旋體作用>右旋體與多巴胺受體結合(jiéhé)：三氟拉嗪第十八頁，共五十九頁。⑥C區(qū)吩噻嗪環(huán)沿N-S軸折疊，兩個苯環(huán)幾乎互相垂直其它剛性平面結構代替吩噻嗪環(huán)，活性下降2位取代基通過誘導效應影響環(huán)系的電子密度2位取代基引起(yǐnqǐ)分子不對稱性，側鏈傾斜于帶取代基的苯核方向是此類藥物的重要結構特征，因為此構象可與多巴胺部分重疊⑦A區(qū)側鏈堿性基團與受體一窄槽相適應三氟拉嗪第十九頁，共五十九頁。3)、吩噻嗪類藥物的體內(nèi)代謝(dàixiè)（紅色為活性代謝(dàixiè)物）+葡萄糖醛酸→經(jīng)腎臟(shènzàng)排出脫甲基S氧化(yǎnghuà)脫側鏈側鏈氧化第二十頁，共五十九頁。5)、吩噻嗪類藥物的穩(wěn)定性吩噻嗪核易被氧化變質(zhì)，日光(rìguāng)及重金屬離子有催化作用鹽酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化變質(zhì)可致病人光化毒反應第二十一頁，共五十九頁。2、噻噸類Thioxanthenes抗精神病藥（1）藥名RX氯普噻噸ChlorprothixeneN(CH3)2Cl氨砜噻噸ThiothixeneSO2N(CH3)2氟哌噻噸FlupenthixolCF3珠氯噻醇ZuclopenthixolCl第二十二頁，共五十九頁。2、噻噸類Thioxanthenes抗精神病藥（2）幾何(jǐhé)異構體：側鏈與母核2位取代基同邊者為Z型（cis-isomer），反之為E型（trans-isomer）活性一般cis>trans第二十三頁，共五十九頁。3、丁酰苯類Butyrophenones抗精神病藥（1）藥名R1R2氟哌啶醇HaloperidolOH溴哌利多BromoperidolOH三氟哌多TrifluperidolOH第二十四頁，共五十九頁。3、丁酰苯類Butyrophenones抗精神病藥（2）藥名R1R2苯哌利多BenperidolH替米哌隆TimiperoneH匹泮哌隆PipamperoneCONH2第二十五頁，共五十九頁。3、丁酰苯類Butyrophenones抗精神病藥（3）第二十六頁，共五十九頁。3、丁酰苯類Butyrophenones抗精神病藥（4）第二十七頁，共五十九頁。丁酰苯類藥物的構效關系(guānxì)第二十八頁，共五十九頁。4、二苯丁基哌啶類Diphenylbutylpiperidines

長效抗精神病藥（1）第二十九頁，共五十九頁。4、二苯丁基哌啶類Diphenylbutylpiperidines

長效抗精神病藥（2）第三十頁，共五十九頁。5、苯酰胺類Benzamides抗精神病藥（1）

選擇性多巴胺D2受體拮抗劑第三十一頁，共五十九頁。5、苯酰胺類Benzamides抗精神病藥（2）

選擇性多巴胺D2受體拮抗劑第三十二頁，共五十九頁。6、二苯并氮雜卓類和二苯并氧氮卓類DibenzodiazepinesandDibenzoxazepines藥名XR1R2R3氯氮平ClozapineNHHClCH3氯噻平ClothiapineSClHCH3洛沙平LoxapineOClHCH3阿莫沙平AmoxapineOClHH第三十三頁，共五十九頁。7、氫化吲哚(yǐnduǒ)酮類Hydroindolones抗精神病藥第三十四頁，共五十九頁。8、抗精神病藥新進展－

降低(jiàngdī)毒副作用（1）第三十五頁，共五十九頁。8、抗精神病藥新進展－

降低(jiàngdī)毒副作用（2）第三十六頁，共五十九頁?？咕癫∷幓?jīběn)結構第三十七頁，共五十九頁?？咕癫∷幍幕瘜W結構與作用機制(jīzhì)的關系吩噻嗪類（氯丙嗪）（乙酰丙嗪）（奮乃靜）（氟奮乃靜）（三氟拉嗪）（哌泊塞嗪）（美索達嗪）與多巴胺受體結合，阻斷(zǔduàn)神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺與受體的結合還能與中樞膽堿受體、腎上腺素受體、組胺受體和5-HE受體結合臨床用于治療精神分裂癥、躁狂癥，大劑量用于鎮(zhèn)吐、強化麻醉(mázuì)和人工冬眠?？诟?、上腹部不適、乏力、嗜睡、便秘。結構作用機制應用第三十八頁，共五十九頁。噻噸類（氯普噻噸）（珠氯噻噸）（氟哌噻噸）抗抑郁藥丁酰苯類（氟哌啶醇）與多巴胺受體結合，阻斷神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺與受體的結合對外周神經(jīng)系統(tǒng)無顯著(xiǎnzhù)作用。臨床用于治療(zhìliáo)精神分裂癥、躁狂癥。大部分有錐體外系反應（80%）二苯并氮雜卓類（氯氮平）（洛沙平）（氯噻平）（阿莫沙平）與多巴胺受體結合(jiéhé)，阻斷神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺與受體的結合(jiéhé)作用較輕，認為其產(chǎn)生多巴胺和5-HT受體的雙向調(diào)節(jié)作用臨床用于治療多種類型精神分裂癥。較弱的錐體外系反應和遲發(fā)型運動障礙第三十九頁，共五十九頁。精神障礙治療(zhìliáo)藥PsychotherapeuticDrugs一、抗精神病藥Antipsychoticdrugs（抗精神分裂癥藥Antischizophrenicdrugs）二、抗焦慮藥Antianxietydrugs三、抗抑郁藥Antidepressantdrugs四、抗燥狂藥Antimanicdrugs第四十頁，共五十九頁。抑郁癥是精神病的一種，表現(xiàn)為情緒異常低落(dīluò)，常有強烈的自殺傾向，并有自主神經(jīng)或軀體性伴隨癥狀?？赡芘c腦內(nèi)去甲腎上腺素、5-HT能度的降低有關。發(fā)病率逐年(zhúnián)增高。抑郁癥發(fā)病率在發(fā)達國家上升到8～10％；在我國的發(fā)病率大約為4％。抑郁癥患者(huànzhě)都是天才，像打碎自己腦殼的海明威和川端康成第四十一頁，共五十九頁。三、抗抑郁藥Antidepressantdrugs去甲(qùjiǎ)腎上腺素重攝取抑制劑Norepinephrine-reuptakeinhibitors5－羥色胺重攝取抑制劑Serotonin-reuptakeinhibitors單胺氧化酶抑制劑Monoamineoxidaseinhibitors非典型的抗抑郁藥Atypicalantidepressants第四十二頁，共五十九頁。1、去甲(qùjiǎ)腎上腺素重攝取抑制劑（三環(huán)類抗抑郁藥）－1藥名R1R2丙米嗪ImipramineH(CH2)3N(CH3)2地昔帕明DesipramineH(CH2)3NHCH3氯米帕明ClomipramineCl(CH2)3N(CH3)2曲米帕明TrimipramineHCH2CH(CH3)CH2N(CH3)2第四十三頁，共五十九頁。鹽酸(yánsuān)丙咪嗪

ImipramineHydrochloride乙撐基替代(tìdài)吩噻嗪的硫N，N-二甲基-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜卓-5-丙胺鹽酸鹽3-（10，11-Dihydro-5H-dibenez[b，f]azepine-5-yl）propyldimethylamine

drochloride第四十四頁，共五十九頁。發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)在上世紀40年代合成的二芐亞胺化合物之一在動物試驗后--作鎮(zhèn)靜的臨床試驗，在臨床觀察中，發(fā)現(xiàn)Imipramine對抑郁癥病人有效以后Imipramine和其它(qítā)一些類似的三環(huán)化合物被用作抗抑郁藥第四十五頁，共五十九頁。作用(zuòyòng)本品適用于治療(zhìliáo)內(nèi)源性抑郁癥反應性抑郁癥更年期抑郁癥也可用于小兒遺尿本品固體及水溶液穩(wěn)定加速試驗中發(fā)生(fāshēng)降解第四十六頁，共五十九頁。2-羥基化失活去甲丙咪嗪代謝(dàixiè)第四十七頁，共五十九頁。1、去甲(qùjiǎ)腎上腺素重攝取抑制劑－2第四十八頁，共五十九頁。1、去甲(qùjiǎ)腎上腺素重攝取抑制劑－3第四十九頁，共五十九頁。2、5－羥色胺重攝取抑制劑

Serotonin-reuptakeinhibitors－1第五十頁，共五十九頁。2、5－羥色胺重攝取抑制