《藥物化學(xué)》教學(xué)筆記局部麻醉藥局部麻醉藥Local

/13局部麻醉藥（Localanesthetics）（注：通過這一部分的教學(xué)，使學(xué)生掌握典型藥物的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)及合成方法；局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系。熟悉局麻藥的分類及研究發(fā)展的過程；了解常用局麻藥的臨床作用特點。）［教學(xué)內(nèi)容］:局部麻醉藥是指當(dāng)局部使用時能暫時、完全地和可逆地阻斷神經(jīng)傳導(dǎo)功能的方法，即在意識為消失的情況下使身體的某一部分失去感覺，以便進(jìn)行外科手術(shù)的一類藥物。理想的局部麻醉藥應(yīng)具有以下特征：①對組織無刺激；②作用限于神經(jīng)組織；③產(chǎn)生麻醉的誘導(dǎo)期短；④持續(xù)作用時間足夠長；⑤全身性毒性低；⑥溶于水等。局部麻醉藥按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為：對氨基苯甲酸酯及苯甲酸酯類（鹽酸普魯卡因、鹽酸丁卡因等）酰胺類（利多卡因、布比卡因等、氨基酮類（達(dá)可羅寧等）、氨基醚類（奎尼卡因等）等。一、對氨基苯甲酸酯及苯甲酸酯類局部麻醉藥（一）對氨基苯甲酸酯及苯甲酸酯類局部麻醉藥的發(fā)現(xiàn)臨床最早使用的局部麻醉藥是從南美洲古柯樹葉中提取出的可卡因（Cocaine），于1884年正式用于臨床?？煽ㄒ蚨拘暂^大，有成癮性，其水溶液不穩(wěn)定，消毒時易水解失效，且來源有限。因此，開始改變結(jié)構(gòu)，進(jìn)行可卡因合成代用品的研究，以期得到更理想的局麻藥。可卡因的結(jié)構(gòu)式為可卡因的水解方程式CH3甲醇+CHCH3甲醇+CH3OH可卡因的水解產(chǎn)物均無局麻作用。因此推測其局麻作用與分子內(nèi)的酯鍵有密切關(guān)系。當(dāng)一其它羧酸代替苯甲酸與（-）愛康寧形成酯。麻醉作用降低或完全消失。此外，從爪哇古柯樹葉中提取出的生物堿托哌可卡因，其分子內(nèi)不存在羧酸甲酯結(jié)構(gòu)，同樣具有較強的局麻作用。由此說明苯甲酸酯在可卡因的局麻作用中起重要作用。托哌可卡因的結(jié)構(gòu)式CH3CH3后來又發(fā)現(xiàn)了兩個六氫吡啶的衍生物-優(yōu)卡因和-優(yōu)卡因，兩者均有類似可卡因的局麻作用，其水溶液較穩(wěn)定，毒性也低。由此說明愛康寧的結(jié)構(gòu)并非必要。認(rèn)識到苯甲酸酯的重要性后，便開始了苯甲酸酯類化合物局部麻醉作用的研究。先后得對氨基苯甲酸乙酯、阿索方和新阿索方等具有較強局麻作用的化合物。H2NHOCOOCH3HO新阿索方hH2NHOCOOCH3HO新阿索方h2nCOOCH3阿索方由于對氨基苯甲酸酯類化合物的水溶性太小，不能供注射應(yīng)用，而制成鹽酸鹽的酸性又太強，也不能應(yīng)用。為了克服此缺點，有合成了一系列的對氨基苯甲酸氨代烷基酯。在1904年合成了局麻作用優(yōu)良的普魯卡因。H2NCOOCHH2NCOOCH2CH2N(C2H5)2普魯卡因（二）代表藥物鹽酸普魯卡因(ProcaineHydrochloride)1.結(jié)構(gòu)式COOCH1.結(jié)構(gòu)式COOCH2CH2NC2H5.HQ

C2H52.理化性質(zhì)本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶粉末，mp.154-157■，易溶于水，略溶于乙醇，微溶于氯仿。2%水溶液pH為5-6.5。本品在固體或結(jié)晶狀態(tài)下穩(wěn)定，其水溶液不穩(wěn)定，易水解或氧化（因有酯基存在）。相對而言，在酸性條件下水解較慢，在堿性條件下水解加速，水解反應(yīng)如下所示。水溶液最穩(wěn)定的pH值為3-3.5。所以本品注射液要用稀鹽酸調(diào)pH至該X圍。心8。嗯巴仁80甌刪熱本品由于有芳伯氨基，對光敏感，易發(fā)生自身氧化反應(yīng)，需避光保存。本品的水解產(chǎn)物對氨基苯甲酸對人體會產(chǎn)生刺激性，故藥典中規(guī)定對注射液中的對氨基苯甲酸要進(jìn)行限度檢查。在長期保存或高溫下會產(chǎn)生苯胺，苯胺進(jìn)而氧化為有顏色的物質(zhì)，使注射液變黃，影響藥品質(zhì)量。利用本品的芳伯氨基的特征反應(yīng)：在稀鹽酸中，與亞硝酸鈉生成重氮鹽，加堿性萘酚試液生成紅色偶氮化合物，可鑒別。

H2NCOOCH2CH2N：H2NCOOCH2CH2N：C2H5C2H5NaNO2/HClC2H5、,NCHCHOC2H522+n2ClN3.合成路線(聯(lián)系有機化學(xué)的相關(guān)內(nèi)容，介紹基團(tuán)間的轉(zhuǎn)化，比如：氨基可有硝基還原得到，羧基可通過對甲基的氧化來獲得，酯基由酸和醇脫水形成)NO2J°2NO2NaCr2O7,H2sO4HOCH2CH2N(C2H5)2VWC6H49H3NCH3COOHCOOCH2cH2N(c2H5)2JH2Fe,HClpH4.2COOCH2cH2N(C2H5)2本品是國內(nèi)外臨床廣泛應(yīng)用的基本藥物之一。本品在體內(nèi)進(jìn)入神經(jīng)組織速度很快，降解速度亦快，無積蓄，被酯酶水解。4.普魯卡因的結(jié)構(gòu)改造由于普魯卡因的局麻作用還不夠強，也不夠穩(wěn)定，易于水解，為克服其缺點，又合成了許多對氨基苯甲酸酯類化合物。作用強度增強，延長作用時間。常用藥物如下：

NHRR1RNHRR1R2R3HClH氯普魯卡因R1HOHH羥普魯卡因R2n-C4H9OHH奧布卡因2N(C2H5)2HHC4H9丁卡因COOCH2CHnh230CH3COocHCOOCHCHCH2N(C4H9)2COOCH2CH2CH2N(C4H9)2ch3布它卡因徒托卡因NH2H2NOCnHCHH2NOCnHCH2cH2N(C2H5)2COOCH2cCH2N(C2H5)2CH3二甲卡因普魯卡因胺二甲卡因二、酰胺類在酰胺類局部麻醉藥中，最早合成的化合物為尼萬寧，由于其刺激性套大而不能用作局部麻醉藥。到30年代，人們研究發(fā)現(xiàn)利多卡因具有局部麻醉作用，且作用比普魯卡因強2倍，具有中等脂溶性，穿透力較強，作用快，時間長，適用于各種局部麻醉。NHCOCH2N(C2H5NHCOCH2N(C2H5)2CH33CH3利多卡因NHCOC2HN(C2H5)2尼萬寧NHCOC2HN(C2H5)2尼萬寧（一）代表藥物鹽酸利多卡因：1.結(jié)構(gòu)式LidocaineHydrochlorideCH3NHCOCH2N(C2H5)2HClH2OCH32.理化性質(zhì)本品為白色結(jié)晶性粉末，mp.75-79℃，無水物mp.127-129℃。本品易溶于水、乙醇，可溶于氯仿，不溶于乙醚。4.42%水溶液為等滲溶液。本品性質(zhì)比普魯卡因穩(wěn)定，在酸或堿性液中均較穩(wěn)定。（提問：為什么在酸堿液中比較穩(wěn)定？原因有二：一為酰胺基比酯基穩(wěn)定；二為酰胺基的鄰位有甲基取代，具有一定的空間位阻，對酰胺基有保護(hù)作用。）3.合成路線

CH3CH3CH3本品的作用比普魯卡因強2倍，作用維持時間延長1倍，毒性相應(yīng)增加。本品還可用于抗心率失常。除上述兩個典型藥物之外，還有鹽酸丙胺卡因、鹽酸三甲卡因、鹽酸布比卡因等。NHCOgHNHC3H7HClH3c\/NHCOCH2NH(C2H5)HClCH5\CHqch?33鹽酸丙胺卡因鹽酸三甲卡因NHCOCH3C4NHCOCH3C4H9布比卡因(布置復(fù)習(xí)思考題，讓學(xué)生在已學(xué)代表藥物的基礎(chǔ)上自己合成丁卡因和布比卡因)氨基酮類局部麻醉藥是以電子等排體-CH2-代替-O-而獲得的異類具有較強局部麻醉作用的局部麻醉藥物。代表藥物有達(dá)克羅寧、法立卡因C4C3HCOCH2C4C3HCOCH2cH2-N達(dá)克羅寧鹽酸達(dá)克羅寧：C4H9OC4H9OHClCOCHCH2—N合成路線OHCmc(CH￡O)2Q—OHCmc(CH￡O)2Q—3-2*C4COCH31.(CH2O)n,NC.H.O2.HCl,C2H1.(CH2O)n,NC.H.O2.HCl,C2H5OH49四、氨基醚類CCH2CH2-N用醚鍵代替局部麻醉藥結(jié)構(gòu)中的酯基和酰胺基，有兩個化合物曾被臨床用作表面麻醉藥，即奎尼卡因和普莫卡因。OCH2cH2N(CH3)2C4H9奎尼卡因n-C4C4H9奎尼卡因n-C4H9OOCH2cH2cH2一義O普莫卡因五、氨基甲酸酯類具有氨基甲酸酯結(jié)構(gòu)的藥物有地哌冬以及庚卡因，具有很強的局部麻醉作用。地哌冬庚卡因地哌冬庚卡因親酯部分R1親酯部分R1(CH2)n—^N、：“R2六、局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系：（板書，重點講解）以普魯卡因和利多卡因為代表，從其結(jié)構(gòu)考慮，可分為：親酯部分、連接部分、親水部分。由此考慮：連接部分親水部分（1）親酯部分：親酯部分可為芳環(huán)及其電子等排體，除吡啶環(huán)、喹啉環(huán)外其他芳雜環(huán)均可，作用強度順序為：

②苯環(huán)的對位有供電子基，如羥基、烷氧基、氨基取代，可增強局部麻醉作用。③苯環(huán)的對位以吸電子基如硝基取代則減少作用。④苯環(huán)氨基上引入取代烷基，可增強局麻作用，如丁卡因比普魯卡因強十倍。⑤酯、酰胺鍵鄰位引入如氯、羥基、烷氧基等基團(tuán)，由于位阻增加，延遲酯的水解而增強作用，延長作用時間。（2）親水部分：通常是仲胺或叔胺，但仲胺的刺激性較大，大部分藥物都是叔胺。也可用氫化的含氮雜環(huán)，如哌啶或嗎啉。（3）連接部分：由極性基團(tuán)和碳鏈組成。局麻藥的穩(wěn)定性受水解的影響較大。當(dāng)為酯時，易受體內(nèi)的酯酶水解，作用時間較短；為硫代酯時（如硫卡因，Thiocaine）,可延緩水解時間，增強穩(wěn)定性；為酰胺時（如普魯卡因胺，Procainamide），穩(wěn)定性比硫代酯強，麻醉持續(xù)時間較大。碳鏈一般以1?3個碳原子長度時麻醉作用最好，當(dāng)a-碳上有支鏈時，由于位阻的關(guān)系使酯鏈較難水解，局麻作用增強，但毒性隨之增大。局部麻醉藥除了在局部產(chǎn)生麻醉作用外，還可能被吸收進(jìn)入血液循環(huán)。吸收到一定程度時對全身神經(jīng)肌肉產(chǎn)生作用，其中最重要的是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)的反應(yīng)，如產(chǎn)生中樞的鎮(zhèn)靜、煩躁以及抗驚厥作用。局麻作用越強，越容易引起驚厥。七、作用機制：參考文獻(xiàn)X洋,X進(jìn).吸入麻醉藥作用機制的研究進(jìn)展.臨床麻醉學(xué)雜志,2008,24(2):183-184.陳林,X咸偉.局部麻醉藥新劑型的研究進(jìn)展.醫(yī)藥導(dǎo)報,2007,26(4):402-405.王育東.局部麻醉藥的臨床研究進(jìn)展.中國實用醫(yī)藥,2007,2(34):137-139.徐桂茹.利多卡因臨床應(yīng)用新進(jìn)展.醫(yī)學(xué)綜述,2006,12(14):877