第三章 外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運和生物轉(zhuǎn)化 課件

第三章外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化

第三章1

生物轉(zhuǎn)運(biotranspotation)

外來化學(xué)物在體內(nèi)的吸收、分布和排泄的過程。生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)外來化學(xué)物的代謝變化過程。

生物轉(zhuǎn)運(biotranspotation)2

處置(disposition)：

吸收（absorption）、分布（distribution）、代謝(metabolism)、和排泄(excretion)四個過程（ADME過程）。

消除(elimination)化學(xué)毒物的代謝和排泄的合稱?！铡⒎植?、代謝和排泄可能同時發(fā)生

3意義：（1）有助于闡明外源化學(xué)物毒作用的機(jī)制。（2）有助闡明兩種或兩種以上外源化學(xué)物聯(lián)合毒作用的機(jī)制。（3）可通過改變外源化學(xué)物ADME過程，以預(yù)防和治療外源化學(xué)物中毒。

意義：4第一節(jié)生物膜和生物轉(zhuǎn)運

生物膜（biomembrane）是將細(xì)胞或細(xì)胞器與周圍環(huán)境分割開的半透膜，是細(xì)胞膜（cellmembrane,也稱質(zhì)膜）和細(xì)胞器膜的總稱。生物膜主要由脂質(zhì)和蛋白組成，生物膜表面也含有少量的糖。第一節(jié)生物膜和生物轉(zhuǎn)運生物膜（biomembrane5

生物膜的基本結(jié)構(gòu)是一種可塑的、具有流動性的脂質(zhì)與蛋白質(zhì)鑲嵌而成的雙層結(jié)構(gòu)（流動鑲嵌模式，mosaicmodel）。

生物膜的基本結(jié)構(gòu)6液態(tài)鑲嵌模型示意圖糖類蛋白質(zhì)脂質(zhì)液態(tài)鑲嵌模型示意圖糖類蛋白質(zhì)脂質(zhì)7

1.膜的脂質(zhì)成分連續(xù)的脂質(zhì)雙分子層排列。2.鑲嵌在脂質(zhì)中的蛋白成分結(jié)構(gòu)蛋白、受體、酶、載體或離子通道。

3.生物膜的多孔性是某些水溶性小分子化合物的通道。

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生物膜主要有三個功能：①隔離功能，包繞和分隔內(nèi)環(huán)境；②是進(jìn)行很多重要生化反應(yīng)和生命現(xiàn)象的場所；③內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障。

外源化學(xué)物通過生物膜的方式：被動轉(zhuǎn)運、主動轉(zhuǎn)運和膜動轉(zhuǎn)運。生物膜主要有三個功能：9（一）被動轉(zhuǎn)運(Passivetransport)：

包括簡單擴(kuò)散（simplediffusion）、易化擴(kuò)散(facilitateddiffusion)、濾過（filtration）。

被動轉(zhuǎn)運是順濃度梯度進(jìn)行，不消耗能量的。

（一）被動轉(zhuǎn)運(Passivetransport)：10

1、簡單擴(kuò)散(simplediffusion)

又稱順流轉(zhuǎn)運。簡單擴(kuò)散方式的條件是：①膜兩側(cè)存在濃度梯度；②外源化學(xué)物必須有脂溶性；

脂/水分配系數(shù)（lipid／waterpartitioncoefficient）是當(dāng)一種物質(zhì)在脂相和水相的分配達(dá)到平衡時，其在脂相和水相中溶解度的比值。一般來說，外源化學(xué)物的脂/水分配系數(shù)越大，經(jīng)膜擴(kuò)散轉(zhuǎn)運的速率較快。

③外源化學(xué)物必須是非解離狀態(tài)。

1、簡單擴(kuò)散(simplediffusion)11單純擴(kuò)散示意圖單純擴(kuò)散示意圖12

特點：

不消耗能量，不需載體，不受飽和限速與競爭性抑制的影響。

注意：分配系數(shù)極高的外源化學(xué)物易存留在膜內(nèi)，不易通過膜。對于只能全部溶于脂肪或全部溶于水或兩者都難溶解的物質(zhì)，都難以通過。

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2、濾過(filtration)是化學(xué)物通過生物膜上親水孔道的過程。在滲透壓梯度和液體靜壓作用下，大量水可經(jīng)這些膜孔道通過，同時可作為載體攜帶小分子化合物或離子濾過。

分子量＜100～200者可通過直徑為4nm的孔道。分子量＜白蛋白分子（約60000）者可通過直徑為10nm的孔道。2、濾過(filtration)14

3、易化擴(kuò)散(facilitateddiffusion)或載體擴(kuò)散、促進(jìn)擴(kuò)散。主指親水化合物通過生物膜由

高濃度--轉(zhuǎn)運→低濃度，有載體（carrier）參加，不需消耗能量，可飽和。一些水溶性大分子如葡萄糖、氨基酸、核苷酸等。

15（二）主動轉(zhuǎn)運(activetransport)

化學(xué)物由濃度低--轉(zhuǎn)運→濃度高一側(cè)，引起能量消耗。特點：（1）需有載體參加（2）載體有一定容量，可飽和（3）特殊選擇性（4）兩種結(jié)構(gòu)相近物質(zhì)可出現(xiàn)競爭抑制（5）需消耗一定能量

（6）外源化學(xué)物可逆濃度梯度轉(zhuǎn)運

（二）主動轉(zhuǎn)運(activetransport)16

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在毒理學(xué)上，主動轉(zhuǎn)運方式對于被吸收后化學(xué)物的不均勻分布及從腎和肝臟排泄過程特別重要，而與吸收的關(guān)系較小。在毒理學(xué)上，主動轉(zhuǎn)運方式對于被吸收后化18（三）膜動轉(zhuǎn)運（cytosis）1.胞吞（endocytosis）通過生物膜的變形移動和收縮，把顆粒狀物質(zhì)或液滴包圍起來最后攝入細(xì)胞內(nèi)。吞噬（phagocytosis）：對顆粒物胞飲（pinocytosis）：對液滴2.胞吐（exocytosis）（三）膜動轉(zhuǎn)運（cytosis）19第三章外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運和生物轉(zhuǎn)化課件20第三章外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運和生物轉(zhuǎn)化課件21生物膜對化學(xué)物轉(zhuǎn)運的影響，主要是阻留和屏障作用。但另一方面，在化學(xué)物通過生物膜的過程中，對膜的結(jié)構(gòu)和功能有可能產(chǎn)生一定的毒作用。生物膜對化學(xué)物轉(zhuǎn)運的影響，主要是阻留和屏障作用。22

吸收（absorption）是指外源化學(xué)物從接觸部位，通常是機(jī)體的外表面或內(nèi)表面（如皮膚，消化道粘膜和肺泡）的生物膜轉(zhuǎn)運至血循環(huán)的過程。外源化學(xué)物主要通過呼吸道、消化道和皮膚吸收。

第二節(jié)吸收

吸收（absorption）第二節(jié)吸收23外源化學(xué)物在從吸收部位轉(zhuǎn)運到體循環(huán)的過程中已開始被消除，即在胃腸道粘膜、肝和肺的首過效應(yīng)(first-passeffect)。例如，乙醇可被胃粘膜的醇脫氫酶氧化，嗎啡在小腸粘膜和肝內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合。外源化學(xué)物在從吸收部位轉(zhuǎn)運到體循環(huán)的過程中已開始24一.胃腸道吸收

毒物可隨食物、水或單獨入消化道，毒物的吸收可發(fā)生于整個胃腸道，甚至是在口腔和直腸中，但主要是在小腸。毒物經(jīng)胃腸道吸收主要涉及被動擴(kuò)散、膜孔濾過、載體中介及吞噬或胞飲。主要以單純擴(kuò)散方式吸收。一.胃腸道吸收

毒物可隨食物、水或單獨入消化道，25

1、在胃腸吸收的原因：(1)

小腸有無數(shù)皺褶和突起的絨毛，絨毛內(nèi)含有毛細(xì)血管網(wǎng)包繞的淋巴管網(wǎng)。小腸總面積達(dá)300m2。絨毛和微絨毛使表面積增加了600倍，大大提高有效接觸面積。(2)

胃腸各段具有不同的PH，胃為2.0+,腸為6.6+，結(jié)腸為8.0+，所以有機(jī)酸、有機(jī)堿可分別在胃腸內(nèi)通過簡單擴(kuò)散吸收。(3)

經(jīng)膜孔濾過:小腸上親水孔道為4nm，主要見于分子量較小的水溶性分子。1、在胃腸吸收的原因：26

(4)

哺乳動物胃腸具有吸收營養(yǎng)物和電解質(zhì)多種特殊轉(zhuǎn)運系統(tǒng)(嘧啶轉(zhuǎn)運系統(tǒng)、鐵轉(zhuǎn)運系統(tǒng)、鈣轉(zhuǎn)運體)，有些毒物可經(jīng)過競爭主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)而吸收。(5)

腸黏膜上皮細(xì)胞還具有吸收某些固體微粒的能力，這種顆粒通過吞噬和包飲而進(jìn)入腸細(xì)胞，現(xiàn)證明直徑可達(dá)數(shù)百nm。如偶氮染料和聚苯乙烯乳膠。

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2.影響化學(xué)物吸收的因素（1）化學(xué)物質(zhì)的理化性質(zhì)：溶解度和分散度。（2）腸道蠕動情況：一般認(rèn)為蠕動↓，毒物接觸延長，吸收率↑。（3）胃腸道酸堿度。（4）其他原因：饑餓、胃排空減慢、胃腸道菌群。（5）多藥耐受轉(zhuǎn)運體（mdr）：把秋水仙堿、環(huán)胞霉素、長春新堿等化學(xué)物質(zhì)排回腸腔。2.影響化學(xué)物吸收的因素28二．經(jīng)呼吸道吸收

空氣中化學(xué)物進(jìn)入機(jī)體的主要途徑。以肺泡吸收為主，經(jīng)肺吸收的速度相當(dāng)快，僅次于靜脈注射。二．經(jīng)呼吸道吸收29

（1）氣體（gas）和蒸氣（vapor）主要經(jīng)簡單擴(kuò)散透過呼吸膜而進(jìn)入血液。受以下因素影響：A．取決于肺泡與血液中的濃度差

血/氣分配系數(shù)（blood/gaspartitioncoefficient）:呼吸膜兩側(cè)的分壓達(dá)到動態(tài)平衡時，在血液內(nèi)的濃度與在肺泡空氣中的濃度之比稱為～。此系數(shù)愈大，氣體愈易被吸收入血液。（1）氣體（gas）和蒸氣（vapor）30

血氣分配系數(shù)低的氣態(tài)外源化學(xué)物經(jīng)肺吸收速率主要取決于經(jīng)肺血流量（灌注限制性），在血液和氣相之間達(dá)到平衡時間約為8-21min。血氣分配系數(shù)高的氣態(tài)外源化學(xué)物經(jīng)肺吸收速率主要取決于呼吸的頻率和深度（通氣限制性），在血液和氣相之間達(dá)到平衡的時間至少為1h。

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B．取決于氣態(tài)物在血液中的溶解度溶解度越大，越易被吸收。一般水溶性大的物質(zhì)在血液中的溶解度大。

C．取決于毒物分配到其它組織的速度和排泄快慢。D．化學(xué)物水溶性不同，在呼吸道吸收部位不同。B．取決于氣態(tài)物在血液中的溶解度32(2)氣溶膠(aerosol)首要條件是附著在呼吸道表面。機(jī)理：A．離心力與慣性沖擊（inertialimpaction）；B．重力沉降(sedimentation)；C．布朗運動或擴(kuò)散(diffusion)

附著粒子去向：吸收入血;咳出或吞入消化道;阻留；進(jìn)入淋巴間隙或淋巴管。影響氣溶膠吸收的重要因素是氣溶膠中顆粒的大小和化學(xué)物質(zhì)的水溶性。(2)氣溶膠(aerosol)33第三章外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運和生物轉(zhuǎn)化課件34不同直徑的氣溶膠顆?？蛇_(dá)肺臟的部位30μm——氣管分支部；10μm——終末支氣管；3μm——肺泡管；1μm——肺泡管和肺泡囊；0.3μm——部分沉積在肺泡，65%再呼出；0.1μm——部分沉積在肺泡，65%再呼出；0.03μm——部分沉積在肺泡，34%再呼出。不同直徑的氣溶膠顆?？蛇_(dá)肺臟的部位35（三）經(jīng)皮（skin）吸收

皮膚是一個十分緊密的屏障。經(jīng)皮吸收是外來化學(xué)物透過完整皮膚進(jìn)入血液的過程。

（三）經(jīng)皮（skin）吸收皮膚是一個十分36第三章外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運和生物轉(zhuǎn)化課件371、經(jīng)皮吸收的途徑(1)

表皮脂質(zhì)屏障：需通過緊密排列的角質(zhì)層（限速屏障），再經(jīng)多層細(xì)胞達(dá)到真皮，最后進(jìn)入血液。(2)通過汗腺、皮脂腺和毛囊等附屬器，繞過表皮屏障，直接進(jìn)入血液。僅占皮膚表面的0.1～1%，不占主要地位。1、經(jīng)皮吸收的途徑382.經(jīng)皮吸收一般分為兩個階段或兩相（即穿透相和吸收相）

第一階段

主要以簡單擴(kuò)散方式透過角質(zhì)層的階段。極性物質(zhì)似乎是通過含水的角質(zhì)層蛋白細(xì)絲的外表面擴(kuò)散;而非極性分子則溶解于并擴(kuò)散通過蛋白細(xì)絲間脂質(zhì)基質(zhì)。非極性毒物的擴(kuò)散速度與其脂溶性成正比，與其分子量成反比。脂溶性物質(zhì)越大穿透力越強；非脂溶性物質(zhì)，特別是分子量大于300者不易通過。2.經(jīng)皮吸收一般分為兩個階段或兩相（即穿透相和吸收相）39

第二階段包括毒物擴(kuò)散通過表皮較深層（顆粒層、棘層和生發(fā)層）及真皮，然后通過真皮內(nèi)靜脈和毛細(xì)淋巴管進(jìn)入體循環(huán)。擴(kuò)散的速度取決于血流、細(xì)胞間液體運動、與真皮成分的相互作用以及化學(xué)物的水溶性。

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3.

影響皮膚吸收的因素：1）外來化學(xué)物的理化性質(zhì)：分子量大于300的物質(zhì)不易通過無損的皮膚。2）角質(zhì)層厚度：人體不同部位皮膚對毒物的通透性不同，陰囊>腹部>額部>手掌>足底。

3.

影響皮膚吸收的因素：413）外來化學(xué)物的脂溶性：一般來說與oil/water分配系數(shù)成正比。經(jīng)完整皮膚吸收，化學(xué)物必須具有高脂溶性和高水溶性，且脂/水分配系數(shù)接近于1的化學(xué)物最易經(jīng)皮吸收。4）皮膚完整性5）其他：潮濕、高勞動強度、高溫、強輻射、物種等。3）外來化學(xué)物的脂溶性：42四．其他途徑吸收眼、鼻淚管、鼻腔；實驗：腹腔、皮下、肌肉和靜脈注射進(jìn)行染毒。四．其他途徑吸收眼、鼻淚管、鼻腔；43

第三節(jié)分布

毒物的分布(distribution)：是外來化合物通過吸收進(jìn)入血液或其它體液后，隨血液和分布至全身各組織細(xì)胞的過程。淋巴液的流動第三節(jié)分布

毒物的分布(dist44

——在機(jī)體各部位的分布是不均勻的。——器官或組織的血流量和對外源化學(xué)物的親和力是影響外源化學(xué)物分布的最關(guān)鍵的因素。——再分布（redistribution）。——不同化學(xué)物其特性不同有不同的分布。（如其在血液中存在的形態(tài)及穿透生物膜的能力等）

45二．毒物在組織中的貯存

貯存庫（storagedepot）：指毒物蓄積部位。貯存庫中的毒物總是與血漿中的游離型保持動態(tài)平衡。外源化學(xué)物的貯存具有兩重意義：一方面對急性中毒具有保護(hù)作用，可減少在靶器官中的外源化學(xué)物的量；另一方面可能成為一種游離型外源化學(xué)物的來源，具有潛在的危害。二．毒物在組織中的貯存46（一）血漿蛋白質(zhì)作為貯存庫

暫時貯存庫。血漿中各種蛋白均有結(jié)合其他化學(xué)物質(zhì)的功能，尤其是白蛋白的結(jié)合量最高。結(jié)合型外源化學(xué)物由于分子量增大，不能跨膜轉(zhuǎn)運，只能分布于血液中，暫無生物效應(yīng)，不被代謝排泄，可延緩消除過程和延長外源化學(xué)物的毒作用。外源化學(xué)物與血漿蛋白結(jié)合是可逆的，與血漿中游離型外源化學(xué)物形成動態(tài)平衡。（一）血漿蛋白質(zhì)作為貯存庫47外源化學(xué)物-蛋白復(fù)合物的解離速率以毫秒計。不同的外源化學(xué)物與血漿蛋白的結(jié)合是有競爭性的。與血漿蛋白結(jié)合的差異也可導(dǎo)致外源化學(xué)物分布的物種差異。第三章外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運和生物轉(zhuǎn)化課件48（二）肝和腎作為貯存庫肝腎中化學(xué)物濃度可遠(yuǎn)高于血漿中的濃度。原因：1.生物膜的通透性：肝血竇是高度多孔性膜，肝實質(zhì)細(xì)胞膜的通透性較其它細(xì)胞膜大。2.一些特殊的結(jié)合蛋白，與毒物的親和力很強。如金屬硫蛋白（meta1lothionein）能與鎘、汞、鋅及鉛結(jié)合；肝細(xì)胞中的γ蛋白能和膽紅素、有機(jī)酸、有機(jī)陰離子結(jié)合。Z蛋白能和有機(jī)酸或金屬離子結(jié)合。（二）肝和腎作為貯存庫49（三）脂肪組織作為貯存庫脂溶性有機(jī)物易于分布和蓄積在體脂內(nèi)。外源化學(xué)物在脂肪中的貯存可降低其在靶器官中的濃度。通常對脂肪本身無影響，但當(dāng)脂肪迅速動用時，可使血中濃度突然增高而引起中毒。（三）脂肪組織作為貯存庫50（四）骨骼組織作為貯存庫

由于骨骼組織中某些成分與某些外源化學(xué)物有特殊親和力，因此這些物質(zhì)在骨骼中的濃度很高。如氟離子可替代羥基磷灰石晶格基質(zhì)中的OH，使骨氟含量增加，而鉛和鍶則替代了骨質(zhì)中的鈣而貯存在骨中。兩重性。（四）骨骼組織作為貯存庫51三．特殊的屏障

屏障是阻止或減少外源化學(xué)物由血液進(jìn)入某種組織器官的一種生理保護(hù)機(jī)制。主要的屏障有血腦屏障和胎盤屏障等，但是這些屏障都不能有效地阻止親脂性物質(zhì)的轉(zhuǎn)運。

三．特殊的屏障52（一）血腦屏障（blood-brainbarrier）①中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合緊密，細(xì)胞間沒有或僅有很小的孔隙。②腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞含有一種ATP依賴的轉(zhuǎn)運體即多藥耐受蛋白（mdr蛋白），它可將某些化學(xué)物質(zhì)轉(zhuǎn)運回血液。③中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毛細(xì)血管很大程度上被膠質(zhì)細(xì)胞（星狀細(xì)胞）包圍。④中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織間液的蛋白質(zhì)濃度較機(jī)體其他部位要低。（一）血腦屏障（blood-brainbarrier）53血腦屏障并非是對毒物進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的完全屏障。它僅表現(xiàn)為較身體其他多數(shù)部位的通透性更小。

只有未與血漿蛋白結(jié)合的脂溶性物質(zhì)才易通過。但一些物質(zhì)可借助特殊轉(zhuǎn)運方式通過。如葡萄糖。血腦屏障并非是對毒物進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的完全屏障。54（二）胎盤屏障（p1acentalbarrier）

胎盤是由在母體與胎體血液循環(huán)之間的多層細(xì)胞構(gòu)成。胎盤屏障的細(xì)胞層數(shù)隨動物物種不同和不同妊娠階段而各異，一般認(rèn)為層數(shù)越少通透性越強。大多數(shù)脂溶性外源化學(xué)物經(jīng)被動擴(kuò)散通過胎盤，脂溶性越高，達(dá)到母體-胚胎平衡越迅速。（二）胎盤屏障（p1acentalbarrier）55母體和胚胎的組織成分的差別是胎盤屏障的另一個原因，例如胚胎幾乎沒有脂肪，因此對高度脂溶性物質(zhì)無蓄積作用，而母體則相反。胎盤具有主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)如mdr以保護(hù)胎體免受某些外源化學(xué)物的傷害。胎盤具有生物轉(zhuǎn)化能力，這可防止某些有毒物質(zhì)到達(dá)胎體。母體和胚胎的組織成分的差別是胎盤屏障的另一個原因56（三）其他屏障血-眼屏障(血－房水、血－視網(wǎng)膜和血－玻璃體屏障)，血-睪丸屏障等可以保護(hù)這些器官減少或免受外來外源化學(xué)物的損害。（三）其他屏障57四．特殊的膜轉(zhuǎn)運機(jī)制

某些細(xì)胞具有特殊的膜主動轉(zhuǎn)運機(jī)制，主動攝取毒物或排出毒物，使這些細(xì)胞成為靶細(xì)胞或使細(xì)胞避免毒物的損傷。四．特殊的膜轉(zhuǎn)運機(jī)制58

第四節(jié)排泄

排泄(excretion)是外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物向機(jī)體外轉(zhuǎn)運的過程。主要經(jīng)腎臟隨尿排出、經(jīng)肝臟通過消化道隨糞便排出和經(jīng)肺隨呼出氣體排出。另外，可隨細(xì)胞的衰老脫落而排出，也可隨各種分泌液如汗液、乳汁、唾液排出。第四節(jié)排泄排泄(excretion)是外源59一．腎臟排泄腎是極有效的排泄器官，安靜情況下流經(jīng)腎臟血流量約180L/d，腎臟有100萬個腎單位用于排泄。涉及腎小球的被動濾過；腎小管的重吸收和主動分泌。一．腎臟排泄60（一）腎小球濾過外來化合物及代謝物和機(jī)體生理過程所需物質(zhì)，流經(jīng)腎小球毛細(xì)血管并被濾過，其毛細(xì)血管具有7～10nm的微孔，可過濾分子量＜60000的物質(zhì)。約有20%的游離型外源化學(xué)物由血漿水?dāng)y帶進(jìn)入腎小球濾液。（一）腎小球濾過61

（二）腎小管重吸收：水、氯化物、尿素從親水孔道。由于原尿中水被吸收，脂溶性物質(zhì)的濃度增高，可經(jīng)被動擴(kuò)散重吸收；一些維持正常生理功能的物質(zhì)，如氨基酸、葡萄糖由載體轉(zhuǎn)運方式重吸收；尿呈酸性時，有利于堿性毒物的解離和排出，呈堿性時則酸性毒物較易排出。

（二）腎小管重吸收：62

（三）腎小管分泌：外源化學(xué)物也可通過主動分泌進(jìn)入尿液排泄。腎近曲小管上皮細(xì)胞可通過兩個主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，一旦外源化學(xué)物進(jìn)入腎小管細(xì)胞，就會通過多藥耐受蛋白（mdr蛋白）和多耐受藥物蛋白（mrp蛋白）排入管腔。相反，有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運體（octn2）和多肽轉(zhuǎn)運體（PEP2）從腎小管腔中將化學(xué)物質(zhì)重吸收。（三）腎小管分泌：63

不管那種方式排出毒物，尿中毒物濃度一般與血中濃度成正相關(guān)。

64二．糞便排泄研究不很清楚。糞便排泄包括外源化學(xué)物未吸收的部分、膽汁排泄、腸內(nèi)排泄、腸道菌群。（一）未吸收的食物與食物混合的外源化學(xué)物未吸收的部分就構(gòu)成了大部分化學(xué)物質(zhì)在某種程度上的糞便排泄。二．糞便排泄65（二）膽汁排泄

外來化學(xué)物在肝臟先經(jīng)生物轉(zhuǎn)化，其代謝產(chǎn)物可被肝cell直接排入膽汁，經(jīng)膽汁途徑的排泄可能是外源化學(xué)物及其代謝物糞便排泄的最重要來源。膽汁是很多結(jié)合產(chǎn)物(如谷胱甘肽和葡萄糖醛酸結(jié)合物)的主要排泄途徑。（二）膽汁排泄66根據(jù)在膽汁/血漿中濃度比值可分為三類：A類物質(zhì)其比率幾乎為1，包括鈉、鉀、葡萄糖、汞、鉈、銫和鈷。B類物質(zhì)在膽汁和血漿中比值遠(yuǎn)大于1（通常在10到1000間），包括膽汁酸、膽紅素、磺溴酞、鉛、砷、錳和許多其他外源化學(xué)物，大部分B類物質(zhì)是通過主動轉(zhuǎn)運通過肝細(xì)胞的兩側(cè)排泄到膽汁。C類物質(zhì)的比值低于1（如：菊粉、白蛋白、鋅、鐵、金和鉻）。

但化合物經(jīng)膽汁排泄的重要性不一定取決于其在膽汁中高度富集。根據(jù)在膽汁/血漿中濃度比值可分為三類：67

隨膽汁進(jìn)入小腸的外來化合物，可能有二條去路：1、隨糞便排出體外。2、進(jìn)入肝腸循環(huán)：部分代謝產(chǎn)物，由于腸液或細(xì)菌酶催化，增加其脂溶性而被腸道重吸收（簡單擴(kuò)散），經(jīng)門靜脈返回肝臟，再隨膽汁排泄，即肝腸循環(huán)（enterohepaticcirculation）。隨膽汁進(jìn)入小腸的外來化合物，可能有二條去路：68

（三）腸內(nèi)排泄

糞便中的許多化學(xué)物質(zhì)是直接從血液轉(zhuǎn)運到小腸內(nèi)的。

※大多通過被動擴(kuò)散

※小腸細(xì)胞的快速脫落腸內(nèi)排泄是一個較緩慢的過程，僅對于那些生物轉(zhuǎn)化速度低和/或腎或膽汁清除少的化合物，腸內(nèi)排泄才成為主要排泄途徑。在大腸中存在有機(jī)酸堿的主動分泌。（三）腸內(nèi)排泄69

（四）腸內(nèi)菌群

估計占糞便干重的30%－42%的物質(zhì)來源于細(xì)菌。口服后未吸收部分及膽汁中的外源化學(xué)物可被這些腸道微生物攝取并代謝。（四）腸內(nèi)菌群70三．經(jīng)肺排泄體溫下主要以氣相存在的物質(zhì)及揮發(fā)性液體可通過肺排泄。肺排泄是通過單純擴(kuò)散進(jìn)行的，排出速度取決于肺泡兩側(cè)氣體的分壓差。排出速度大致與其吸收速度成反比。因此，在血液中溶解性低的氣體經(jīng)肺快速排泄，而在血液中有更高溶解性的氣體經(jīng)肺排泄速度則非常慢。一些不溶解的顆粒化學(xué)物。三．經(jīng)肺排泄71

四．其它排泄途徑

1.消化系統(tǒng)：隨唾液、胃液、腸分泌液和胰分泌液排出。多為簡單擴(kuò)散方式。2.乳腺：簡單擴(kuò)散，可排出40多種化學(xué)物。3.頭發(fā)、指甲：富集某些化學(xué)物（砷、汞等）。4.汗腺：簡單擴(kuò)散。5.月經(jīng)等。四．其它排泄途徑72

TheendTheend73

第三章外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化

第三章74

生物轉(zhuǎn)運(biotranspotation)

外來化學(xué)物在體內(nèi)的吸收、分布和排泄的過程。生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)外來化學(xué)物的代謝變化過程。

生物轉(zhuǎn)運(biotranspotation)75

處置(disposition)：

吸收（absorption）、分布（distribution）、代謝(metabolism)、和排泄(excretion)四個過程（ADME過程）。

消除(elimination)化學(xué)毒物的代謝和排泄的合稱。※吸收、分布、代謝和排泄可能同時發(fā)生

76意義：（1）有助于闡明外源化學(xué)物毒作用的機(jī)制。（2）有助闡明兩種或兩種以上外源化學(xué)物聯(lián)合毒作用的機(jī)制。（3）可通過改變外源化學(xué)物ADME過程，以預(yù)防和治療外源化學(xué)物中毒。

意義：77第一節(jié)生物膜和生物轉(zhuǎn)運

生物膜（biomembrane）是將細(xì)胞或細(xì)胞器與周圍環(huán)境分割開的半透膜，是細(xì)胞膜（cellmembrane,也稱質(zhì)膜）和細(xì)胞器膜的總稱。生物膜主要由脂質(zhì)和蛋白組成，生物膜表面也含有少量的糖。第一節(jié)生物膜和生物轉(zhuǎn)運生物膜（biomembrane78

生物膜的基本結(jié)構(gòu)是一種可塑的、具有流動性的脂質(zhì)與蛋白質(zhì)鑲嵌而成的雙層結(jié)構(gòu)（流動鑲嵌模式，mosaicmodel）。

生物膜的基本結(jié)構(gòu)79液態(tài)鑲嵌模型示意圖糖類蛋白質(zhì)脂質(zhì)液態(tài)鑲嵌模型示意圖糖類蛋白質(zhì)脂質(zhì)80

1.膜的脂質(zhì)成分連續(xù)的脂質(zhì)雙分子層排列。2.鑲嵌在脂質(zhì)中的蛋白成分結(jié)構(gòu)蛋白、受體、酶、載體或離子通道。

3.生物膜的多孔性是某些水溶性小分子化合物的通道。

81

生物膜主要有三個功能：①隔離功能，包繞和分隔內(nèi)環(huán)境；②是進(jìn)行很多重要生化反應(yīng)和生命現(xiàn)象的場所；③內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障。

外源化學(xué)物通過生物膜的方式：被動轉(zhuǎn)運、主動轉(zhuǎn)運和膜動轉(zhuǎn)運。生物膜主要有三個功能：82（一）被動轉(zhuǎn)運(Passivetransport)：

包括簡單擴(kuò)散（simplediffusion）、易化擴(kuò)散(facilitateddiffusion)、濾過（filtration）。

被動轉(zhuǎn)運是順濃度梯度進(jìn)行，不消耗能量的。

（一）被動轉(zhuǎn)運(Passivetransport)：83

1、簡單擴(kuò)散(simplediffusion)

又稱順流轉(zhuǎn)運。簡單擴(kuò)散方式的條件是：①膜兩側(cè)存在濃度梯度；②外源化學(xué)物必須有脂溶性；

脂/水分配系數(shù)（lipid／waterpartitioncoefficient）是當(dāng)一種物質(zhì)在脂相和水相的分配達(dá)到平衡時，其在脂相和水相中溶解度的比值。一般來說，外源化學(xué)物的脂/水分配系數(shù)越大，經(jīng)膜擴(kuò)散轉(zhuǎn)運的速率較快。

③外源化學(xué)物必須是非解離狀態(tài)。

1、簡單擴(kuò)散(simplediffusion)84單純擴(kuò)散示意圖單純擴(kuò)散示意圖85

特點：

不消耗能量，不需載體，不受飽和限速與競爭性抑制的影響。

注意：分配系數(shù)極高的外源化學(xué)物易存留在膜內(nèi)，不易通過膜。對于只能全部溶于脂肪或全部溶于水或兩者都難溶解的物質(zhì)，都難以通過。

86

2、濾過(filtration)是化學(xué)物通過生物膜上親水孔道的過程。在滲透壓梯度和液體靜壓作用下，大量水可經(jīng)這些膜孔道通過，同時可作為載體攜帶小分子化合物或離子濾過。

分子量＜100～200者可通過直徑為4nm的孔道。分子量＜白蛋白分子（約60000）者可通過直徑為10nm的孔道。2、濾過(filtration)87

3、易化擴(kuò)散(facilitateddiffusion)或載體擴(kuò)散、促進(jìn)擴(kuò)散。主指親水化合物通過生物膜由

高濃度--轉(zhuǎn)運→低濃度，有載體（carrier）參加，不需消耗能量，可飽和。一些水溶性大分子如葡萄糖、氨基酸、核苷酸等。

88（二）主動轉(zhuǎn)運(activetransport)

化學(xué)物由濃度低--轉(zhuǎn)運→濃度高一側(cè)，引起能量消耗。特點：（1）需有載體參加（2）載體有一定容量，可飽和（3）特殊選擇性（4）兩種結(jié)構(gòu)相近物質(zhì)可出現(xiàn)競爭抑制（5）需消耗一定能量

（6）外源化學(xué)物可逆濃度梯度轉(zhuǎn)運

（二）主動轉(zhuǎn)運(activetransport)89

90

在毒理學(xué)上，主動轉(zhuǎn)運方式對于被吸收后化學(xué)物的不均勻分布及從腎和肝臟排泄過程特別重要，而與吸收的關(guān)系較小。在毒理學(xué)上，主動轉(zhuǎn)運方式對于被吸收后化91（三）膜動轉(zhuǎn)運（cytosis）1.胞吞（endocytosis）通過生物膜的變形移動和收縮，把顆粒狀物質(zhì)或液滴包圍起來最后攝入細(xì)胞內(nèi)。吞噬（phagocytosis）：對顆粒物胞飲（pinocytosis）：對液滴2.胞吐（exocytosis）（三）膜動轉(zhuǎn)運（cytosis）92第三章外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運和生物轉(zhuǎn)化課件93第三章外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運和生物轉(zhuǎn)化課件94生物膜對化學(xué)物轉(zhuǎn)運的影響，主要是阻留和屏障作用。但另一方面，在化學(xué)物通過生物膜的過程中，對膜的結(jié)構(gòu)和功能有可能產(chǎn)生一定的毒作用。生物膜對化學(xué)物轉(zhuǎn)運的影響，主要是阻留和屏障作用。95

吸收（absorption）是指外源化學(xué)物從接觸部位，通常是機(jī)體的外表面或內(nèi)表面（如皮膚，消化道粘膜和肺泡）的生物膜轉(zhuǎn)運至血循環(huán)的過程。外源化學(xué)物主要通過呼吸道、消化道和皮膚吸收。

第二節(jié)吸收

吸收（absorption）第二節(jié)吸收96外源化學(xué)物在從吸收部位轉(zhuǎn)運到體循環(huán)的過程中已開始被消除，即在胃腸道粘膜、肝和肺的首過效應(yīng)(first-passeffect)。例如，乙醇可被胃粘膜的醇脫氫酶氧化，嗎啡在小腸粘膜和肝內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合。外源化學(xué)物在從吸收部位轉(zhuǎn)運到體循環(huán)的過程中已開始97一.胃腸道吸收

毒物可隨食物、水或單獨入消化道，毒物的吸收可發(fā)生于整個胃腸道，甚至是在口腔和直腸中，但主要是在小腸。毒物經(jīng)胃腸道吸收主要涉及被動擴(kuò)散、膜孔濾過、載體中介及吞噬或胞飲。主要以單純擴(kuò)散方式吸收。一.胃腸道吸收

毒物可隨食物、水或單獨入消化道，98

1、在胃腸吸收的原因：(1)

小腸有無數(shù)皺褶和突起的絨毛，絨毛內(nèi)含有毛細(xì)血管網(wǎng)包繞的淋巴管網(wǎng)。小腸總面積達(dá)300m2。絨毛和微絨毛使表面積增加了600倍，大大提高有效接觸面積。(2)

胃腸各段具有不同的PH，胃為2.0+,腸為6.6+，結(jié)腸為8.0+，所以有機(jī)酸、有機(jī)堿可分別在胃腸內(nèi)通過簡單擴(kuò)散吸收。(3)

經(jīng)膜孔濾過:小腸上親水孔道為4nm，主要見于分子量較小的水溶性分子。1、在胃腸吸收的原因：99

(4)

哺乳動物胃腸具有吸收營養(yǎng)物和電解質(zhì)多種特殊轉(zhuǎn)運系統(tǒng)(嘧啶轉(zhuǎn)運系統(tǒng)、鐵轉(zhuǎn)運系統(tǒng)、鈣轉(zhuǎn)運體)，有些毒物可經(jīng)過競爭主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)而吸收。(5)

腸黏膜上皮細(xì)胞還具有吸收某些固體微粒的能力，這種顆粒通過吞噬和包飲而進(jìn)入腸細(xì)胞，現(xiàn)證明直徑可達(dá)數(shù)百nm。如偶氮染料和聚苯乙烯乳膠。

100

2.影響化學(xué)物吸收的因素（1）化學(xué)物質(zhì)的理化性質(zhì)：溶解度和分散度。（2）腸道蠕動情況：一般認(rèn)為蠕動↓，毒物接觸延長，吸收率↑。（3）胃腸道酸堿度。（4）其他原因：饑餓、胃排空減慢、胃腸道菌群。（5）多藥耐受轉(zhuǎn)運體（mdr）：把秋水仙堿、環(huán)胞霉素、長春新堿等化學(xué)物質(zhì)排回腸腔。2.影響化學(xué)物吸收的因素101二．經(jīng)呼吸道吸收

空氣中化學(xué)物進(jìn)入機(jī)體的主要途徑。以肺泡吸收為主，經(jīng)肺吸收的速度相當(dāng)快，僅次于靜脈注射。二．經(jīng)呼吸道吸收102

（1）氣體（gas）和蒸氣（vapor）主要經(jīng)簡單擴(kuò)散透過呼吸膜而進(jìn)入血液。受以下因素影響：A．取決于肺泡與血液中的濃度差

血/氣分配系數(shù)（blood/gaspartitioncoefficient）:呼吸膜兩側(cè)的分壓達(dá)到動態(tài)平衡時，在血液內(nèi)的濃度與在肺泡空氣中的濃度之比稱為～。此系數(shù)愈大，氣體愈易被吸收入血液。（1）氣體（gas）和蒸氣（vapor）103

血氣分配系數(shù)低的氣態(tài)外源化學(xué)物經(jīng)肺吸收速率主要取決于經(jīng)肺血流量（灌注限制性），在血液和氣相之間達(dá)到平衡時間約為8-21min。血氣分配系數(shù)高的氣態(tài)外源化學(xué)物經(jīng)肺吸收速率主要取決于呼吸的頻率和深度（通氣限制性），在血液和氣相之間達(dá)到平衡的時間至少為1h。

104

B．取決于氣態(tài)物在血液中的溶解度溶解度越大，越易被吸收。一般水溶性大的物質(zhì)在血液中的溶解度大。

C．取決于毒物分配到其它組織的速度和排泄快慢。D．化學(xué)物水溶性不同，在呼吸道吸收部位不同。B．取決于氣態(tài)物在血液中的溶解度105(2)氣溶膠(aerosol)首要條件是附著在呼吸道表面。機(jī)理：A．離心力與慣性沖擊（inertialimpaction）；B．重力沉降(sedimentation)；C．布朗運動或擴(kuò)散(diffusion)

附著粒子去向：吸收入血;咳出或吞入消化道;阻留；進(jìn)入淋巴間隙或淋巴管。影響氣溶膠吸收的重要因素是氣溶膠中顆粒的大小和化學(xué)物質(zhì)的水溶性。(2)氣溶膠(aerosol)106第三章外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運和生物轉(zhuǎn)化課件107不同直徑的氣溶膠顆?？蛇_(dá)肺臟的部位30μm——氣管分支部；10μm——終末支氣管；3μm——肺泡管；1μm——肺泡管和肺泡囊；0.3μm——部分沉積在肺泡，65%再呼出；0.1μm——部分沉積在肺泡，65%再呼出；0.03μm——部分沉積在肺泡，34%再呼出。不同直徑的氣溶膠顆?？蛇_(dá)肺臟的部位108（三）經(jīng)皮（skin）吸收

皮膚是一個十分緊密的屏障。經(jīng)皮吸收是外來化學(xué)物透過完整皮膚進(jìn)入血液的過程。

（三）經(jīng)皮（skin）吸收皮膚是一個十分109第三章外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運和生物轉(zhuǎn)化課件1101、經(jīng)皮吸收的途徑(1)

表皮脂質(zhì)屏障：需通過緊密排列的角質(zhì)層（限速屏障），再經(jīng)多層細(xì)胞達(dá)到真皮，最后進(jìn)入血液。(2)通過汗腺、皮脂腺和毛囊等附屬器，繞過表皮屏障，直接進(jìn)入血液。僅占皮膚表面的0.1～1%，不占主要地位。1、經(jīng)皮吸收的途徑1112.經(jīng)皮吸收一般分為兩個階段或兩相（即穿透相和吸收相）

第一階段

主要以簡單擴(kuò)散方式透過角質(zhì)層的階段。極性物質(zhì)似乎是通過含水的角質(zhì)層蛋白細(xì)絲的外表面擴(kuò)散;而非極性分子則溶解于并擴(kuò)散通過蛋白細(xì)絲間脂質(zhì)基質(zhì)。非極性毒物的擴(kuò)散速度與其脂溶性成正比，與其分子量成反比。脂溶性物質(zhì)越大穿透力越強；非脂溶性物質(zhì)，特別是分子量大于300者不易通過。2.經(jīng)皮吸收一般分為兩個階段或兩相（即穿透相和吸收相）112

第二階段包括毒物擴(kuò)散通過表皮較深層（顆粒層、棘層和生發(fā)層）及真皮，然后通過真皮內(nèi)靜脈和毛細(xì)淋巴管進(jìn)入體循環(huán)。擴(kuò)散的速度取決于血流、細(xì)胞間液體運動、與真皮成分的相互作用以及化學(xué)物的水溶性。

113

3.

影響皮膚吸收的因素：1）外來化學(xué)物的理化性質(zhì)：分子量大于300的物質(zhì)不易通過無損的皮膚。2）角質(zhì)層厚度：人體不同部位皮膚對毒物的通透性不同，陰囊>腹部>額部>手掌>足底。

3.

影響皮膚吸收的因素：1143）外來化學(xué)物的脂溶性：一般來說與oil/water分配系數(shù)成正比。經(jīng)完整皮膚吸收，化學(xué)物必須具有高脂溶性和高水溶性，且脂/水分配系數(shù)接近于1的化學(xué)物最易經(jīng)皮吸收。4）皮膚完整性5）其他：潮濕、高勞動強度、高溫、強輻射、物種等。3）外來化學(xué)物的脂溶性：115四．其他途徑吸收眼、鼻淚管、鼻腔；實驗：腹腔、皮下、肌肉和靜脈注射進(jìn)行染毒。四．其他途徑吸收眼、鼻淚管、鼻腔；116

第三節(jié)分布

毒物的分布(distribution)：是外來化合物通過吸收進(jìn)入血液或其它體液后，隨血液和分布至全身各組織細(xì)胞的過程。淋巴液的流動第三節(jié)分布

毒物的分布(dist117

——在機(jī)體各部位的分布是不均勻的?！鞴倩蚪M織的血流量和對外源化學(xué)物的親和力是影響外源化學(xué)物分布的最關(guān)鍵的因素?！俜植迹╮edistribution）。——不同化學(xué)物其特性不同有不同的分布。（如其在血液中存在的形態(tài)及穿透生物膜的能力等）

118二．毒物在組織中的貯存

貯存庫（storagedepot）：指毒物蓄積部位。貯存庫中的毒物總是與血漿中的游離型保持動態(tài)平衡。外源化學(xué)物的貯存具有兩重意義：一方面對急性中毒具有保護(hù)作用，可減少在靶器官中的外源化學(xué)物的量；另一方面可能成為一種游離型外源化學(xué)物的來源，具有潛在的危害。二．毒物在組織中的貯存119（一）血漿蛋白質(zhì)作為貯存庫

暫時貯存庫。血漿中各種蛋白均有結(jié)合其他化學(xué)物質(zhì)的功能，尤其是白蛋白的結(jié)合量最高。結(jié)合型外源化學(xué)物由于分子量增大，不能跨膜轉(zhuǎn)運，只能分布于血液中，暫無生物效應(yīng)，不被代謝排泄，可延緩消除過程和延長外源化學(xué)物的毒作用。外源化學(xué)物與血漿蛋白結(jié)合是可逆的，與血漿中游離型外源化學(xué)物形成動態(tài)平衡。（一）血漿蛋白質(zhì)作為貯存庫120外源化學(xué)物-蛋白復(fù)合物的解離速率以毫秒計。不同的外源化學(xué)物與血漿蛋白的結(jié)合是有競爭性的。與血漿蛋白結(jié)合的差異也可導(dǎo)致外源化學(xué)物分布的物種差異。第三章外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運和生物轉(zhuǎn)化課件121（二）肝和腎作為貯存庫肝腎中化學(xué)物濃度可遠(yuǎn)高于血漿中的濃度。原因：1.生物膜的通透性：肝血竇是高度多孔性膜，肝實質(zhì)細(xì)胞膜的通透性較其它細(xì)胞膜大。2.一些特殊的結(jié)合蛋白，與毒物的親和力很強。如金屬硫蛋白（meta1lothionein）能與鎘、汞、鋅及鉛結(jié)合；肝細(xì)胞中的γ蛋白能和膽紅素、有機(jī)酸、有機(jī)陰離子結(jié)合。Z蛋白能和有機(jī)酸或金屬離子結(jié)合。（二）肝和腎作為貯存庫122（三）脂肪組織作為貯存庫脂溶性有機(jī)物易于分布和蓄積在體脂內(nèi)。外源化學(xué)物在脂肪中的貯存可降低其在靶器官中的濃度。通常對脂肪本身無影響，但當(dāng)脂肪迅速動用時，可使血中濃度突然增高而引起中毒。（三）脂肪組織作為貯存庫123（四）骨骼組織作為貯存庫

由于骨骼組織中某些成分與某些外源化學(xué)物有特殊親和力，因此這些物質(zhì)在骨骼中的濃度很高。如氟離子可替代羥基磷灰石晶格基質(zhì)中的OH，使骨氟含量增加，而鉛和鍶則替代了骨質(zhì)中的鈣而貯存在骨中。兩重性。（四）骨骼組織作為貯存庫124三．特殊的屏障

屏障是阻止或減少外源化學(xué)物由血液進(jìn)入某種組織器官的一種生理保護(hù)機(jī)制。主要的屏障有血腦屏障和胎盤屏障等，但是這些屏障都不能有效地阻止親脂性物質(zhì)的轉(zhuǎn)運。

三．特殊的屏障125（一）血腦屏障（blood-brainbarrier）①中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合緊密，細(xì)胞間沒有或僅有很小的孔隙。②腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞含有一種ATP依賴的轉(zhuǎn)運體即多藥耐受蛋白（mdr蛋白），它可將某些化學(xué)物質(zhì)轉(zhuǎn)運回血液。③中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毛細(xì)血管很大程度上被膠質(zhì)細(xì)胞（星狀細(xì)胞）包圍。④中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織間液的蛋白質(zhì)濃度較機(jī)體其他部位要低。（一）血腦屏障（blood-brainbarrier）126血腦屏障并非是對毒物進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的完全屏障。它僅表現(xiàn)為較身體其他多數(shù)部位的通透性更小。

只有未與血漿蛋白結(jié)合的脂溶性物質(zhì)才易通過。但一些物質(zhì)可借助特殊轉(zhuǎn)運方式通過。如葡萄糖。血腦屏障并非是對毒物進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的完全屏障。127（二）胎盤屏障（p1acentalbarrier）

胎盤是由在母體與胎體血液循環(huán)之間的多層細(xì)胞構(gòu)成。胎盤屏障的細(xì)胞層數(shù)隨動物物種不同和不同妊娠階段而各異，一般認(rèn)為層數(shù)越少通透性越強。大多數(shù)脂溶性外源化學(xué)物經(jīng)被動擴(kuò)散通過胎盤，脂溶性越高，達(dá)到母體-胚胎平衡越迅速。（二）胎盤屏障（p1acentalbarrier）128母體和胚胎的組織成分的差別是胎盤屏障的另一個原因，例如胚胎幾乎沒有脂肪，因此對高度脂溶性物質(zhì)無蓄積作用，而母體則相反。胎盤具有主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)如mdr以保護(hù)胎體免受某些外源化學(xué)物的傷害。胎盤具有生物轉(zhuǎn)化能力，這可防止某些有毒物質(zhì)到達(dá)胎體。母體和胚胎的組織成分的差別是胎盤屏障的另一個原因129（三）其他屏障血-眼屏障(血－房水、血－視網(wǎng)膜和血－玻璃體屏障)，血-睪丸屏障等可以保護(hù)這些器官減少或免受外來外源化學(xué)物的損害。（三）其他屏障130四．特殊的膜轉(zhuǎn)運機(jī)制

某些細(xì)胞具有特殊的膜主動轉(zhuǎn)運機(jī)制，主動攝取毒物或排出毒物，使這些細(xì)胞成為靶細(xì)胞或使細(xì)胞避免毒物的損傷。四．特殊的膜轉(zhuǎn)運機(jī)制131

第四節(jié)排泄

排泄(excretion)是外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物向機(jī)體外轉(zhuǎn)運的過程。主要經(jīng)腎臟隨尿排出、經(jīng)肝臟通過消化道隨糞便排出和經(jīng)肺隨呼出氣體排出。另外，可隨細(xì)胞的衰老脫落而排出，也可隨