病原9細(xì)菌的耐藥性

細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生

細(xì)菌耐藥性是細(xì)菌產(chǎn)生對抗生素不敏感的現(xiàn)象，產(chǎn)生原因是細(xì)菌在自身生存過程中的一種特殊表現(xiàn)形式。天然抗生素是細(xì)菌產(chǎn)生的次級代謝產(chǎn)物，用于抵御其他微生物，保護(hù)自身安全的化學(xué)物質(zhì)。人類將細(xì)菌產(chǎn)生的這種物質(zhì)制成抗菌藥物用于殺滅感染的微生物，微生物接觸到抗菌藥，也會通過改變代謝途徑或制造出相應(yīng)的滅活物質(zhì)抵抗抗菌藥物。第一頁，共二十一頁。耐藥性的種類固有耐藥性：又稱天然耐藥性，是由細(xì)菌染色體基因決定、代代相傳，不會改變的，如鏈球菌對氨基糖苷類抗生素天然耐藥；腸道G-桿菌對青霉素天然耐藥；銅綠假單胞菌對多數(shù)抗生素均不敏感。獲得耐藥性：是由于細(xì)菌與抗生素接觸后，由質(zhì)粒介導(dǎo)，通過改變自身的代謝途徑，使其不被抗生素殺滅。如金黃色葡萄球菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶類抗生素耐藥。細(xì)菌的獲得性耐藥可因不再接觸抗生素而消失，也可由質(zhì)粒將耐藥基因轉(zhuǎn)移個體而代代相傳，成為固有耐藥。第二頁，共二十一頁。細(xì)菌的耐藥性一.抗菌藥物殺菌機(jī)制二.細(xì)菌的耐藥機(jī)制三.細(xì)菌耐藥性的控制策略第三頁，共二十一頁。一.抗菌藥物殺菌機(jī)制細(xì)胞壁胞膜滲透性蛋白質(zhì)合成核酸合成β-內(nèi)酰胺類多粘菌素類氯霉素磺胺類萬古霉素兩性霉素B四環(huán)素類甲氧芐啶桿菌肽制菌霉素大環(huán)內(nèi)酯類利福霉素類環(huán)絲氨酸酮康唑林可霉素類喹諾酮類磷霉素伊曲康唑氨基糖苷類阿糖腺苷第四頁，共二十一頁?？咕幬餁⒕鷻C(jī)制第五頁，共二十一頁。（一）干擾細(xì)菌胞壁的合成

細(xì)菌胞壁的主要成分是肽聚糖，其生物合成始于胞漿內(nèi)經(jīng)胞漿膜而終于胞漿膜外，多種抗菌藥可影響細(xì)菌細(xì)胞壁生物合成的不同環(huán)節(jié)。第六頁，共二十一頁。抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成示意圖細(xì)胞壁主要成分是粘肽N-乙酰葡萄糖胺（GNAc）N-乙酰胞壁酸（MNAc）123在轉(zhuǎn)肽酶作用下，完成交叉聯(lián)接磷酶素、環(huán)絲氨酸β-LAs酰胺鍵細(xì)胞漿細(xì)胞膜細(xì)胞壁PBPs（轉(zhuǎn)肽酶）+乙酰化轉(zhuǎn)肽酶共價雙糖十肽聚合物萬古霉素、桿菌肽第七頁，共二十一頁。（二）影響細(xì)菌細(xì)胞膜的功能有些抗菌藥可影響胞漿膜功能多肽類抗生素具有表面活性作用，能選擇性地與G-細(xì)菌胞漿膜中的磷脂結(jié)合。而多烯類抗生素則與真菌胞漿膜上的固醇類物質(zhì)結(jié)合。從而使胞漿膜通透性增加，菌體內(nèi)重要成分外漏，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。第八頁，共二十一頁。（三）影響細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成

細(xì)菌核糖體由50s和30s亞基組成，許多抗菌藥物能干擾細(xì)菌核糖體的功能，抑制蛋白質(zhì)合成，使細(xì)菌喪失生長繁殖的物質(zhì)基礎(chǔ)致細(xì)菌死亡。氨基苷類可影響蛋白質(zhì)合成的全過程，起到殺菌作用。四環(huán)素類可與核蛋白體30s亞基結(jié)合。大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素和林可霉素可與50s亞基結(jié)合。。第九頁，共二十一頁。（四）抑制細(xì)菌核酸的合成

①影響葉酸代謝：磺胺類與甲氧芐啶可妨礙葉酸代謝，從而導(dǎo)致核酸合成受阻，細(xì)菌生長繁殖受到抑制。②抑制核酸的合成：喹諾酮類使DNA復(fù)制受阻，導(dǎo)致DNA降解致細(xì)菌死亡；利福霉素類使轉(zhuǎn)錄過程受阻，阻礙mRNA合成。第十頁，共二十一頁。二.細(xì)菌的耐藥機(jī)制（一）細(xì)菌耐藥的分子遺傳學(xué)機(jī)制（二）細(xì)菌耐藥的生化機(jī)制第十一頁，共二十一頁。（一）細(xì)菌耐藥的分子遺傳學(xué)機(jī)制1.固有耐藥性是由染色體介導(dǎo)的、產(chǎn)生受細(xì)菌染色體DNA的控制，通過染色體突變產(chǎn)生的耐藥性。是細(xì)菌本身所固有的耐藥性、代代相傳的天然耐藥性。是同屬細(xì)菌的共同特征，與細(xì)菌的遺傳和進(jìn)化密切相關(guān)。第十二頁，共二十一頁。（一）細(xì)菌耐藥的分子遺傳學(xué)機(jī)制2.獲得耐藥性主要由質(zhì)粒介導(dǎo)，攜有耐藥基因的質(zhì)粒又稱為R因子。所獲得的耐藥基因易于傳播。其攜帶的耐藥基因常是編碼某些破壞性酶的基因。當(dāng)微生物接觸抗菌藥物后，通過改變自身的代謝途徑產(chǎn)生耐藥性。獲得耐藥性是目前臨床面臨的最主要的耐藥問題。第十三頁，共二十一頁。獲得耐藥性的發(fā)生（1）基因突變突變發(fā)生在以前敏感的細(xì)菌。突變可能發(fā)生在基因編碼蛋白質(zhì)的過程，使其結(jié)構(gòu)改變，不再與藥物結(jié)合。突變也可能發(fā)生在負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的蛋白質(zhì)、某個調(diào)節(jié)基因和啟動子，從而改變靶位、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或滅活酶的表達(dá)。第十四頁，共二十一頁。獲得耐藥性的發(fā)生（2）耐藥基因的轉(zhuǎn)移：下列方式產(chǎn)生耐藥①轉(zhuǎn)化：耐藥菌溶解后釋放DNA進(jìn)入敏感菌，并與敏感菌內(nèi)的同種基因重新組合。②轉(zhuǎn)導(dǎo)：耐藥菌通過噬菌體將耐藥基因轉(zhuǎn)移給敏感菌。③接合：耐藥菌和敏感菌直接接觸，通過性菌毛將耐藥基因轉(zhuǎn)移?？梢淮瓮瓿蓪Χ喾N抗生素的耐藥轉(zhuǎn)移。④易位或轉(zhuǎn)座：耐藥基因及兩側(cè)相連的插入順序組成轉(zhuǎn)座子，可以從質(zhì)粒到質(zhì)粒；質(zhì)粒到染色體；染色體到質(zhì)粒，這種方式可以增加耐藥基因，介導(dǎo)多重耐藥的形成。第十五頁，共二十一頁。（二）細(xì)菌耐藥的生化機(jī)制1.鈍化酶的作用2.抗菌藥物作用靶位的改變3.抗生素的滲透障礙和主動外排第十六頁，共二十一頁。1.常見的鈍化酶的作用細(xì)菌所產(chǎn)滅活酶抗生素β－內(nèi)酰胺酶β－內(nèi)酰胺類抗生素氨基糖苷滅活酶氨基糖苷類抗生素乙酰轉(zhuǎn)移酶CAT氯霉素Ⅰ型氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶夫西地酸酯酶Ⅰ、酯酶Ⅱ大環(huán)內(nèi)酯類核苷酸轉(zhuǎn)移酶林可霉素第十七頁，共二十一頁。2.抗菌藥物作用靶位的改變細(xì)菌通過產(chǎn)生誘導(dǎo)酶對抗生素的作用靶位進(jìn)行化學(xué)修飾，或通過基因突變造成靶位（如核酸或核蛋白）的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，使抗菌藥物不能與其有效結(jié)合或降低靶位蛋白與抗生素的親和力而無法發(fā)揮作用。（1）青霉素結(jié)合蛋白的改變（2）細(xì)菌核糖體發(fā)生構(gòu)象變化

第十八頁，共二十一頁。3.抗生素的滲透障礙和主動外排（1）抗生素的滲透障礙細(xì)菌可通過多種方式阻止抗菌藥透過胞漿膜進(jìn)入菌體內(nèi)。細(xì)菌細(xì)胞滲透性的改變使抗菌藥物無法進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。

細(xì)菌細(xì)胞壁具有天然的屏障保護(hù)作用，可阻擋外界異物進(jìn)入以保護(hù)細(xì)菌自身。在抗生素選擇壓力下，細(xì)菌改變外膜孔蛋白的組成或數(shù)量而降低其通透性，減少抗生素進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)的量，而產(chǎn)生耐藥性。第十九頁，共二十一頁。（2）主動外排機(jī)制細(xì)菌產(chǎn)生藥泵將進(jìn)入細(xì)胞的抗生素泵出細(xì)胞外，一種主動運(yùn)輸方式。多重耐藥