藥品不良反應(yīng)監(jiān)測講解

藥品(yàopǐn)不良反響監(jiān)測

根本知識王光芳藥劑科臨床(línchuánɡ)藥學(xué)室第一頁，共四十七頁。

一、根本概念二、藥品不良反響〔ADR〕的特點(diǎn)三、ADR分類四、ADR產(chǎn)生的原因(yuányīn)五、ADR的危害六、ADR監(jiān)測的目的和意義七、ADR監(jiān)測的方法第二頁，共四十七頁。一、根本概念

藥品不良反響(AdverseDrugReaction,簡稱ADR):是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)或意外的有害反響。合格藥品:藥品質(zhì)量符合藥典或其它藥品標(biāo)準(zhǔn)。正常的用法用量:按藥品說明書、國家處方集等應(yīng)用。

定義中限定為質(zhì)量合格藥品，排除了錯(cuò)誤用藥、超劑量(jìliàng)用藥引起的反響，這就排除了因以上情況所引起的責(zé)任性或刑事性事件，消除報(bào)告人的疑慮，便于ADR監(jiān)測工作開展。

第三頁，共四十七頁。藥物不良事件(AdverseDrugEvent,ADE)：是指藥物治療過程中出現(xiàn)的任何不利的醫(yī)療事件，它不一定與該藥有因果關(guān)系。包括使用某種藥物期間出現(xiàn)的病情惡化、并發(fā)癥，就診或住院，各種原因的死亡，各種事故如骨折、車禍等，以及可疑的藥品不良反響。為了最大限度的降低人群的用藥風(fēng)險(xiǎn)，本著“可疑即報(bào)〞原那么，對有重要意義的ADE也要進(jìn)行監(jiān)測(jiāncè)，并進(jìn)一步明確藥品的因果關(guān)系。第四頁，共四十七頁。藥源性疾病〔DrugInducedDiseases，DID〕：是指在預(yù)防、診斷、治療或調(diào)節(jié)生理功能過程中，與用藥有關(guān)的人體功能異?；蚪M織損傷引起的臨床病癥。它不僅包括正常用法用量情況下所發(fā)生的ADR，而且還包括超量、誤用、錯(cuò)用及不正常使用藥物引起的疾病。藥源性疾病和藥品(yàopǐn)不良反響，難以劃分。抽象地說，前者是后者一定條件下形成的“終產(chǎn)物〞。一般說來，ADR出現(xiàn)較快，消退也快。第五頁，共四十七頁。群體不良反響/事件：是指在同一地區(qū)，同一時(shí)間段內(nèi)，使用同一種藥品(yàopǐn)對健康人群或特定人群進(jìn)行免疫防治，普查普治，群防群治過程中出現(xiàn)的多人藥品不良反響/事件。群體不良反響/事件影響較大，一旦發(fā)現(xiàn)群體不良反響，應(yīng)立即向所在地的省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局、衛(wèi)生廳〔局〕以及藥品不良反響監(jiān)測中心報(bào)告。第六頁，共四十七頁。新的藥品不良反響：是指藥品說明書中未載明的不良反響。即說明書是判斷某不良反響是否為新的藥品不良反響的唯一依據(jù)。藥品嚴(yán)重不良反響/事件：是指因使用藥品引起(yǐnqǐ)以下?lián)p害情形之一的反響：1、引起死亡；2、致癌、致畸、致出生缺陷；3、對生命有危險(xiǎn)并能夠?qū)е氯梭w永久的或顯著的傷殘；4、對器官功能產(chǎn)生永久損傷；5、導(dǎo)致住院或住院時(shí)間延長。第七頁，共四十七頁。

藥品不良反響報(bào)告和監(jiān)測是指上市藥品不良反響的發(fā)現(xiàn)、報(bào)告、評價(jià)(píngjià)和控制的過程。其主要內(nèi)容有：〔1〕收集藥品不良反響并報(bào)告；〔2〕及時(shí)向企業(yè)、醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)和公眾反響藥品不良反響信息，防止其重復(fù)發(fā)生，保障人民群眾的用藥平安。2001.11～2022.9國家食品藥品監(jiān)督管理局共發(fā)布32期?藥品不良反響信息通報(bào)?第八頁，共四十七頁。二、藥品(yàopǐn)不良反響的特點(diǎn)1.普遍性：是“藥〞三分毒，中藥也不例外。2.特異性：因藥而異、因人而異。3.滯后性：上市前臨床試驗(yàn)研究受多種因素限制，如人數(shù)、病種、病情、時(shí)間等。4.長期性：罕見(hǎnjiàn)反響發(fā)生率低，需時(shí)間長。5.可塑性：壞事可變成好事。老藥新用、創(chuàng)制新藥。如西地那非〔萬艾可、偉哥〕。6.可控性：通過監(jiān)管、宣傳，減少ADR發(fā)生。第九頁，共四十七頁。藥品不良反響的發(fā)生率：十分(shífēn)常見：≥1/10常見：≥1/100～＜1/10偶見：≥1/1000～＜1/100罕見：≥1/10000～＜1/1000十分罕見：＜1/10000第十頁，共四十七頁。

據(jù)WHO在開展中國家的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，住院病人ADR發(fā)生率10-20%，其中5％發(fā)生嚴(yán)重ADR。藥源性死亡占住院死亡人數(shù)(rénshù)的3.6%-25%。住院病人ADR發(fā)生率:挪威:11.5%，法國：13.0%，英國：16.0%。

我國是藥品不良反響的重災(zāi)區(qū)，住院病人ADR發(fā)生率10-30%，每年約有500-1000萬住院病人發(fā)生ADR，其中嚴(yán)重的ADR可達(dá)25～50萬件，約有20萬人死于ADR。第十一頁，共四十七頁。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國每年住院病人發(fā)生的嚴(yán)重(yánzhòng)ADR占6.7%，致死ADR占0.32%；藥源性死亡高居美國人口死亡的第4-6位，僅次于心臟病、癌癥、中風(fēng)和肺部疾病。第十二頁，共四十七頁。三、藥品不良反響分類(fēnlèi)〔按發(fā)病機(jī)制〕A型不良反響：是由于藥品的藥理作用增強(qiáng)所致，其特點(diǎn)是可以預(yù)測，與常規(guī)的藥理作用有關(guān)，通常與劑量相關(guān)，停藥或減量后病癥減輕或消失，一般發(fā)生率高、死亡率低。副作用、毒性反響、繼發(fā)反響、后遺效應(yīng)、首劑效應(yīng)和撤藥反響等均屬A型不良反響。阿托品可抑制腺體分泌、解除平滑肌痙攣、加快心率等作用。利用其解痙作用時(shí)，口干和心悸就成為副作用。B型不良反響：是指與藥品本身藥理作用無關(guān)的異常反響，與使用劑量無相關(guān)性，一般難以預(yù)測，發(fā)生率較低，但死亡率高，而且時(shí)間關(guān)系明確。過敏反響、特異質(zhì)反響屬于此類。如青霉素引起的過敏性休克等。

第十三頁，共四十七頁。四、藥物(yàowù)不良反響產(chǎn)生的原因(一)藥物方面：1.正常的藥理效應(yīng)。2.雜質(zhì)。如青霉噻唑酸。目前的藥品標(biāo)準(zhǔn)(biāozhǔn)對于某些有害物質(zhì)只是限度檢查,且工程有限。3.制劑質(zhì)量。同一藥品即使在質(zhì)量檢驗(yàn)合格，由于不同生產(chǎn)企業(yè)的制劑工藝、技術(shù)條件的差異，帶來質(zhì)量的差異，可能成為導(dǎo)致不良反響發(fā)生的因素。4、添加劑。如增溶劑、賦形劑、抗氧劑、防腐劑等都有可能成為誘發(fā)不良反響的因素。第十四頁，共四十七頁。(二)機(jī)體方面：種族：白種人與有色人種(yǒusèrénzhǒng)間差異，與遺傳因素有關(guān)(藥物代謝酶)。性別：局部藥物反響存在性別差異。藥物皮炎：男女(32)保泰松、氯霉素引起粒細(xì)胞缺乏：男女(13)年齡：兒童及老年人的生理特征與成年人不同。新生兒肝腎等系統(tǒng)發(fā)育不完善，應(yīng)用在肝內(nèi)代謝的藥物如氯霉素易引起中毒〔灰嬰綜合征〕。而老年人腎功減弱會使藥物消除速率減慢，應(yīng)用慶大霉素時(shí)可致腎毒性和耳毒性。第十五頁，共四十七頁。個(gè)體差異：藥效學(xué)差異(催眠藥興奮，咖啡因抑制)藥動(dòng)學(xué)差異(基因多態(tài)性引起的藥物代謝差異)；敏感性病理狀態(tài)：可影響藥效學(xué)及藥動(dòng)學(xué)過程 胃腸道疾病：影響口服藥物(yàowù)吸收 心血管疾?。河绊懰幬?yàowù)吸收、分布、代謝及排泄。肝臟損害：影響藥物代謝消除 腎功能損害：影響藥物排泄第十六頁，共四十七頁。(三)用藥方面藥物(yàowù)相互作用：為藥物(yàowù)不良反響產(chǎn)生的重要因素，用藥種類越多發(fā)生率越高。合用5種藥物4.2%6～10種7.4%11～15種24.2%16～20種40.0%21種以上45.0%第十七頁，共四十七頁?！菜摹乘幤?yàopǐn)上市前臨床試驗(yàn)的局限性1、觀察對象樣本量有限〔Ⅰ期：20～30例，Ⅱ期：100例，Ⅲ期：300例，Ⅳ期：1000例〕2、觀察時(shí)間短3、病種單一4、受試對象的局限：多為18～50歲，病種單一，全身(quánshēn)情況較好，多不并用其他藥物。

一些發(fā)生率低于1%的不良反響、需要較長時(shí)間應(yīng)用才發(fā)現(xiàn)，遲發(fā)性ADR可能未能被發(fā)現(xiàn)。

第十八頁，共四十七頁。由于上述(shàngshù)原因，即使經(jīng)過嚴(yán)格審批的藥品，在質(zhì)量檢驗(yàn)合格、正常用法用量情況下，仍有可能在一局部人身上出現(xiàn)不良反響，甚至是嚴(yán)重的不良反響。這樣的不良反響不能認(rèn)為是藥品審批不嚴(yán)、質(zhì)量有問題或者醫(yī)療事故。所以需要在藥物上市后對其平安性和有效性進(jìn)行再評價(jià)。第十九頁，共四十七頁。五、藥品(yàopǐn)不良反響的危害年代(niándài)地區(qū)藥物用途毒性表現(xiàn)受害人數(shù)1890

歐美亞甘汞通便、驅(qū)蟲、汞中毒死亡兒童～1950制牙粉>585人1900歐美蛋白銀消毒、抗炎銀質(zhì)沉著癥～1949>100人1930各國醋酸鉈頭癬鉈中毒半數(shù)用藥者～1960死亡(>1萬人)1922各國氨基比林退熱、止痛粒細(xì)胞缺乏死亡>2082人～19701940各國硫代硫酸風(fēng)濕病、哮喘肝、腎、骨髓約1/3用藥者～金鈉損害1935歐美二硝基酚減肥白內(nèi)障近萬人失明～1970死亡9人1937美磺胺酏劑抗菌消炎肝腎損害358人中毒(含二甘醇)107人死亡1953歐美加非那西丁止痛退熱腎損害、溶血腎病>2000人 死亡500人第二十頁，共四十七頁。年代地區(qū)藥物用途毒性表現(xiàn)受害人數(shù)1954法二磺二疥、粉刺神經(jīng)毒性、中毒270人 乙基錫腦炎、失明死亡110人1956美三苯乙醇高血脂癥白內(nèi)障、陽痿、>1000人，脫發(fā)占1％1956歐南美反響停妊娠反響海豹肢畸形1.2萬人～1961日本〔沙利度胺〕死亡5000人1967歐氨苯減肥肺動(dòng)脈高壓70％用藥者唑啉1960英美澳異丙腎止喘心率失常、死亡3500人氣霧劑心衰1963日本氯碘喹啉腸炎脊髓(jǐsuǐ)病變、中毒>7856人～1972失明死亡5％1933美己烯雌酚保胎陰道腺癌(女)>300人～19721968美心得寧抗心率失常眼、粘膜損害>2200人～1979共計(jì)16種死亡2.2萬人1890～1980傷殘1.1萬人 第二十一頁，共四十七頁。

被反響(fǎnyìng)停奪去胳膊的孩子們第二十二頁，共四十七頁。第二十三頁，共四十七頁。第二十四頁，共四十七頁。第二十五頁，共四十七頁。第二十六頁，共四十七頁。第二十七頁，共四十七頁。第二十八頁，共四十七頁。第二十九頁，共四十七頁。在“反響停事件〞發(fā)生之后，各國政府開始對藥品(yàopǐn)平安性高度重視，現(xiàn)代意義上的ADR監(jiān)測報(bào)告制度在各國相繼建立?！胺错懲Ｊ录暱梢员灰暈樗幤凡涣挤错懕O(jiān)測史上的分水嶺，由此藥品不良反響監(jiān)測跨出了其歷史性的一步。

WHO國際藥品監(jiān)測方案-烏普薩拉監(jiān)測中心〔UMC〕：于1968年正式成立，只有10個(gè)成員國。2003年開展為84個(gè)成員國，中國于1998年參加該國際藥品監(jiān)測方案，實(shí)行資源共享。第三十頁，共四十七頁。我國的嚴(yán)重(yánzhòng)藥品不良反響事例1970～1986四咪唑引發(fā)腦炎報(bào)告逾2萬〔實(shí)際可能上百萬〕藥物性耳聾：與個(gè)人易感性和家族基因遺傳有關(guān)。老年人及兒童應(yīng)慎用耳毒性藥物，如氨基糖苷類。乙雙嗎啉誘發(fā)白血?。褐委熍Ｆぐ_，除抑制表皮細(xì)胞，也抑制骨髓的造血細(xì)胞，引起白血病。1984～1992年140例。酮康唑引發(fā)中毒性肝損害(sǔnhài)：1986～1992年治療甲癬、腳癬，引起肝損害(sǔnhài)22例，死亡3例。第三十一頁，共四十七頁。近年的藥品(yàopǐn)不良反響/事件2000年苯丙醇胺〔PPA〕召回事件2001年西伐他汀〔拜斯亭〕事件2001年馬兜鈴酸〔關(guān)木通〕事件用木通代替(dàitì)關(guān)木通2004年羅非昔布〔萬絡(luò)〕事件2006年魚醒草注射液致過敏性休克死亡事件2006年克林霉素注射液〔欣弗〕事件〔死亡11人〕滅菌溫度不達(dá)標(biāo)2006年亮菌甲素注射液〔齊二藥〕事件〔死亡13人〕二甘醇〔代替丙二醇〕→草酸→腎衰2022年上海阿瓦斯汀事件→眼內(nèi)炎假藥第三十二頁，共四十七頁。案例(ànlì)藥源性耳聾我國有5000-8000萬殘疾(cánjí)人，聽力殘疾(cánjí)約占1/3，其中60-80%與藥物有關(guān)氨基糖苷類抗生素是致耳聾的主要(zhǔyào)藥物第三十三頁，共四十七頁。六、ADR監(jiān)測(jiāncè)的目的和意義

〔一〕目的1.盡早發(fā)現(xiàn)藥品不良反響的信號2.尋找藥品不良反響的誘發(fā)(yòufā)因素3.探究藥品不良反響的發(fā)生機(jī)理4.定量性地進(jìn)行藥品的利弊分析5.反響、宣傳藥品不良反響監(jiān)測方面的信息，為政府的管理決策提供依據(jù)。第三十四頁，共四十七頁?！捕骋饬x1、防止嚴(yán)重藥害事件的發(fā)生、蔓延和重演。2、彌補(bǔ)藥品上市前研究的缺乏，為上市后再評價(jià)提供效勞。3、促進(jìn)臨床合理用藥。4、為遴選、整頓和淘汰藥品提供依據(jù)。5、促進(jìn)新藥(xīnyào)的研制開發(fā)。特非那定→非索非那定；卡托普利〔致干咳〕→去掉巰基→依那普利。第三十五頁，共四十七頁。七、藥品不良反響監(jiān)測的方法

1.自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)2.處方事件監(jiān)測〔PEM〕3.醫(yī)院集中監(jiān)測4.藥物流行病學(xué)研究5.強(qiáng)制性報(bào)告系統(tǒng)

我國主要采用的方法：強(qiáng)制性報(bào)告系統(tǒng)適合我國國情(guóqíng)，起步晚、進(jìn)步快、起點(diǎn)高

第三十六頁，共四十七頁。我國藥品不良反響監(jiān)測法律法規(guī)

?中華人民共和國藥品管理法?

?藥品不良反響報(bào)告(bàogào)和監(jiān)測

管理方法?

第三十七頁，共四十七頁。?中華人民共和國藥品(yàopǐn)管理法?第七十一條國家實(shí)行藥品不良反響報(bào)告制度。藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)必須經(jīng)?？疾毂締挝凰a(chǎn)、經(jīng)營、使用的藥品質(zhì)量、療效(liáoxiào)和反響。發(fā)現(xiàn)可能與用藥有關(guān)的嚴(yán)重不良反響，必須及時(shí)向當(dāng)?shù)厥?、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門和衛(wèi)生行政部門報(bào)告。具體方法由國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門會同國務(wù)院衛(wèi)生行政部門制定。第三十八頁，共四十七頁。?藥品(yàopǐn)不良反響報(bào)告和監(jiān)測

管理方法?

中華人民共和國衛(wèi)生部國家(guójiā)食品藥品監(jiān)督管理局

2004年3月4日發(fā)布第三十九頁，共四十七頁。

第一條：為加強(qiáng)上市藥品的平安監(jiān)管，標(biāo)準(zhǔn)藥品不良反響報(bào)告和監(jiān)測的管理，保障公眾用藥平安，根據(jù)?中華人民共和國藥品管理法?制定本方法。第二條：國家實(shí)行藥品不良反響報(bào)告制度。藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營(jīngyíng)企業(yè)、醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)應(yīng)按規(guī)定報(bào)告所發(fā)現(xiàn)的藥品不良反響。第四十頁，共四十七頁。第十三條：藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)必須