第二章-藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥效的關(guān)系課件

第二章

藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥效的關(guān)系1學(xué)習(xí)目標(biāo)1．掌握藥物構(gòu)效關(guān)系的含義。2．知道藥物結(jié)構(gòu)產(chǎn)生藥效的主要因素。3．知道藥物的理化性質(zhì)，電子云密度、立體結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系。4．識別結(jié)構(gòu)特異性和結(jié)構(gòu)非特異性藥物。5．應(yīng)用脂水分配系數(shù)和解離度與藥效的關(guān)系。2

藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥效之間的關(guān)系，簡稱構(gòu)效關(guān)系（structure-activityrelationships

SAR）

研究藥物的構(gòu)效關(guān)系是藥物化學(xué)的中心內(nèi)容之一。3根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)對生物活性的影響程度或藥物在分子水平上的作用方式，宏觀上將藥物分子分為兩種類非特異性結(jié)構(gòu)藥物主要受藥物的理化性質(zhì)的影響特異性結(jié)構(gòu)藥物

依賴于藥物分子的特異的化學(xué)結(jié)構(gòu)，及其某種特異的空間關(guān)系，作用于體內(nèi)特定的受體

受體是具有彈性三維結(jié)構(gòu)的生物大分子（其中主要為蛋白質(zhì)），具識別配體的能力，與藥物的結(jié)構(gòu)互補(bǔ)，可相互結(jié)合成復(fù)合物4第一節(jié)藥物的基本結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系A(chǔ)bsorptionDistribution

ElationMetabolism藥物的體內(nèi)過程示意圖5（二）藥物和受體的相互作用7其他因素化學(xué)穩(wěn)定性藥物的配伍藥物劑型給藥途徑……8二、藥物的基本結(jié)構(gòu)對藥效的影響

具有相同藥理作用的藥物，將其化學(xué)結(jié)構(gòu)中相同的部分，稱為基本結(jié)構(gòu)或藥效結(jié)構(gòu)局部麻醉藥磺胺類藥物青霉素類藥物9第二節(jié)理化性質(zhì)和藥效的關(guān)系

溶解度分配系數(shù)解離度官能團(tuán)對藥效的影響10一、溶解度對藥效的影響水是生物系統(tǒng)的基本溶劑

–體液血液和細(xì)胞漿液的實(shí)質(zhì)都是水溶液脂質(zhì)的生物膜包括各種細(xì)胞膜、線粒體和細(xì)胞核的外膜等11二、分配系數(shù)對藥效的影響

分配系數(shù)P為藥物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后，在非水相中的濃度Co和水相中的濃度Cw的比值。即：

P

=非水相中的濃度Co水相中的濃度Cw12藥物分子中引入-COOH、-NH2、-OH等極性基團(tuán)時(shí)增強(qiáng)水溶性如在藥物分子中引入-OH，可使脂水分配系數(shù)下降，-O-代替-CH2-成醚鍵，脂水分配系數(shù)下降。反之，在藥物中引入烴基、鹵素原子往往使脂溶性增高。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定其水溶性和脂溶性13三、解離度對藥效的影響通常藥物以分子型通過生物膜，進(jìn)入細(xì)胞后，在膜內(nèi)的水介質(zhì)中解離成離子型，以離子型起作用

離子型

分子型HABOHH+A-B+OH-細(xì)胞膜+----------+++++++14藥物在體內(nèi)的解離度取決于：藥物本身的pKa值體液介質(zhì)的pH弱酸性藥物pKa=pH+lg[RNH3+][RNH2]弱堿性藥物pKa=pH+lg[RCOOH][RCOO-]15巴比妥酸無活性

巴比妥酸的pKa值約為4.12，在生理pH7.4時(shí)，有99%以上呈離子型，不能通過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而起作用。16苯巴比妥的生物活性

5位雙取代后不能轉(zhuǎn)變成芳環(huán)結(jié)構(gòu)---pKa通常在7.0-8.5間，在生理pH下，苯巴比妥約有50%左右以分子型存在，可進(jìn)入中樞而起作用。苯環(huán)17四、官能團(tuán)對藥效的影響

藥物的藥理作用主要依賴于其化學(xué)結(jié)構(gòu)的整體性，但某些特定官能團(tuán)的變化可使整個(gè)分子結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，從而改變理化性質(zhì)，進(jìn)一步影響藥物與受體的結(jié)合以及藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝，最終使藥物的生物活性改變。18

如睪酮、雌二醇的C17位羥基在體內(nèi)易被代謝氧化，口服無效，睪酮雌二醇甲睪酮炔雌醇位阻增加，不易代謝而口服有效（一）烴基19（二）鹵素鹵素是一強(qiáng)吸電子基團(tuán)，可影響分子間的電荷分布、脂溶性及藥物作用時(shí)間。如第三代喹諾酮類抗菌藥物諾氟沙星由于6位引入氟原子比氫原子的類似物抗菌活性增強(qiáng)。20（三）羥基和巰基引入羥基-OH可增加與受體的結(jié)合力；或可形成氫鍵，增加水溶性，改變生物活性。巰基-SH形成氫鍵能力比羥基低，引入巰基時(shí)，脂溶性比相應(yīng)的醇高，更易吸收。例：硫噴妥鈉&異戊巴比妥21（四）醚和硫醚醚類化合物由于醚中的氧原子有孤對電子，能吸引質(zhì)子，具有親水性，碳原子具有親脂性，使醚類化合物在脂－水交界處定向排布，易于通過生物膜。硫醚與醚類化合物的不同點(diǎn)是前者可氧化成亞砜或砜，它們的極性強(qiáng)于硫醚，同受體結(jié)合能力以及作用強(qiáng)度因此有很大的不同。奧美拉唑22（五）磺酸、羧酸、酯磺酸基的引入，使化合物的水溶性和解離度增加，不易通過生物膜，導(dǎo)致生物活性減弱，毒性降低。

硫酸分子式中失去一個(gè)羥基后剩余的部分叫做磺酸基，也稱為磺基，分子式為HSO3

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羧酸水溶性及解離度均比磺酸小，羧酸成鹽可增加水溶性。解離度小的羧酸可與受體的堿性基團(tuán)結(jié)合，因而對增加活性有利。[R-COOH]24羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收。脂類化合物進(jìn)入人體內(nèi)后，易在體內(nèi)酶的作用下發(fā)生水解反應(yīng)生成羧酸，有時(shí)利用這一性質(zhì)，將羧酸制成酯的前藥，降低藥物的酸性，減少對胃腸道的刺激性。25（六）酰胺酰胺類藥物易與生物大分子形成氫鍵，增強(qiáng)與受體的結(jié)合能力，常顯示結(jié)構(gòu)特異性。

β內(nèi)酰胺類藥物鹽酸普魯卡因鹽酸普魯卡因胺26（七）胺類胺類藥物的氮原子上含有未共用電子對，一方面顯示堿性，易與核酸或蛋白質(zhì)的酸性基團(tuán)成鹽；另一方面含有未共用電子對的氮原子又是較好的氫鍵受體，能與多種受體結(jié)合，表現(xiàn)出多樣的生物活性。27第三節(jié)

藥物的電子云密度分布與立體結(jié)構(gòu)和藥效的關(guān)系

如果藥物分子的電子云密度分布能與受體的電子云密度分布呈互補(bǔ)狀態(tài)，則有利于產(chǎn)生靜電引力，使藥物與受體相互接近，再經(jīng)氫鍵、電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物、疏水結(jié)合和范德華力等相互結(jié)合形成受體復(fù)合物。28如局部麻醉藥的基本結(jié)構(gòu)對氨基苯甲酸酯類若在苯環(huán)對位引入供電子基團(tuán)氨基，得到普魯卡因，增加羰基的極性，藥物與受體結(jié)合更牢固，從而使作用時(shí)間延長29二、立體異構(gòu)對藥效的影響（一）幾何異構(gòu)幾何異構(gòu)是由雙鍵或環(huán)等剛性或半剛性系統(tǒng)導(dǎo)致分子內(nèi)旋轉(zhuǎn)受到限制而產(chǎn)生的。幾何異構(gòu)體的理化性質(zhì)和生理活性都有較大的差異。30

如鹽酸雷尼替丁的反式體具有抗?jié)冏饔?，而順式體無活性。鹽酸雷尼替丁的反式體

鹽酸雷尼替丁的順式體無活性有活性31（二）光學(xué)異構(gòu)1．對映體具有等同的藥理活性和強(qiáng)度2．對映體產(chǎn)生相同的藥理活性，但強(qiáng)弱不同3．對映體中一個(gè)有活性，一個(gè)沒有活性4．對映異構(gòu)體之間產(chǎn)生不同類型的藥理活性32三、官能團(tuán)之間的距離對藥效的影響雌二醇反式己烯雌酚順式己烯雌酚33第四節(jié)鍵合特性對藥效的影響一、氫鍵對藥效的影響氫鍵是指藥物分子中和C、N、F、O等共價(jià)結(jié)合的H原子和具有孤對電子的O、N、S、F、Cl等原子間形成的化學(xué)鍵，氫鍵的鍵能較弱。34若藥物分子內(nèi)或分子間形成氫鍵，既影響藥物的理化性質(zhì)，如溶解度、極性、酸堿性，又影響藥物的生物活性。水楊酸甲酯對羥基苯甲酸甲酯35電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物的形成可增加藥物的穩(wěn)定性，如苯佐卡因與咖啡因形成的電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物。電荷轉(zhuǎn)移符合物的形成可增加藥物溶解度。二、電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物對藥效的影響36螯合物是由兩個(gè)或兩個(gè)以上配位體和一個(gè)金屬離子通過離子鍵、共價(jià)鍵合配位鍵等形成的環(huán)狀化合物，通常為四、五、六元環(huán)，其中