成人癌癥患者靜脈血栓栓塞癥的風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)防

成人癌癥患者靜脈血栓栓塞癥的風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)防Author:ennethauerSectionEditor:areneeunDeputyEditor:ennierTirnauer翻譯趙萬(wàn)紅副主任醫(yī)師，副教授Contributorislosures我們的所有專題都會(huì)依據(jù)新發(fā)表的證據(jù)和同行評(píng)議過(guò)程而更新。文獻(xiàn)評(píng)審有效期至：專題最后更新日期：ThereisaneerversionothistopiavailableEnlish該主題有一個(gè)新的英文版本。引言—癌癥患者因處于高凝狀態(tài)而存在發(fā)生血栓性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。止血異常輕則表現(xiàn)為不伴臨床表現(xiàn)的凝血試驗(yàn)異常，重則表現(xiàn)為大面積或致死性的血栓栓塞。血栓形成可能在惡性腫瘤被診斷前數(shù)月或數(shù)年即出現(xiàn)，也可能僅發(fā)生在治療或住院期間。盡管血栓栓塞的發(fā)病率相對(duì)較高，但大多數(shù)癌癥患者從未發(fā)生過(guò)血栓栓塞性事件。癌癥患者抗凝后的出血風(fēng)險(xiǎn)也可能較高，這使得做出是否使用預(yù)防性抗凝藥的決策更具挑戰(zhàn)性。我們將在此討論成人癌癥患者的靜脈血栓栓塞癥venousthromboembolismVTE風(fēng)險(xiǎn)以及這些個(gè)體的VTE一級(jí)預(yù)防；VTE常表現(xiàn)為深靜脈血栓形成deepveinthrombosis丫和或肺栓塞pulmonaryembolism°E以下內(nèi)容將會(huì)單獨(dú)詳細(xì)討論：?成人癌癥患者的VTE治療和二級(jí)預(yù)防-參見(jiàn)“惡性腫瘤患者靜脈血栓栓塞癥的治療”和“Catheterrelatedupperextremityvenousthrombosis”和“惡性腫瘤患者的藥物誘發(fā)性血栓形成及血管性疾病”,一?兒童癌癥患者血栓栓塞癥的預(yù)防和治療-參見(jiàn)“癌癥患兒的血栓栓塞”?VTE患者中隱匿性惡性腫瘤的評(píng)估-參見(jiàn)“確診為靜脈血栓形成患者的評(píng)估”，關(guān)于‘篩查惡性腫瘤’一節(jié)發(fā)病率和危險(xiǎn)因素一VTE是一種常見(jiàn)的惡性腫瘤并發(fā)癥。在大多數(shù)病例中，血栓栓塞性事件發(fā)生于存在臨床上明顯的惡性腫瘤的情況下—］然而，有些表現(xiàn)為VTE的患者在發(fā)生VTE時(shí)或發(fā)生VTE數(shù)月后被發(fā)現(xiàn)存在隱匿性惡性腫瘤。盡管癌癥患者的VTE發(fā)病率很高，但記住這點(diǎn)是很重要的：大多數(shù)癌癥患者并不會(huì)發(fā)生VTE?？傮w風(fēng)險(xiǎn)一多達(dá)的癌癥患者會(huì)出現(xiàn)臨床上明顯的—。尸檢病例系列研究報(bào)道稱，某些腫瘤類型的血栓形成率甚至更高。例如，一項(xiàng)研究在的死于胰腺癌的患者中發(fā)現(xiàn)了血栓形成的證據(jù)；并且有超過(guò)50的%胰體或胰尾癌患者出現(xiàn)了血栓形成［7］。腫瘤類型、部位、分期、距離診斷的時(shí)間以及患者的共存疾病和某些癌癥治療均能對(duì)風(fēng)險(xiǎn)造成影響1我們?cè)u(píng)估住院和門診患者風(fēng)險(xiǎn)的方法不同。在那些組中，風(fēng)險(xiǎn)受到下列因素的影響：?腫瘤特定因素-腫瘤細(xì)胞可以表達(dá)能誘導(dǎo)凝血酶產(chǎn)生的前凝血質(zhì)；止匕外，患者的非癌組織在腫瘤的影響下可能會(huì)表達(dá)前凝血質(zhì)。微粒中的血源性組織因子可能在伴隨癌癥的高凝狀態(tài)的發(fā)病機(jī)制中起到一定作用。參見(jiàn)“惡性腫瘤相關(guān)高凝狀態(tài)的發(fā)病機(jī)制”?解剖學(xué)因素-一些腫瘤通過(guò)外在壓迫或直接侵入大血管而增加風(fēng)險(xiǎn)。例如，在的腎細(xì)胞癌患者中，癌癥會(huì)浸潤(rùn)下腔靜脈—4肝細(xì)胞癌可壓迫或侵入肝靜脈；較大的縱隔腫瘤或巨大的腋窩淋巴結(jié)腫大可壓迫上肢靜脈，從而導(dǎo)致血栓形成。大的腹部盆腔腫瘤可壓迫大靜脈，導(dǎo)致腿部的。參見(jiàn)“腎細(xì)胞癌的臨床表現(xiàn)、評(píng)估和分期”和“原發(fā)性肝細(xì)胞癌的臨床特征和診斷”和“原發(fā)性自發(fā)性上肢深靜脈血栓形成”?患者特定因素-能使患者風(fēng)險(xiǎn)增加的因素包括：既往史、高齡、肥胖和遺傳性易栓癥］相比之下，吸煙似乎不會(huì)顯著增加風(fēng)險(xiǎn)。?治療相關(guān)因素-部分化療藥物和高風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)例如，大型腹腔內(nèi)或盆腔手術(shù)會(huì)增加風(fēng)險(xiǎn)。參見(jiàn)“惡性腫瘤患者的藥物誘發(fā)性血栓形成及血管性疾病”和“分子靶向抗血管生成藥物的毒性：對(duì)心血管的影響”住院患者的每個(gè)患者的總體風(fēng)險(xiǎn)更大，但絕大多數(shù)事件發(fā)生在門診患者中參約80，%這）是因?yàn)榇蠖鄶?shù)癌癥患者在門診接受治療［相8］。住院患者一一項(xiàng)回顧性研究對(duì)癌癥住院患者的風(fēng)險(xiǎn)大小進(jìn)行了估算，該研究納入了80萬(wàn)0例在1988-年1間9入9院0且年齡大于65歲的美國(guó)人參患者接受美國(guó)“醫(yī)療照顧”保險(xiǎn)的記錄_。與沒(méi)有惡性腫瘤的住院患者相比，有惡性腫瘤診斷的患者在初次住院期間有更高的發(fā)病率5差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）在這項(xiàng)研究中，發(fā)病率最高的惡性腫瘤有卵巢癌、腦癌、胰腺癌和淋巴瘤—。而絕對(duì)發(fā)作次數(shù)最高的癌癥是肺癌、結(jié)腸癌和前列腺癌，原因是它們?cè)谌巳褐械陌l(fā)生率相對(duì)較高。一項(xiàng)丹麥的納入例因住院的癌癥患者的隊(duì)列研究顯示，胰腺癌、腦癌、肝癌、多發(fā)性骨髓瘤和任何類型的晚期癌癥患者的發(fā)病率最高，分別為：41、%18、%相0、%相3和%相8%1］［1。與乳房切除術(shù)等其他手術(shù)類型相比，有些癌癥手術(shù)參尤其是大型腹腔內(nèi)或盆腔手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)更高。一項(xiàng)納入例來(lái)自手術(shù)數(shù)據(jù)庫(kù)的癌癥手術(shù)的回顧性研究證實(shí)了這點(diǎn)，該研究發(fā)現(xiàn)接受食管切除術(shù)的患者的風(fēng)險(xiǎn)最高，其次為膀胱切除術(shù)、胰腺切除術(shù)、胃切除術(shù)、結(jié)腸切除術(shù)、肺癌手術(shù)和子宮切除術(shù)3一項(xiàng)納入43,8例0接8受癌癥手術(shù)的患者的回顧性研究證實(shí)了患者共存疾病對(duì)術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)的影響。多變量分析發(fā)現(xiàn)，下列因素對(duì)于預(yù)測(cè)的發(fā)生有重要意義：?年齡增加?近期使用類固醇?體質(zhì)指數(shù)大于等于?術(shù)后并發(fā)癥（例如，傷口感染、重插管、心臟驟停和膿毒癥）?較長(zhǎng)的住院時(shí)間（＞周1）一項(xiàng)納入例接受實(shí)體瘤手術(shù)的患者的回顧性研究對(duì)癌癥手術(shù)后的其他危險(xiǎn)因素進(jìn)行了闡述_。的總體風(fēng)險(xiǎn)為。與術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的因素如下：?年齡大于等于65歲代謝性疾病腹水充血性心力衰竭體質(zhì)指數(shù)大于等于血小板計(jì)數(shù)大于H血清白蛋白小于手術(shù)時(shí)間大于2小時(shí)該研究顯示，的事件發(fā)生在出院后，患者的日死亡率是非患者的倍多2較高的出院后發(fā)病率和較高的相關(guān)死亡率表明，相比于無(wú)癌癥患者，癌癥患者術(shù)后抗凝的持續(xù)時(shí)間應(yīng)該更長(zhǎng)。參（見(jiàn)下文‘手術(shù)患者’門診患者一許多研究表明，診斷癌癥后第年內(nèi)及晚期癌癥患者的發(fā)病率最高。例如：?一項(xiàng)納入例癌癥患者的丹麥隊(duì)列研究中，診斷癌癥后第年內(nèi)的VE發(fā)病率最高癌癥患者和一般人群的VE發(fā)病率分別為：和0?一項(xiàng)納入235,例1來(lái)4自9美國(guó)癌癥登記處的癌癥患者的研究報(bào)道稱，有377例患者被診斷為VE的VE事件發(fā)生在診斷時(shí)_。其他研究發(fā)現(xiàn)包括以下：?對(duì)于幾乎所有類型和分期的癌癥患者，隨訪第年的V股病率均高于第年。?診斷時(shí)存在轉(zhuǎn)移性病變是VE發(fā)生最具預(yù)測(cè)性的指標(biāo)。?對(duì)于所有類型的癌癥患者，隨訪第年內(nèi)的V畛斷在預(yù)測(cè)生存率下降方面有重要意義（總體相對(duì)危險(xiǎn)度中位數(shù)為：3.。7被一項(xiàng)納入例結(jié)直腸癌患者的研究顯示，VE的年累積發(fā)病率為。在第個(gè)個(gè)月、第個(gè)個(gè)月及第年期間每人年分別發(fā)生了.和次事件。其他的研究發(fā)現(xiàn)包括：有意義的VE預(yù)測(cè)指標(biāo)包括轉(zhuǎn)移性病變和存在個(gè)或以上的共存疾病。?在風(fēng)險(xiǎn)校正模型中，對(duì)于存在局部或區(qū)域性病變的患者（而非存在轉(zhuǎn)移性病變的患者，VE對(duì)于預(yù)測(cè)患者在癌癥診斷年內(nèi)的死亡情況具有重要意義。一項(xiàng)納入例中國(guó)臺(tái)灣癌癥患者的回顧性研究中，癌癥患者的VE風(fēng)險(xiǎn)是報(bào)道的中國(guó)臺(tái)灣一般人群VE風(fēng)險(xiǎn)的多倍例例萬(wàn)人年_。VE風(fēng)險(xiǎn)在以下患者中較高：有既往VE史、多發(fā)性骨髓瘤、前列腺癌、肺癌、婦科癌癥、肉瘤或來(lái)源不明的轉(zhuǎn)移癌、歲的女性。年齡大于歲的患者以及頭頸部癌、內(nèi)分泌癌、食道癌或乳腺癌患者的VE風(fēng)險(xiǎn)較低。SAVE試驗(yàn)將例門診癌癥患者隨機(jī)分配至超低分子量肝素治療或無(wú)抗凝治療以進(jìn)行VE預(yù)防，該試驗(yàn)采用事后分析來(lái)確定與VE相關(guān)的患者因素_。VE相關(guān)的因素包括：中心靜脈導(dǎo)管、肥胖、年齡大于歲、慢性呼吸衰竭、慢性心力衰竭、靜脈功能不全靜脈曲張和既往有VE存在其中個(gè)或以上危險(xiǎn)因素的患者的V吸病率為，而沒(méi)有這些特征的患者的V吸病率僅為。癌癥治療中使用的某些藥物可增加動(dòng)靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，例如沙利度胺、來(lái)那度胺、他莫昔芬和貝伐珠單抗。這些風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)單獨(dú)詳細(xì)討論。參見(jiàn)“惡性腫瘤患者的藥物誘發(fā)性血栓形成及血管性疾病”和“沙利度胺及其類似物治療多發(fā)性骨髓瘤后的血栓形成性并發(fā)癥”VE和死亡的關(guān)聯(lián)一在一些情況下例如，存在不可切除的腫瘤、進(jìn)行根治性切除術(shù),V噲?jiān)黾影┌Y患者發(fā)生并發(fā)癥和死亡的風(fēng)險(xiǎn)］然而，其因果關(guān)系尚未得到證實(shí)；VE可能是患者發(fā)生早期死亡的一個(gè)標(biāo)志，而非一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。支持抗凝可降低死亡率的高質(zhì)量數(shù)據(jù)目前較為缺乏。（參見(jiàn)下文‘抗凝藥的潛在抗腫瘤效應(yīng)’相關(guān)死亡在外分泌胰腺癌患者中尤為常見(jiàn)。一份關(guān)于胰腺癌患者的系統(tǒng)性文獻(xiàn)評(píng)價(jià)報(bào)道稱，胰腺癌患者的發(fā)病率為，這是一般人群發(fā)病率的倍_。其中一項(xiàng)關(guān)于例接受化療的胰腺癌患者的研究報(bào)道稱，有例患者發(fā)生了_。的發(fā)生尤其是在診斷個(gè)月內(nèi)代表著死亡的可能性較大：.。與無(wú)癌癥人群的相比，癌癥相關(guān)所致的死亡率更高。一項(xiàng)納入萬(wàn)例入院進(jìn)行治療的患者的回顧性研究證實(shí)了這點(diǎn)_。有惡性腫瘤的患者在個(gè)月內(nèi)死亡的可能性為，而該概率在那些沒(méi)有癌癥的患者中僅為值得注意的是，動(dòng)脈血栓形成可導(dǎo)致很多接受化療的個(gè)體死亡。一項(xiàng)納入44例接受化療的門診癌癥患者的回顧性研究報(bào)道稱，血栓形成是3大最常見(jiàn)的死亡病因之一_。大多數(shù)與血栓栓塞性疾病相關(guān)的死亡是動(dòng)脈血栓形成例如，4肌梗死和腦卒中導(dǎo)致的，而非T在例應(yīng)用化療期間出現(xiàn)的死亡病例中，死亡的3個(gè)主要原因?yàn)榘┌Y進(jìn)展（71、而感）染（9和而）血栓栓塞性疾病（總共9，而其中動(dòng)脈占5.，6靜而脈占3.5。而）癌癥患者的預(yù)防預(yù)防概述一使用抗凝進(jìn)行預(yù)防的決策應(yīng)考慮到以下幾個(gè)方面：取決于多種因素的風(fēng)險(xiǎn)、使用抗凝藥帶來(lái)的出血風(fēng)險(xiǎn)以及可能影響生活質(zhì)量的費(fèi)用問(wèn)題（例如，需要注射）。通常根據(jù)患者是住院患者（因急性內(nèi)科疾病或進(jìn)行手術(shù)而入院）還是門診患者而對(duì)其進(jìn)行分類。在所有這些情況中，癌癥患者屬于特別高危組。然而，在許多亞組患者中，尚不清楚預(yù)防性抗凝的益處]?一般情況下，我們?cè)诎┌Y患者高風(fēng)險(xiǎn)時(shí)期（例如，因急性內(nèi)科疾病住院和大手術(shù)后使用短期抗凝，這點(diǎn)與無(wú)癌癥患者相似。低分子量W）、普通肝素或磺達(dá)肝癸均是合理的選擇。這些藥物的選擇取決于患者是住院患者還是門診患者、費(fèi)用、可用性以及其他的患者特定因素。?華法林通常不用作預(yù)防癌癥相關(guān)的相對(duì)短期即，數(shù)日至數(shù)周的預(yù)防性抗凝，原因是華法林的抗血栓形成作用起效時(shí)間延遲，并且需要根據(jù)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值監(jiān)測(cè)進(jìn)行劑量調(diào)整。盡管肝素在治療癌癥相關(guān)方面的效力大于華法林，但目前尚未證實(shí)肝素在預(yù)防癌癥相關(guān)方面的益處大于華法林。參見(jiàn)“惡性腫瘤患者靜脈血栓栓塞癥的治療”，關(guān)于'肝素華法林’一節(jié)?對(duì)于被認(rèn)為使用抗凝藥的出血風(fēng)險(xiǎn)過(guò)高的癌癥住院患者，機(jī)械性預(yù)防也是一種選擇。參見(jiàn)“內(nèi)科患者靜脈血栓栓塞性疾病的預(yù)防”，關(guān)于‘血栓預(yù)防的機(jī)械性方法’一節(jié)?對(duì)于門診患者，我們通常僅對(duì)既往發(fā)生過(guò)的患者和具有極高風(fēng)險(xiǎn)特征的患者采用抗凝治療。參見(jiàn)下文‘門診患者’住院患者內(nèi)科住院患者一因急性內(nèi)科疾病住院的患者存在發(fā)生的高風(fēng)險(xiǎn)，如果存在惡性腫瘤則這一風(fēng)險(xiǎn)會(huì)進(jìn)一步升高］抗凝預(yù)防治療已被證實(shí)能夠降低內(nèi)科患者發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，但尚未證實(shí)其對(duì)死亡率的影響。參見(jiàn)“內(nèi)科患者靜脈血栓栓塞性疾病的預(yù)防”一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入了針對(duì)比較抗凝肝素或磺達(dá)肝癸和不抗凝效果的隨機(jī)試驗(yàn)，并評(píng)估了血栓預(yù)防在癌癥內(nèi)科住院患者中的益處—］這些試驗(yàn)中的例癌癥患者采取抗凝時(shí)的匯總相對(duì)危險(xiǎn)度為。然而,在亞組分析中這只是一個(gè)相對(duì)較小的隊(duì)列。也有可能是，為了獲得相近的減少率，住院的活動(dòng)性癌癥患者較非癌癥患者需要使用更大劑量的抗凝藥。我們的一般實(shí)踐如下：?對(duì)于住院且活動(dòng)度下降的癌癥患者，只要沒(méi)有禁忌證參例如，近期手術(shù)、出血素質(zhì)和血小板計(jì)數(shù)n，我們建議使用抗凝藥進(jìn)行藥物性血栓預(yù)防，而不是機(jī)械性預(yù)防或不進(jìn)行抗凝預(yù)防］參見(jiàn)下文’抗凝的禁忌證’該建議是根據(jù)針對(duì)一般人群中的內(nèi)科住院患者參包括癌癥患者）的研究推斷而來(lái)的。這些研究一致地發(fā)現(xiàn)，存在高風(fēng)險(xiǎn)的住院患者能從采用肝素或磺達(dá)肝癸的預(yù)防中獲益。參見(jiàn)“內(nèi)科患者靜脈血栓栓塞性疾病的預(yù)防”這些藥物的劑量請(qǐng)見(jiàn)此表表1?對(duì)于可活動(dòng)的癌癥住院患者，單是惡性腫瘤就會(huì)增加他們的風(fēng)險(xiǎn)，因此如果患者沒(méi)有活動(dòng)性出血或抗凝禁忌證，則他們也可能從藥物性血栓預(yù)防中獲益。個(gè)體患者的出血或血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)可能有助于判斷此時(shí)抗凝是否恰當(dāng)。?對(duì)于因出血風(fēng)險(xiǎn)增加或出于其他考慮而不能接受抗凝藥的患者，可采用機(jī)械性血栓預(yù)防法。參見(jiàn)“內(nèi)科患者靜脈血栓栓塞性疾病的預(yù)防”，關(guān)于‘血栓預(yù)防的機(jī)械性方法’一節(jié)?對(duì)于因小操作或短期化療輸注而入院的癌癥患者，支持進(jìn)行常規(guī)血栓預(yù)防的數(shù)據(jù)尚不充分。?盡管急性淋巴細(xì)胞白血病患者在使用門冬酰胺酶治療期間發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)特別高，但支持在該類人群中進(jìn)行預(yù)防性抗凝的數(shù)據(jù)尚不充分。參見(jiàn)“兒童和青少年急性淋巴細(xì)胞白血病治療的概述”，關(guān)于‘血栓形成‘一節(jié)和“癌癥患兒的血栓栓塞”，關(guān)于‘一級(jí)預(yù)防’一節(jié)我們的實(shí)踐與年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)mericanocietyoflinicalneology,的推薦及其他學(xué)會(huì)指南一致,。參見(jiàn)下文’學(xué)會(huì)指南,對(duì)于因急性內(nèi)科疾病住院的癌癥患者，我們不采用靶向口服抗凝藥（例如，直接凝血酶抑制劑或因子X(jué)a抑制劑。盡管針對(duì)內(nèi)科住院患者進(jìn)行的大型試驗(yàn)納入了惡性腫瘤患者，但是目前尚無(wú)專門在癌癥患者中將這些藥物的風(fēng)險(xiǎn)和獲益與肝素進(jìn)行比較的數(shù)據(jù)。例如，M試驗(yàn)將例急性內(nèi)科疾病住院患者隨機(jī)分配至利伐沙班組或M肝素依諾肝素組治療日，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)利伐沙班組患者的出血風(fēng)險(xiǎn)更大vs1該試驗(yàn)中的患者存在活動(dòng)性癌癥_。阿哌沙班給藥以最優(yōu)化預(yù)防血栓形成pixabanosingtoptimiProtectionfromhrombosis,試驗(yàn)將例急癥內(nèi)科患者分配至阿哌沙班組和依諾肝素組（治療30日薦，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)阿哌沙班組出血增多，但兩組的出血發(fā)生率均小于；該試驗(yàn)中的患者有活動(dòng)性癌癥_0關(guān)于這些試驗(yàn)的更多內(nèi)容參見(jiàn)其他專題。參見(jiàn)“內(nèi)科患者靜脈血栓栓塞性疾病的預(yù)防”，關(guān)于‘長(zhǎng)時(shí)間預(yù)防‘一節(jié)內(nèi)科住院患者預(yù)防其他方面的內(nèi)容例如，給藥及治療時(shí)機(jī)將單獨(dú)討論。參見(jiàn)“內(nèi)科患者靜脈血栓栓塞性疾病的預(yù)防”手術(shù)患者一相比于一般人群，術(shù)后更常見(jiàn)于已知存在癌癥的患者中；在采用靜脈造影進(jìn)行診斷的臨床試驗(yàn)中，有多達(dá)40的的患者發(fā)生了術(shù)后,,。因此，應(yīng)考慮到癌癥患者發(fā)生術(shù)后的風(fēng)險(xiǎn)較高。該風(fēng)險(xiǎn)增加也反映在手術(shù)患者的aprin評(píng)分上，該評(píng)分系統(tǒng)中存在惡性腫瘤被賦予了2分的分值（表2薦。?對(duì)于大多數(shù)接受手術(shù)的癌癥患者，我們推薦采用抗凝藥進(jìn)行圍術(shù)期預(yù)防，而不是進(jìn)行機(jī)械性預(yù)防或不預(yù)防。這一推薦主要是由評(píng)估無(wú)癌癥的手術(shù)患者的試驗(yàn)推導(dǎo)而來(lái)，這些患者的圍術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)防性抗凝的益處預(yù)防和降低死亡率已得到了很好地研究。參見(jiàn)“Preventionofvenousthromboembolicdiseaseinsurgicalpatients”?例外情況包括：接受小操作（例如，中心靜脈置管薦的患者和存在抗凝禁忌證的患者，前者可能無(wú)需進(jìn)行抗凝，而后者應(yīng)進(jìn)行機(jī)械性血栓預(yù)防。（參見(jiàn)“Preventionofvenousthromboembolicdiseaseinsurgicalpatients”,sectionon'Mechanicalmethodsofthromboprophylaxis’和‘抗凝的禁忌證’?癌癥患者中手術(shù)預(yù)防的常用藥物包括M肝素、普通肝素和磺達(dá)肝癸。個(gè)體患者因素例如，腎功能可用于指導(dǎo)在上述藥物中進(jìn)行選擇。參見(jiàn)“肝素和低分子量肝素的治療性應(yīng)用”和“磺達(dá)肝癸的治療應(yīng)用”，關(guān)于‘禁忌證’一一份納入項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的meta分析報(bào)道稱，這些藥物在癌癥患者的圍術(shù)期預(yù)防方面有相似的效力_0據(jù)觀察，肝素與普通肝素在以下結(jié)局方面的風(fēng)險(xiǎn)相似：TOC\o"1-5"\h\z死亡，肺栓塞，癥狀性，大出血，這些藥物的劑量見(jiàn)于此表（表1）。?癌癥患者術(shù)后抗凝的最佳時(shí)間尚不明確，但是很可能要長(zhǎng)于無(wú)癌癥患者。我們通常在術(shù)后6-1小2時(shí)開(kāi)始抗凝，持續(xù)10-日1。4對(duì)于那些接受廣泛腹部和盆腔手術(shù)的患者，4周的抗凝可能較為合理［5］8。項(xiàng)獨(dú)立試驗(yàn)將接受大型癌癥手術(shù)的患者隨機(jī)分配至周肝素治療組或周肝素治療組總共例患者，結(jié)果顯示癌癥患者可從持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間比常用于非癌癥患者的術(shù)后抗凝時(shí)間更長(zhǎng)的術(shù)后抗凝中獲益。這些試驗(yàn)均顯示，相比于周的抗凝，經(jīng)過(guò)周的抗凝后的發(fā)病率顯著降低項(xiàng)試驗(yàn)中分別為：12%vs，51%6%vs，71%3%vs1。0這%些）試驗(yàn)均未顯示出抗凝時(shí)間延長(zhǎng)組的出血有所增加。尚未針對(duì)接受大型普外科手術(shù)的患者開(kāi)展采用靶向口服抗凝藥（例如，直接凝血酶抑制劑或因子X(jué)a抑制劑的試驗(yàn)。因此，我們?cè)诎┌Y患者進(jìn)行大型普外科手術(shù)后不使用這些藥物進(jìn)行血栓預(yù)防。我們的實(shí)踐與、美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)ationalomprehensiveanceretor和國(guó)際共識(shí)組所發(fā)表的指南一致。參見(jiàn)下文‘學(xué)會(huì)指南’關(guān)于圍術(shù)期抗凝的其他內(nèi)容將單獨(dú)討論。參見(jiàn)“Preventionovenousthromboembolicdiseaseinsurgicalpatients”門診患者風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估horar評(píng)分一人們已制定了一些用于預(yù)測(cè)門診癌癥患者風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)分2其中，horana評(píng)分表已在一些納入了多種惡性腫瘤患者的大型隊(duì)列研究中進(jìn)行了驗(yàn)證_。與其他評(píng)分系統(tǒng)相比，我們優(yōu)選horana評(píng)分來(lái)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，但是在實(shí)踐中，我們通常不會(huì)計(jì)算癌癥患者的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于大多數(shù)患者，horana評(píng)分是根據(jù)可用臨床參數(shù)即，原發(fā)腫瘤部位、血液學(xué)參數(shù)和體質(zhì)指數(shù)）的賦分計(jì)算的。該評(píng)分來(lái)源于一個(gè)納入了270例1癌癥患者的隊(duì)列，并在一個(gè)納入了136例5患者的獨(dú)立隊(duì)列中進(jìn)行了驗(yàn)證［62］?；颊弑环种?個(gè)危險(xiǎn)組，以預(yù)測(cè)的發(fā)生情況。具有最少和最多危險(xiǎn)因素的患者在月時(shí)的累積發(fā)病率分別為和7一項(xiàng)包含1隊(duì)組I期化療試驗(yàn)的晚期惡性腫瘤患者的獨(dú)立研究也對(duì)評(píng)分進(jìn)行了驗(yàn)證；一項(xiàng)觀察性隊(duì)列研究（維也納癌癥和血栓形成研究）應(yīng)用了改良版本的評(píng)分。該改良評(píng)分包含了其他高危腫瘤類型（腦腫瘤、黑素瘤和腎臟腫瘤）和其他兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室參數(shù)值（可溶性選擇素和二聚體水平）。一項(xiàng)回顧性分析顯示，最低危組（分）和最高危組（三5分）在個(gè)月時(shí)的的累積發(fā)病率分別為和35%有關(guān)癌癥患者的其他研究已證實(shí)凝血檢查異常的癌癥患者的發(fā)病率較高，凝血檢查異常包括：選聚體水平、凝血酶形成峰值、凝血酶原片段+組織因子和纖維蛋白原的升高3]抗凝對(duì)象—對(duì)于大多數(shù)門診癌癥患者，因?yàn)槟壳吧袩o(wú)足夠證據(jù)支持對(duì)他們進(jìn)行常規(guī)抗凝，所以我們建議不采用常規(guī)抗凝。門診癌癥患者的總風(fēng)險(xiǎn)比住院癌癥患者更低，因此他們的絕對(duì)危險(xiǎn)降低率低于住院患者。此外，癌癥患者的合理抗凝時(shí)間或停用預(yù)防性抗凝藥的適應(yīng)證尚不明確，因此決定開(kāi)始治療可能會(huì)引起不確定的抗凝，并且伴有相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)和費(fèi)用。例外的情況為風(fēng)險(xiǎn)特別高的患者，這樣的患者可能適宜進(jìn)行預(yù)防性抗凝：?對(duì)于采用含沙利度胺或來(lái)那度胺的方案治療的多發(fā)性骨髓瘤患者，需要進(jìn)行預(yù)防治療；在這類人群中，動(dòng)脈事件（例如，腦卒中和心肌梗死）的發(fā)生也增多。是否需要進(jìn)行預(yù)防以及藥物選擇（例如，肝素、華法林和阿司匹林）取決于患者的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)。這一問(wèn)題將會(huì)單獨(dú)詳細(xì)討論。參見(jiàn)“沙利度胺及其類似物治療多發(fā)性骨髓瘤后的血栓形成性并發(fā)癥”）?對(duì)于特定的高風(fēng)險(xiǎn)門診患者（例如，評(píng)分三3）,可考慮進(jìn)行預(yù)防性抗凝。評(píng)分經(jīng)過(guò)了良好驗(yàn)證，并且根據(jù)可用的臨床信息易于對(duì)其進(jìn)行計(jì)算（表3。其中很多患者有高危惡性腫瘤，例如胰腺癌。參見(jiàn)“晚期胰腺外分泌癌患者的支持治療”，關(guān)于‘靜脈血栓栓塞癥’一節(jié)）?部分之前發(fā)生過(guò)與其腫瘤無(wú)關(guān)但原因不明的T并且尚未進(jìn)行長(zhǎng)期抗凝的患者。針對(duì)這些患者的決策應(yīng)個(gè)體化，以反映出抗凝的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)和獲益以及患者的價(jià)值取向和偏好。我們的實(shí)踐與年3指南、年臨床實(shí)踐指南、年主要指南的共識(shí)聲明和年的癌癥臨床實(shí)踐指南相似，這些指南和聲明并不推薦對(duì)門診癌癥患者進(jìn)行常規(guī)預(yù)防，接受沙利度胺或來(lái)那度胺加化療或地塞米松治療的多發(fā)性骨髓瘤患者除外85參見(jiàn)下文'學(xué)會(huì)指南’）有關(guān)抗凝藥物降低門診癌癥患者VE風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)可從一些隨機(jī)試驗(yàn)中獲得，這些試驗(yàn)比較了肝素與安慰劑進(jìn)行VE預(yù)防的效果?？傮w而言，大多數(shù)試驗(yàn)結(jié)果顯示，癥狀性VE風(fēng)險(xiǎn)的絕對(duì)減少值小于_。在兩項(xiàng)納入有各種實(shí)體腫瘤的患者的隨機(jī)試驗(yàn)中，VE風(fēng)險(xiǎn)的絕對(duì)減少值為?化療期間血栓栓塞癥預(yù)防aaE試驗(yàn)將例轉(zhuǎn)移性或局部晚期癌癥患者隨機(jī)分配至肝素那屈肝素組或安慰劑組，以進(jìn)行VE預(yù)防_?；颊叽嬖诜伟?、乳腺癌、胃腸道癌、卵巢癌或頭頸部癌，美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組Eaa日常體能狀態(tài)評(píng)分小于等于表,并且當(dāng)時(shí)正在接受積極的化療。化療期間給予了患者那屈肝素抗Xa3800U,皮下注射，一日次小或安慰劑，最常不超過(guò)4個(gè)月。與安慰劑相比，接受那曲肝素的患者獲得了以下結(jié)局：?癥狀性靜脈和動(dòng)脈血栓栓塞事件的發(fā)生率更低（2.0%vs。3小出血、大出血00和其他嚴(yán)重不良事件程度相近。在安慰劑治療組患者中，肺癌患者（8.8和%小胰腺癌患者（5.、的%血栓小栓塞率最高，這提示未來(lái)研究的重心應(yīng)放在這些高危組患者上。SAVE試驗(yàn)將3例正在開(kāi)始一個(gè)化療療程的轉(zhuǎn)移性或局部晚期實(shí)體瘤患者隨機(jī)分配至了超肝素組l次0,皮下注射，一日次，共3月或安慰劑組［_］與安慰劑相比，使用的患者獲得了以下結(jié)局：TOC\o"1-5"\h\z?癥狀性VE事件的發(fā)生更少；30；30。在00根據(jù)癌癥起源及分期確定的各亞組中，的療效相似。?具有臨床意義的出血8和大曲血的發(fā)生率相近。?總體生存率相近3s0.08。0由于尚未獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局aAa批準(zhǔn)使用，所以其已經(jīng)停產(chǎn)。兩項(xiàng)試驗(yàn)SPEA將晚期胰腺癌患者隨機(jī)分配至肝素組或無(wú)抗凝組，結(jié)果顯示，肝素組V幽險(xiǎn)的下降程度更大在這兩項(xiàng)試驗(yàn)中，絕對(duì)危險(xiǎn)下降分別為：0和0,并且沒(méi)有增加出血，生存率方面無(wú)差異］8胰腺癌患者VE預(yù)防的相關(guān)推薦參見(jiàn)其他專題。參見(jiàn)“晚期胰腺外分泌癌患者的支持治療”，關(guān)于‘靜脈血栓栓塞癥’一節(jié)I我們不采用靶向口服抗凝藥例如，直接凝血酶抑制劑或因子X(jué)a抑制劑，因?yàn)槟壳吧袩o(wú)在門診癌癥患者中將這些藥物的風(fēng)險(xiǎn)和獲益與肝素進(jìn)行比較的數(shù)據(jù)；然而，初步數(shù)據(jù)提示，門診癌癥患者對(duì)靶向藥物可能具有良好的耐受性3,]許多研究已對(duì)采用他汀類藥物降低內(nèi)科患者（例如，可能發(fā)生內(nèi)科疾病的健康成人、動(dòng)脈粥樣硬化患者TE險(xiǎn)的效果進(jìn)行了評(píng)估，但結(jié)果并不一致。一項(xiàng)回顧性病例對(duì)照研究納入了74例0診斷為實(shí)體瘤且平均隨訪10.月2（2-個(gè)4月1）的連續(xù)患者，研究評(píng)估了他汀類藥物對(duì)癌癥患者T風(fēng)險(xiǎn)降低的影響_。多變量分析表明，使用他汀類藥物能顯著降低T風(fēng)險(xiǎn)033C8常規(guī)使用他汀類藥物預(yù)防T的時(shí)機(jī)還不成熟，尚有待于來(lái)自前瞻性試驗(yàn)的更多數(shù)據(jù)的支持。參見(jiàn)“內(nèi)科患者靜脈血栓栓塞性疾病的預(yù)防”，關(guān)于‘他汀類藥物‘一節(jié)中心靜脈導(dǎo)管一盡管存在中心靜脈導(dǎo)管是癌癥患者發(fā)生T的一個(gè)危險(xiǎn)因素，但尚無(wú)證據(jù)支持常規(guī)使用T預(yù)防療法以避免中心靜脈導(dǎo)管血栓形成。這一內(nèi)容將單獨(dú)討論。參見(jiàn)“Catheterreatepperetremitvenosthrombosis”,sectionon'Thrombosisprevention'學(xué)會(huì)指南一一些團(tuán)體已發(fā)表了癌癥患者T預(yù)防的相關(guān)指南，3,<這些指南在推薦以下內(nèi)容方面與我們的實(shí)踐基本相符，并且各指南間大多一致，這些推薦內(nèi)容包括：對(duì)住院內(nèi)科患者，尤其是那些有急性疾病或不能活動(dòng)的患者進(jìn)行T預(yù)防；進(jìn)行圍術(shù)期T預(yù)防，尤其是當(dāng)進(jìn)行大型腹部或盆腔手術(shù)時(shí)；T預(yù)防不用于門診患者，但包括接受含沙利度胺類似物的聯(lián)合治療的多發(fā)性骨髓瘤患者和可能的其他患者例如，接受化療的晚期胰腺癌或肺癌患者以及horana評(píng)分三3的癌癥患者在內(nèi)的高危亞組除外表3。3個(gè)癌癥特定指南如下：?美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)-該學(xué)會(huì)于年發(fā)布了指南的修訂版_。與之前的（指南_相比，修訂版有將應(yīng)用T預(yù)防的范圍擴(kuò)大的趨勢(shì)，這種趨勢(shì)的示例和我們的處理如下：?更加強(qiáng)烈推薦對(duì)有急性疾病或活動(dòng)度下降的內(nèi)科住院患者（但不包括因進(jìn)行小操作或化療而入院的患者進(jìn)行T預(yù)防?擴(kuò)大了應(yīng)考慮進(jìn)行T預(yù)防的情況例如，接受化療的晚期胰腺癌或肺癌患者，以及之前發(fā)生過(guò)原因不明的T的患者?推薦進(jìn)行T風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及相關(guān)的患者教育?美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)CC-CC于年發(fā)布了指南_。除了我們會(huì)采取預(yù)防抗凝治療的患者外，這些指南還建議對(duì)那些更看重通過(guò)抗凝避免T而不是更看重抗凝相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)增加且horana評(píng)分大于等于3表3的患者考慮進(jìn)行T預(yù)防。?國(guó)際共識(shí)工作組-國(guó)際共識(shí)工作組于201年發(fā)布了指南_]。除了我們會(huì)采取預(yù)防抗凝治療的患者外，該指南還推薦對(duì)接受門冬酰胺酶治療的急性淋巴細(xì)胞白血病患者進(jìn)行預(yù)防性抗凝。的治療和二級(jí)預(yù)防一應(yīng)用抗凝藥對(duì)癌癥患者進(jìn)行治療和二級(jí)預(yù)防即，預(yù)防復(fù)發(fā)的內(nèi)容將會(huì)單獨(dú)詳細(xì)討論。參見(jiàn)“惡性腫瘤患者靜脈血栓栓塞癥的治療”抗凝的禁忌證—惡性腫瘤患者可能存在腫瘤特定因素，這些因素可能導(dǎo)致患者在抗凝治療時(shí)存在難以接受的出血高風(fēng)險(xiǎn)。這些因素包括活動(dòng)性大出血、重度失代償性凝血病、血小板減少或嚴(yán)重血小板功能障礙、未控制的高血壓以及近期或計(jì)劃性手術(shù)或有創(chuàng)性操作例如，腰椎穿刺、脊椎麻醉或硬膜外麻醉44?？鼓赡艿南鄬?duì)禁忌證包括顱內(nèi)或脊髓病變、活動(dòng)性胃腸道潰瘍或近期重度出血。僅存在顱內(nèi)或脊髓腫瘤并不是抗凝的絕對(duì)禁忌證，盡管當(dāng)存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤且出血風(fēng)險(xiǎn)較高時(shí)例如，伴血小板計(jì)數(shù)50,000口或癌癥治療預(yù)期會(huì)引起這種程度的血小板減少的患者，許多專家會(huì)避免進(jìn)行抗凝51,]需要進(jìn)行血栓預(yù)防但又不能接受抗凝藥治療的患者可采取機(jī)械性方法。（參見(jiàn)“內(nèi)科患者靜脈血栓栓塞性疾病的預(yù)防”，關(guān)于‘血栓預(yù)防的機(jī)械性方法’一節(jié)和“Preventionofvenousthromboembolicdiseaseinsurgicalpatients”，sectionon'Mechanicalmethodsofthromboprophylaxis'抗凝藥的潛在抗腫瘤效應(yīng)一除了預(yù)防以外，抗凝還可能通過(guò)其他機(jī)制延長(zhǎng)患者的生存期（例如，通過(guò)直接抗腫瘤效應(yīng)）?，F(xiàn)有的數(shù)據(jù)結(jié)論并不一致；然而，來(lái)自于一項(xiàng)meta分析和一項(xiàng)。插好「系統(tǒng)評(píng)價(jià)的證據(jù)并不支持在無(wú)其他指征的情況下通過(guò)利用抗凝的直接抗腫瘤效應(yīng)來(lái)延長(zhǎng)生存期：?2014年的一項(xiàng)納入了項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的meta分析發(fā)現(xiàn)使用M肝素抗凝并無(wú)生存獲益年死亡率比值比為085008。0值得注意的是，該研究包含了M肝素的預(yù)防性劑量和更高的劑量，而更高劑量可能減弱了M肝素的潛在效應(yīng)_4。然而，肝素劑量的亞組分析和納入其他研究未能顯示出明顯的生存獲益。?2014年的一項(xiàng)ochran系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入了項(xiàng)比較抗凝大多數(shù)使用華法林與無(wú)干預(yù)或安慰劑的隨機(jī)研究，該研究發(fā)現(xiàn)不論在哪個(gè)時(shí)間點(diǎn)評(píng)估都沒(méi)有生存獲益_5：?6個(gè)月（RR0，.985%CI0.82-1.22?1年R0.，957%CI0.9-1.04?2年R0，.958%CI0.1-1.18?5年R0，.925%CI0.3-1.01在缺乏一致的數(shù)據(jù)提示生存獲益的情況下，我們贊同年勺指南、年的指南和年E指南，這些指南推薦不要為了改善生存期而對(duì)無(wú)VTE的癌癥患者使用抗凝劑治療]總結(jié)與推薦?臨床靜脈血栓栓塞癥VTE發(fā)生在多達(dá)的癌癥患者中，并與死亡率升高有關(guān)。危險(xiǎn)因素包括住院以及腫瘤、患者和治療特定因素。參見(jiàn)上文‘發(fā)病率和危險(xiǎn)因素’和‘VTE和死亡的關(guān)聯(lián)’?對(duì)大多數(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)未增加且活動(dòng)能力下降的內(nèi)科住院癌癥患者，我們建議采取藥物性血栓預(yù)防，而非不進(jìn)行抗凝rade）參見(jiàn)上文‘內(nèi)科住院患者’?對(duì)于要進(jìn)行手術(shù)的癌癥患者，我們推薦應(yīng)用一種抗凝藥進(jìn)行圍術(shù)期靜脈血栓栓塞癥VTE預(yù)防，而非不采取預(yù)防rade。參見(jiàn)上文‘手術(shù)患者’和“Preventionofvenousthromboembolicdiseaseinsurgicalpatients”?對(duì)大多數(shù)門診癌癥患者，我們建議不進(jìn)行常規(guī)抗凝rade,參見(jiàn)上文‘門診患者’以下情況除外：?對(duì)于采用含沙利度胺或來(lái)那度胺的方案治療的多發(fā)性骨髓瘤患者，需要進(jìn)行靜脈血栓栓塞癥VTE預(yù)防治療。是否需要進(jìn)行預(yù)防以及藥物選擇例如，低分子量肝素、華法林和阿司匹林取決于患者的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)。這些內(nèi)容將會(huì)單獨(dú)詳細(xì)討論。參見(jiàn)“沙利度胺及其類似物治療多發(fā)性骨髓瘤后的血栓形成性并發(fā)癥”，關(guān)于‘靜脈血栓栓塞癥的預(yù)防措施‘一節(jié)對(duì)于特定的高風(fēng)險(xiǎn)門診患者，可考慮進(jìn)行預(yù)防性抗凝例如，horana評(píng)分三3的門診患者發(fā)horana評(píng)分經(jīng)過(guò)了良好驗(yàn)證，并且根據(jù)可用的臨床信息易于對(duì)其進(jìn)行計(jì)算表^。其中很多患者有高危惡性腫瘤，例如胰腺癌。參見(jiàn)“晚期胰腺外分泌癌患者的支持治療”，關(guān)于‘靜脈血栓栓塞癥’一節(jié)部分之前發(fā)生過(guò)與其腫瘤無(wú)關(guān)的靜脈血栓栓塞癥VTE,并且尚未進(jìn)行長(zhǎng)期抗凝的患者。?癌癥患者中靜脈血栓栓塞癥VTE預(yù)防常用的藥物包括低分子量肝素、普通肝素和磺達(dá)肝癸；在這些藥物間的選擇取決于患者特異因素。這些藥物的劑量請(qǐng)參見(jiàn)此表表。由于華法林的抗血栓形成作用起效時(shí)間延遲，并且需要進(jìn)行劑量調(diào)整，所以通常不將該藥物用于短期抗凝。我們通常不采用靶向口服藥物例如，直接凝血酶抑制劑或直接的因子X(jué)a抑制劑，因?yàn)槟壳吧袩o(wú)專門在癌癥患者中將這些藥物的風(fēng)險(xiǎn)和獲益與肝素進(jìn)行比較的數(shù)據(jù)。參見(jiàn)上文’VTE預(yù)防概述,癌癥患者靜脈血栓栓塞癥VTE的治療及二級(jí)預(yù)防即，對(duì)已發(fā)生過(guò)一次VTE事件的患者進(jìn)行VTE復(fù)發(fā)預(yù)防將單獨(dú)討論。參見(jiàn)“惡性腫瘤患者靜脈血栓栓塞癥的治療”?現(xiàn)有數(shù)據(jù)并不支持在無(wú)其他指征的情況下進(jìn)行抗凝以延長(zhǎng)患者生存期。（參見(jiàn)上文‘抗凝藥的潛在抗腫瘤效應(yīng)’使用oDalt法顧問(wèn)須遵循用戶協(xié)議.參考文獻(xiàn).oldenerg,anS,SolossS.arersooaglatonandangogenessnanerassoatedenostrooe.ols.TOC\o"1-5"\h\znol..araeasA,onson.Does1naletodassgnairelatedortaltandordtnalgnantdseaseraner.3.Ti.JpF,BraekkSaKn,VersteegHHC,annegieteSrC.Epide.ioolfogyanerassoatedenostrooss.100d.Panger,aler,A.oarersorred.tonoentrooe01snaner.100d..arsaS,Patel,Ara.Antoaglatonorreentonandtreat.entof.an.er-relatvedenoutshro.boe.bolBirsJ.H.ae.atolZZZZZZ：..FalangaA,arett,gnolA.oaglatonandaner010galand1nalasets.roaeostTOC\o"1-5"\h\z.Srol.arnoaandenostro0ssereenassoatonoarnoanteodortalot.eanreasltleenostro0ss.Aaner..lo,Doggen,santoS,osendaalF.algnanes,prothro.boti..utations,andtheriskofvenousthro.bosis.zmzz：..e,n,ar—,etal.ndenoeenotsrooeolsandtseeortsraalongatentstoonanersArnterned.AlalaA,n,atr,etal.enostrooeolspatientwsit.holore.ta.lan.eri:n.idena.ndeeffe.ontsurvival.lnnol..ronFentonDP,SondergaardF,PedersenLA,etal.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