可重復(fù)使用醫(yī)療器械再處理確認的要求

14/14可重復(fù)使用醫(yī)療器械再處理確認的要求復(fù)用器械再處理系列——概述

2018-11-01國家藥監(jiān)局器審中心公開征求《可重復(fù)使用醫(yī)療器械再處理驗證方法和標識注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（一）（征求意見稿）》意見；2019-10-18國家藥監(jiān)局器審中心公開征求《可重復(fù)使用醫(yī)療器械再處理說明和確認方法注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（二）（征求意見稿）》意見。隨著可重復(fù)使用醫(yī)療器械再處理征求意見稿陸續(xù)出臺，國家對可重復(fù)使用醫(yī)療器械的再處理領(lǐng)域日益重視，對此要求也越來越嚴格。

《可重復(fù)使用醫(yī)療器械再處理說明和確認方法注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（二）》旨在指導(dǎo)注冊申請人提交可重復(fù)使用醫(yī)療器械再處理說明和確認方法的申報資料，同時規(guī)范可重復(fù)使用醫(yī)療器械再處理有關(guān)內(nèi)容的技術(shù)審評要求。在其中的“注冊申報資料要求”中明確提出，可重復(fù)使用醫(yī)療器械注冊時，其再處理說明中的內(nèi)容需經(jīng)過確認，并提供確認方案和報告。同時在附錄中說明了應(yīng)提供再處理說明確認方案和完整試驗報告的產(chǎn)品目錄。

那么什么是再處理確認？再處理確認方案及報告應(yīng)該包含哪些內(nèi)容？

目前相關(guān)法規(guī)對再處理的定義是：

NMPA指導(dǎo)原則

再處理的定義為用于已使用或受到污染但適用于后續(xù)單次使用的醫(yī)療器械的經(jīng)確認的處理過程。這些過程通常包括清潔、消毒或滅菌。清潔用來去除污物，消毒或滅菌用以滅活微生物。

美國FDA指南

【FDAGuidanceforIndustryandFoodandDrugAdministrationStaff：ReprocessingMedicalDevicesinHealthCareSettings:ValidationMethodsandLabeling.】

Reprocessingisdefinedasvalidatedprocessesusedtorenderamedicaldevice,whichhasbeenpreviouslyusedorcontaminated,fitforasubsequentsingleuse.Theseprocessesaredesignedtoremovesoilandcontaminantsbycleaningandtoinactivatemicroorganismsbydisinfectionorsterilization.再處理的定義為用于已使用或受到污染但適用于后續(xù)單次使用的醫(yī)療器械的經(jīng)確認的處理過程。這些過程通常包括清潔、消毒或滅菌。清潔用來去除污物，消毒或滅菌用以滅活微生物。

EUMDR歐洲醫(yī)療器械法規(guī)

【Regulation(EU)2017|745oftheEuropeanParliamentandoftheCouncilof5April2017onmedicaldevices】

‘Reprocessing’meansaprocesscarriedoutonauseddeviceinordertoallowitssafereuseincludingcleaning,disinfection,sterilisationandrelatedprocedures,aswellastestingandrestoringthetechnicalandfunctionalsafetyoftheuseddevice;再處理是指對使用后的醫(yī)療器械進行處理使其能夠安全地重復(fù)使用，包括清潔、消毒、滅菌及相關(guān)程序，也包括使用后醫(yī)療器械的技術(shù)和功能安全測試和儲存。

從中美歐法規(guī)中可見，再處理主要包含清潔、消毒、滅菌等環(huán)節(jié)，再處理確認工作也主要圍繞這三個環(huán)節(jié)展開。

EUMDRArticle17中對再處理提出了統(tǒng)籌要求（如醫(yī)療器械再處理服務(wù)提供者將被視為再處理器械的生產(chǎn)商，應(yīng)符合法規(guī)對生產(chǎn)商的要求等），但再處理確認細節(jié)部分無明確規(guī)定。但同時也提到，將于2020-05-26前采用必要的通用規(guī)范（CommonSpecification）約束再處理過程。無通用規(guī)范的項目需符合相關(guān)的協(xié)調(diào)標準和國家法規(guī)。

FDA指南中提出在開發(fā)復(fù)用醫(yī)療器械標簽說明書時可參考AAMITIR12、AAMITIR30以及FDA認可的標準。

因此，下文將主要依據(jù)NMPA指導(dǎo)原則、FDA指南及相關(guān)標準簡單介紹一下再處理確認中的清潔、消毒、滅菌其相關(guān)的標準。

注：FDA認可的標準見：/scripts/cdrh/cfdocs/cfStandards/search.cfm

復(fù)用器械再處理系列——清潔確認

清潔是通過物理方式去除污物；所采用的清潔方法和試劑應(yīng)能有效去除污物。有效的清潔應(yīng)滿足以下幾個要求：最大程度減少污染物在每次使用間的轉(zhuǎn)移；防止殘留污物在產(chǎn)品的使用壽命內(nèi)的積聚；滿足后續(xù)消毒或滅菌步驟的需要。清潔是可重復(fù)使用醫(yī)療器械再處理的基礎(chǔ)，很多的研究表明，沒有有效的清潔，后續(xù)的消毒、滅菌效果都會顯著降低。

手動清潔和自動清潔

在醫(yī)院中，清潔通常有兩種方法，手動清潔和自動清潔，各有利弊。盡管手動清潔程序會經(jīng)過確認，但手動清潔的人為差異依然影響手動清潔的有效性。清洗消毒器因其降低人員接觸病原微生物的風(fēng)險、提升清潔有效性、增加處理效率、易于監(jiān)控清潔質(zhì)量性能等原因被越來越多的CSSD使用。但有些小的醫(yī)療保健機構(gòu)沒有自動清潔設(shè)備，有些帶特殊結(jié)構(gòu)的器械無法使用自動清潔設(shè)備清潔，這些情況下，仍需要進行手動清潔確認。

清洗消毒器

如果用清洗消毒器進行清潔確認，指導(dǎo)原則要求需“列明確認適用的清潔機的名稱、型號、生產(chǎn)商以及醫(yī)療器械注冊證編號?！奔辞鍧嵈_認需在國內(nèi)注冊的清洗消毒器上進行。FDA指南中并無明確要求，只是強調(diào)再處理程序技術(shù)上是可行的，且使用的儀器和材料是合法銷售的，用戶可獲得。

測試標記物

指導(dǎo)原則要求“方案的設(shè)計應(yīng)綜合考慮產(chǎn)品的預(yù)期用途及臨床使用時可能受到的污染情況（污染物種類），應(yīng)包括清潔過程的最不利情況（如清洗最困難，污染最多時的狀態(tài)等），以及至少采用一種與臨床相關(guān)污物有關(guān)的定量試驗方法?！币笄鍧嵈_認應(yīng)至少對一種成分（蛋白質(zhì)、血紅蛋白、糖、TOC等）進行定量測試，而FDA指南要求至少兩種。

最差情況

指導(dǎo)原則和FDA指南都要求清潔確認應(yīng)代表最差情況。最差情況指“清潔確認方案應(yīng)在清潔說明的每個步驟中明確最短時間、最低溫度、最弱的稀釋度等，應(yīng)能代表所有最不利情況下的再處理條件。且清潔確認方案應(yīng)將這些最嚴格的條件用于清潔說明的每個步驟。申請人應(yīng)對再處理說明中的清潔方法和確認方案中的清潔方法進行詳細的并行比較，以確定和解釋所有最不利情況下的處理條件?！弊畈钋闆r也包括使用實際可能接觸的最難清洗的污物、接種可能接觸的最大體積的污物、接種最難洗脫的位點、以及可能的最長干燥時間進行干燥等等，以模擬最嚴苛的再處理條件。

試驗步驟

清潔確認主要包括以下幾步：

a)器械預(yù)清潔：對器械進行預(yù)清潔以確保供試器械的初始狀態(tài)潔凈。

b)接種人工污物：人工污物的成分應(yīng)能代表其在臨床使用時可能接觸到的污染物，并且對清潔過程最具挑戰(zhàn)性；接種位置應(yīng)模擬最不利情況的臨床使用條件，包括所有難以清潔的位置。

c)清潔回收率驗證：主要驗證e）清潔效果測試中污物提取方法的回收效率，為其提供校正因子。

d)模擬使用：征求意見稿中要求，“設(shè)計清潔確認方案時，應(yīng)考慮模擬使用條件，特別是對于因重復(fù)使用而導(dǎo)致污物累積的器械，應(yīng)采用模擬使用后的器械。清潔效果試驗應(yīng)進行多個完整的使用循環(huán)，并用于評估污物累積情況。模擬使用循環(huán)次數(shù)應(yīng)合理?！钡侵忻罋W的法規(guī)對模擬使用的次數(shù)均未提出明確要求。

e)清潔效果測試：應(yīng)使用最差情況進行清潔，并采用c）清潔回收率驗證中驗證過的方法檢測供試器械上殘余污物含量，確認該清潔方法（手動或自動）的有效性。

清潔確認常用標準

AAMITIR12:2020

AAMITIR30:2011/(R)2016

ASTMF3208-20

ASTMF3293-18

ASTMF3321-19

ASTMF3127-16

自動清潔確認除上述標準外，還有：

YY/T0734.1-2018（ISO15883-1:2006+Amd1:2014，NEQ）

ISO/TS15883-5:2021

斯波爾丁分類原則

依據(jù)斯波爾丁分類原則，將器械分為關(guān)鍵（Critical）、半關(guān)鍵（Semi-Critical）和非關(guān)鍵（Non-Critical）器械，并根據(jù)其可能引起的潛在感染風(fēng)險程度對其需要的再處理過程給出建議。

分類復(fù)用器械指導(dǎo)原則患者接觸示例Critical關(guān)鍵器械指進入人體無菌組織、器官，脈管系統(tǒng)，或有無菌體液從中流過或接觸破損皮膚、破損粘膜的器械手術(shù)器械/心臟導(dǎo)管/關(guān)節(jié)鏡等Semi-Critical半關(guān)鍵器械與完整粘膜相接觸而不進入人體無菌組織、器官和血流，也不接觸破損皮膚、破損粘膜的器械胃腸鏡/喉鏡/氣管插管Non-Critical非關(guān)鍵器械與完整皮膚接觸而不與粘膜接觸的器械。還包括不直接接觸患者但在患者護理期間可能被污染（例如遭受血液、體液飛濺）的器械血壓計袖帶/皮膚電極

對于關(guān)鍵器械，要求進行徹底清潔后滅菌；對于半關(guān)鍵器械，要求用戶徹底清潔這些器械，然后通過滅菌對其進行再處理。如果器械設(shè)計不允許進行滅菌（例如，器械材料不能經(jīng)受滅菌），則應(yīng)使用高水平的消毒（WS/T367也允許中水平消毒）；對于非關(guān)鍵器械，可以在清潔后使用中水平或低水平的消毒。

消毒類別

消毒是指清除或殺滅傳播媒介上病原微生物，使其達到無害化的處理。根據(jù)消毒劑的性質(zhì)，消毒過程的致死率可能有所不同，從而使消毒劑的性質(zhì)分為以下子類別：

高水平消毒：在低于滅菌條件下使用滅菌劑的致死過程。除了大量的細菌孢子，該過程可殺死所有形式的微生物。

中水平消毒：使用可殺死病毒、分枝桿菌、真菌和營養(yǎng)細菌但無法殺死細菌孢子的藥劑的致死過程。

低水平消毒：利用可殺死細菌、一些真菌和脂質(zhì)病毒繁殖體的藥劑的致死過程。

參考微生物的選擇及接受標準

指導(dǎo)原則要求參考微生物應(yīng)“代表其在臨床使用時的接觸到的病原微生物?！蓖瑫r，“使用挑戰(zhàn)過程來進行確認，用以模擬臨床清洗/消毒過程中的最不利條件。通常使用少于說明書規(guī)定的常規(guī)消毒/滅菌作用時間作為挑戰(zhàn)，如說明書規(guī)定的器械常規(guī)消毒過程為15分鐘，挑戰(zhàn)驗證工藝可選擇10分鐘?！苯邮諛藴蕿椤斑M行一個消毒過程后，殺滅微生物效果的殺滅對數(shù)值應(yīng)至少≥3”。

AAMITIR12中要求，低水平消毒建議采用銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌和克雷伯氏-腸桿菌群代表四種微生物繁殖體的混合菌液，消毒后應(yīng)降低不小于6個log。中水平消毒選用混合菌液和分枝桿菌，消毒后混合菌液應(yīng)降低不小于6個log，而分枝桿菌不小于3個log。高水平消毒使用分枝桿菌，消毒后應(yīng)降低不小于6個log。

消毒確認試驗步驟

消毒確認主要包括以下步驟：

a)參考微生物的選擇及染菌部位的選擇，染菌部位的選擇原則應(yīng)能模擬最不利的臨床使用條件，并易于測試。

b)回收率驗證：主要驗證d)消毒效力測試中污物提取方法的回收效率，為其提供校正因子。

c)中和劑驗證：驗證中和劑的無毒性和有效性。

d)消毒效力驗證：應(yīng)使用最差情況進行消毒效力測試。

消毒確認常用標準

AAMITIR12:2020

GB/T19973.1-2015（ISO11737-1:2006;IDT）

ISO11737-1:2018

WS310.2-2016

WS310.3-2016

USP<1227>

復(fù)用器械再處理系列——滅菌確認

驗證方式

指導(dǎo)原則對滅菌確認驗證方式的要求同消毒確認，使用“代表其在臨床使用時的接觸到的病原微生物”，以接種懸液的方式進行驗證。AAMITIR12中要求，滅菌確認優(yōu)先采用放置生物指示劑的方式，如果生物指示劑不能放置在最難滅菌的區(qū)域，則使用菌液接種的方式。AAMITIR39中也提到，如果可行，滅菌確認應(yīng)使用商業(yè)化的BI進行驗證。

接種部位的選擇

指導(dǎo)原則要求“染菌部位的選擇原則應(yīng)能模擬最不利的臨床使用條件，并易于測試?！盇AMITIR12中則要求微生物應(yīng)接種在能達到的最難滅菌的位置。

設(shè)備及耗材

指導(dǎo)原則要求滅菌確認應(yīng)“列名確認使用的滅菌器的名稱、型號、生產(chǎn)商以及醫(yī)療器械注冊證編號。滅菌器應(yīng)為醫(yī)療機構(gòu)可使用的滅菌器”，指明滅菌確認應(yīng)在有國內(nèi)注冊證的滅菌器上進行。

FDA指南中，再處理確認應(yīng)使用醫(yī)療機構(gòu)可獲得的滅菌方式和滅菌參數(shù)，常見的有濕熱滅菌、EO、過氧化氫、臭氧和液體化學(xué)滅菌，干熱滅菌和化學(xué)蒸汽滅菌使用相對較少，并在附錄C中提供了醫(yī)療機構(gòu)常用的滅菌方式和滅菌參數(shù)。同時要求滅菌確認應(yīng)在美國有注冊證的或證明等同性的滅菌器上進行，同時應(yīng)使用有注冊證的耗材。

接受標準

指導(dǎo)原則要求滅菌確認“使用挑戰(zhàn)過程來進行確認，用以模擬臨床清洗/消毒過程中的最不利條件。通常使用少于說明書規(guī)定的常規(guī)消毒/滅菌作用時間作為挑戰(zhàn)，如說明書規(guī)定的常規(guī)蒸汽滅菌過程為121℃，30分鐘，挑戰(zhàn)驗證工藝可選擇121℃，20分鐘”，同時要求“進行一個滅菌過程后，殺滅微生物效果的殺滅對數(shù)值應(yīng)至少≥6?！币宰畈钋闆r的角度來挑戰(zhàn)滅菌參數(shù)。

而FDA指南中要求SAL應(yīng)達到10-6（或10-3若適