藥品GMP與檢查培訓(xùn)教程

257/257藥品GMP和檢查培訓(xùn)教程目錄前篇藥品GMP和檢查指南…………1介紹……………3第—章藥品GMP的要緊原則……………………7導(dǎo)言、總論、術(shù)語(yǔ)………………7GMP理念和差不多要素…………12生產(chǎn)和質(zhì)量治理規(guī)范…………34生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證………………39受權(quán)人—作用、職能和培訓(xùn)……………………46第二章起始原料………………49原料藥…………49藥用輔料………………………55第三章專門條件藥品…………66無(wú)菌藥品………………………66生物制品………………………76臨床試驗(yàn)用藥物………………85草藥……………93第四章檢查……………………97制藥企業(yè)的檢查………………97藥品流通渠道的檢查…………105后篇藥品GMP和檢查培訓(xùn)模塊……………………119介紹…………121藥品CMP差不多原理……………123模塊1．培訓(xùn)課程的介紹………123模塊2.質(zhì)量治理……………139模塊3.清潔與衛(wèi)生…………165模塊4.驗(yàn)證…………………191模塊5．投訴與收回…………214模塊6．托付加工和托付檢驗(yàn)………………238模塊7．自檢…………………251模塊8．人員…………………268模塊9．廠房…………………290模塊10．設(shè)備…………………315模塊11．物料…………………326模塊12．文件…………………345模塊13．無(wú)菌藥品……………383模塊14．原料藥………………431藥品GMP檢查模塊15．簡(jiǎn)介…………………454模塊16．檢查員的作用………462模塊17．檢查前的預(yù)備………471模塊18．檢查類型……………483模塊19．檢查的實(shí)施…………497測(cè)試題模塊2………………………533模塊3………………………536模塊4………………………539模塊5………………………540模塊6………………………543模塊7………………………546模塊8………………………548模塊9………………………551模塊10………………………554模塊11………………………556模塊12………………………559模塊13………………………562模塊14………………………566前篇藥品GMP和檢查指南介紹自世界衛(wèi)生組織(WHO)成立以來(lái)，藥品質(zhì)量一直是WHO關(guān)注的問(wèn)題。WHO憲章第二條中要求建立全球標(biāo)準(zhǔn)。這被引作世界衛(wèi)生組織的職能之一，即WHO進(jìn)展、建立和推動(dòng)食品、生物制品、藥品和類似產(chǎn)品的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。每個(gè)政府在其衛(wèi)生預(yù)算總額中分配固定比例給藥品。這比率在進(jìn)展中國(guó)家占的較大，可能超過(guò)40％。假如不能保證藥品作為優(yōu)先考慮的衛(wèi)生需求同時(shí)假如藥品的質(zhì)量、安全性和有效性達(dá)不到可同意的標(biāo)準(zhǔn)，那么顯然會(huì)損害衛(wèi)生服務(wù)工作。進(jìn)展中國(guó)家作了大量的行政和技術(shù)上的努力，確?；颊攉@得優(yōu)質(zhì)、有效的藥物。各國(guó)建立一個(gè)可靠的藥品監(jiān)督治理體系關(guān)于實(shí)現(xiàn)衛(wèi)生目標(biāo)至關(guān)重要。1978年，在AIma—Ata召開的國(guó)際初級(jí)衛(wèi)生保健大會(huì)提出，提供優(yōu)質(zhì)的差不多藥物是衛(wèi)生保健的先決條件之一。1985年在奈洛比召開的藥品合理使用專家會(huì)議也提出了類似的觀點(diǎn)。1986年5月世界衛(wèi)生大會(huì)通過(guò)了WHO藥物政策修訂版，認(rèn)為保證藥品安全性和質(zhì)量有效，應(yīng)建立國(guó)家藥品立法和監(jiān)管系統(tǒng)機(jī)制。世界衛(wèi)生大會(huì)接著關(guān)注藥品的質(zhì)量、安全性和有效性，特不是那些進(jìn)口到進(jìn)展中國(guó)家或者在進(jìn)展中國(guó)家生產(chǎn)的產(chǎn)品和原料藥。近年來(lái)，假藥滲入到某些市場(chǎng)，形勢(shì)令人不安。自WHO建立以來(lái)，世界衛(wèi)生大會(huì)通過(guò)了許多決議，要求WHO進(jìn)展國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)、提供建議和指導(dǎo)，保證不管是國(guó)家或國(guó)際范圍內(nèi)生產(chǎn)的或者交易的藥物的質(zhì)量。為響應(yīng)這些決議，WHO藥品制劑規(guī)格專家委員會(huì)就質(zhì)量保證和質(zhì)量操縱提供了大量建議。成立該委員會(huì)的最初目的是預(yù)備“國(guó)際藥典”。即使大多數(shù)決議是在多年之前制定的，但至今仍然有效。只是，迄今，這些建議分不散落在各種WHO技術(shù)報(bào)告的附則中。這些建議涉及藥品質(zhì)量保證的各方面，但由于這些建議是分不公布的，在通過(guò)一段時(shí)刻后，專門難查找并將其作為一個(gè)完整的質(zhì)量保證體系的補(bǔ)充部分。為方便獲得這些信息，匯編了兩卷附則。相關(guān)的藥品質(zhì)量保證的其它資料包括一些差不多在WHO文件中公布，匯編進(jìn)附則中。這些信息不是依照最初公布的時(shí)刻進(jìn)行排序，而是依照整個(gè)質(zhì)量保證體系中的一系列行政指令和技術(shù)元素的邏輯關(guān)系進(jìn)行編制。讀者應(yīng)注意，WHO往常公布的指南和其他文件的某些內(nèi)容和參考文獻(xiàn)差不多進(jìn)行了修訂。這些修訂的內(nèi)容也包括在概述中。WHO于1997年公布了《藥品質(zhì)量保證：指南和相關(guān)資料的概述》卷一。卷一收載了國(guó)家藥品治理、產(chǎn)品評(píng)估和注冊(cè)、國(guó)際藥典和相關(guān)活動(dòng)、質(zhì)量操縱實(shí)驗(yàn)室。藥品的國(guó)際貿(mào)易其經(jīng)營(yíng)、假劣藥、藥品的差不多檢驗(yàn)和技術(shù)人員培訓(xùn)等方面的相關(guān)內(nèi)容。卷二包括了關(guān)于藥品生產(chǎn)質(zhì)量治理規(guī)范(GMP)和制藥企業(yè)檢查和藥品流通渠道檢查的指南。關(guān)于制藥企業(yè)和國(guó)家而言，GMP是質(zhì)量保證體系的重要組成部分。GMP還被作為WHO國(guó)際貿(mào)易中藥品質(zhì)量認(rèn)證打算的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。WHO在1967-1969年制定了第一版GMP，并于1975進(jìn)行了修訂。在80年代和90年代初期，一些國(guó)家和地區(qū)藥品監(jiān)管當(dāng)局頒布或者修訂了相關(guān)指南，這也反映了GMP的進(jìn)展。此外，1988年，WHO擴(kuò)展了其國(guó)際貿(mào)易中藥品質(zhì)量認(rèn)證打算。這些進(jìn)展變化要求WHO對(duì)現(xiàn)有的GMP指南進(jìn)行修訂。1989年-1990年，WHO對(duì)GMP指南進(jìn)行了修訂和擴(kuò)展。1990年末，WHO藥品制劑規(guī)格專家委員會(huì)通過(guò)了GMP指南修訂版。1992年WHO公布了GMP指南修訂版。指南中的第一部分陳述了GMP的理念和差不多要素；第二部分涉及生產(chǎn)和質(zhì)量治理規(guī)范。這兩部分內(nèi)容共同組成了WHOGMP指南的“核心”，收載入第一章中。指南中的內(nèi)容完全同其他國(guó)際公認(rèn)的GMP內(nèi)容一致。WHOGMP指南是建議性文本，各國(guó)需要依照具體條件進(jìn)行采納。只是，假如采納了與WHOGMP不同的方法，應(yīng)驗(yàn)證替代方法的等效性。1996年，WHO公布了生產(chǎn)工藝驗(yàn)證GMP指南。那個(gè)指南包含在核心GMP文本中，用于講明和強(qiáng)調(diào)驗(yàn)證的概念，同時(shí)關(guān)心在進(jìn)行驗(yàn)證打算時(shí)設(shè)定重點(diǎn)、選擇方法。1997年WHO藥品制劑規(guī)格專家委員會(huì)通過(guò)了關(guān)于制藥企業(yè)“受權(quán)人”的作用和職責(zé)的解釋性文本。GMP指南中對(duì)受權(quán)人的解釋為負(fù)責(zé)成品批放行的人員。解釋性文本用于關(guān)心那些希望加強(qiáng)自身質(zhì)量保證體系的制藥企業(yè)。核心WHOGMP指南，包括生產(chǎn)工藝驗(yàn)證和受權(quán)人的解釋內(nèi)容收載在第一章(藥品GMP的要緊原則)中。1992年WHO公布的GMP指南中的第三部分包括了一系列適用于各種專門條件的GMP原則。例如：第三部分第18節(jié)是關(guān)于原料藥GMP的內(nèi)容。這節(jié)內(nèi)容以及藥用輔料生產(chǎn)的GMP指南也收載入第二章中。1997年，WHO藥品制劑規(guī)格專家委員會(huì)通過(guò)了藥用輔料生產(chǎn)的GMP指南。這兩部分文本構(gòu)成了現(xiàn)行起始物料GMP指南的框架。關(guān)于起始物料嚴(yán)格采納全部的GMP要求通常是不現(xiàn)實(shí)的或者不必要的，上述文本概括了制藥企業(yè)應(yīng)該采納的程序和規(guī)范，確保其生產(chǎn)方法、設(shè)施和操縱的運(yùn)作和治理，以便起始物料的質(zhì)量和純度適用于成品。此外，某些專門類型藥品需要一些沒(méi)有寫入核心GMP指南中的規(guī)范或者程序。例如：1992年版指南的第三部分第17節(jié)強(qiáng)調(diào)降低無(wú)菌藥品中微生物、微粒和熱源污染風(fēng)險(xiǎn)的所必需的附加內(nèi)容。WHO相繼公布了其他一些針對(duì)生物制品、臨床試驗(yàn)用藥物和草藥的專門的GMP指南。WHO生物標(biāo)準(zhǔn)化專家委員會(huì)(1991年)和WHO藥品制劑規(guī)格專家委員會(huì)均通過(guò)了生物制品GMP指南。傳統(tǒng)藥品一般采納可再生的化學(xué)和物理技術(shù)進(jìn)行生產(chǎn)和操縱。與傳統(tǒng)藥品不同，生物制品采納生物材料和工藝，例如：細(xì)胞培養(yǎng)或者活體材料的提取。這些材料和工序具有內(nèi)在的可變性，生物制品的副產(chǎn)品的范圍和性質(zhì)也同樣是可變的。關(guān)于包括變態(tài)反應(yīng)原(過(guò)敏原)、抗原、疫苗、激素、細(xì)胞活素、酶、人體全血和血漿衍生物、免疫血清、免疫球蛋白、發(fā)酵產(chǎn)品和體外診斷試劑的這些產(chǎn)品以及由此生產(chǎn)的原料藥應(yīng)完全遵循生物制品GMP指南建議的全部生產(chǎn)步驟。核心GMP指南和“藥物臨床試驗(yàn)治理規(guī)范指南”(WHO技術(shù)報(bào)告系列，第850號(hào)，1995年，第97-137頁(yè))均增補(bǔ)了臨床試驗(yàn)用藥物的GMP指南。由于在臨床進(jìn)展的最初時(shí)期其特征可能還不完善，那個(gè)指南專門記述了臨床試驗(yàn)用藥物(這些產(chǎn)品通常不依照固定程序生產(chǎn))與其他藥品生產(chǎn)要求所不同的規(guī)范。草藥GMP指南記述了草藥的生產(chǎn)及其組分和特性可能出現(xiàn)的污染、損害和變化。草藥的生產(chǎn)、質(zhì)量操縱、程序和技術(shù)與傳統(tǒng)藥品有專門大差異。這四個(gè)針對(duì)無(wú)菌藥品、生物制品、臨床研究用藥品和草藥的專門指南收載在第三章(專門條件藥品)中。檢查同藥品質(zhì)量保證體系的其它要素；GMP、生產(chǎn)許可、產(chǎn)品注冊(cè)等緊密相關(guān)。假如沒(méi)有一個(gè)專業(yè)水準(zhǔn)專門高的檢查機(jī)構(gòu)，不管是GMP依舊產(chǎn)品注冊(cè)，都將不能有效的實(shí)施。此外，生產(chǎn)設(shè)施的檢查關(guān)于WHO國(guó)際貿(mào)易中藥品質(zhì)量認(rèn)證打算的執(zhí)行十分重要。關(guān)于通過(guò)定期檢查確認(rèn)符合GMP條件的某種產(chǎn)品，該打算將出具證明。1992年WHO公布了《制藥企業(yè)檢查暫行指南》以及藥品核心GMP指南。暫行指南用于促進(jìn)WHO成員國(guó)檢查規(guī)范的協(xié)調(diào)，同時(shí)專家委員會(huì)指出這對(duì)小國(guó)藥品監(jiān)督機(jī)構(gòu)酌國(guó)家檢查員將更具有價(jià)值。總而言之，檢查藥廠設(shè)施的目的在于不但要實(shí)施一般的GMP要求，而且要對(duì)特定藥品的生產(chǎn)進(jìn)行授權(quán)，一般是與注冊(cè)相關(guān)。暫行指南多數(shù)情況下適用于第一種類型的檢查，不管是在生產(chǎn)授權(quán)之前進(jìn)行或是在定期、常規(guī)的基礎(chǔ)上進(jìn)行。進(jìn)一步的藥品檢查是監(jiān)測(cè)流通渠道中的藥品質(zhì)量，即從生產(chǎn)到運(yùn)輸?shù)浇邮者^(guò)程。近年來(lái)，假劣藥品的滲入以及其他諸如藥品穩(wěn)定性和不正確治理和儲(chǔ)存問(wèn)題引起專門大危害。WHO藥品制劑規(guī)格專家委員會(huì)第35號(hào)報(bào)告有關(guān)“藥品流通渠道檢查指南”也包括在本卷中，并為各國(guó)藥品監(jiān)督治理當(dāng)局提高了詳細(xì)的關(guān)于流通渠道檢查的建議。第四章(檢查)收載了藥廠檢查暫行指南和流通渠道檢查暫行指南。近年來(lái)，隨著全球廣泛采納IS09000質(zhì)量治理和質(zhì)量體系系列標(biāo)準(zhǔn)，出現(xiàn)了如此一種趨勢(shì)，即一些成員國(guó)中非商業(yè)性機(jī)構(gòu)像認(rèn)證機(jī)構(gòu)、檢驗(yàn)所和相關(guān)機(jī)構(gòu)將質(zhì)量體系原則引入他們內(nèi)部工作中。相同的原則也開始引入到政府的藥品檢查機(jī)構(gòu)和政府藥品檢驗(yàn)所中。WHO藥品制劑規(guī)格專家委員會(huì)最近建議末來(lái)該領(lǐng)域的指南應(yīng)增加在藥品檢查實(shí)踐中引入質(zhì)量體系原則的內(nèi)容。近期將制定其他指南，包括藥品上市授權(quán)(也確實(shí)是產(chǎn)品許可或者注冊(cè))前的生產(chǎn)和質(zhì)量操縱設(shè)施的檢查。希望WHO公布進(jìn)一步的GMP指南。WHO正在考慮修訂無(wú)菌藥品和原料藥GMP指南內(nèi)容(藥品GMP指南第三部分第17、18節(jié))。第一章藥品GMP的要緊原則導(dǎo)言、總論、術(shù)語(yǔ)藥品GMP理念和差不多要素生產(chǎn)和質(zhì)量操縱規(guī)范生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證受權(quán)人—作用、職能和培訓(xùn)導(dǎo)言、總論、術(shù)語(yǔ)導(dǎo)言世界衛(wèi)生組織(WHO)的首版GMP草案是應(yīng)1967年召開的第二十屆世界衛(wèi)生大會(huì)(大會(huì)決議WHA20.34)的要求由一專家小組起草的，然后該草案以“藥品生產(chǎn)質(zhì)量治理規(guī)范草案”為題提交第二十一屆世界衛(wèi)生大會(huì)審議并獲得通過(guò)。1968年，WHO藥品標(biāo)準(zhǔn)專家委員會(huì)對(duì)該草案的修正案進(jìn)行了討論，并將其作為該委員會(huì)第二十二次報(bào)告的附件公布；修改后的WHOGMP于1971年作為第二版國(guó)際藥典的附錄再次頒布。1969年，世界衛(wèi)生大會(huì)(WHA)在大會(huì)決議(WHA22.50)中推舉第一版"WHO國(guó)際貿(mào)易藥品質(zhì)量認(rèn)證體制”(下稱“認(rèn)證體制”)時(shí)，GMP作為“認(rèn)證體制”的一部分得到了大會(huì)的認(rèn)可。1975年，修正后的“認(rèn)證體制”和GMP同時(shí)得到了大會(huì)的批準(zhǔn)(WHA28.65)。自此，“認(rèn)證體制”被擴(kuò)充至包括下述內(nèi)容的認(rèn)證：一人用食源性動(dòng)物所用藥品；一進(jìn)、出口成員國(guó)有關(guān)法規(guī)所轄藥品的原料藥；一證明藥品安全性和有效性的資料(1988年WHA41.18決議)。然而，自1975年以來(lái)WHO的GMP一直沒(méi)有得到修改。近幾年來(lái)，GMP領(lǐng)域取得了專門大的進(jìn)展，陸續(xù)出現(xiàn)了一些國(guó)家性和國(guó)際性的重要GMP文件(包括GMP修訂版)，諸如：一1983年英國(guó)出版的藥品GMP指南(已被1992年的歐共體GMP指南取代)一1985年法國(guó)頒布的GMP規(guī)范(己被1992年的歐共體GMP指南取代)一1988年?yáng)|南亞國(guó)家聯(lián)盟頒布的第二版ASEANGMP指南一1992年頒布的歐共體GMP指南一1992年P(guān)IC頒布的GMP指南近年來(lái)，還出現(xiàn)了一些新型的GMP指南：如化學(xué)原料藥的GMP細(xì)則(1987年P(guān)IC頒布的細(xì)則以及各國(guó)的GMP文件等)。另一重要進(jìn)展，則是出現(xiàn)了國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織(ISO)頒布的標(biāo)準(zhǔn)，如IS09000—9004系列質(zhì)量體系標(biāo)準(zhǔn)。所有這些進(jìn)展同“認(rèn)證體制”擴(kuò)充、修正打算一道迫切要求對(duì)WHO的GMP進(jìn)行修訂。修訂后的WHOGMP分為三個(gè)部分：第一部分“制藥工業(yè)的質(zhì)量治理：GMP理念和差不多要素”，它概述了質(zhì)量保證的一般概念和GMP的要緊組成部分或子系統(tǒng)，這是企業(yè)最高治理層和生產(chǎn)、質(zhì)量部門的共同職責(zé)，包括衛(wèi)生、驗(yàn)證、自檢、人員、廠房、物料、文件等內(nèi)容。第二部分：生產(chǎn)和質(zhì)量操縱規(guī)范，它分不向生產(chǎn)和質(zhì)量治理人員闡述貫徹質(zhì)量保證的一般指導(dǎo)原則。第三部分：包括兩個(gè)補(bǔ)充指南。但這一部分是開放性的，WHO今后將制訂更多如此的指南，如生物制品指南，臨床試驗(yàn)用品指南，驗(yàn)證指南等。WHOGMP與上述歐共體及PICGMP要求完全一致。總論許可生產(chǎn)的藥品應(yīng)由持有相應(yīng)許可證的制藥企業(yè)生產(chǎn)。制藥企業(yè)的生產(chǎn)活動(dòng)一般應(yīng)同意國(guó)家藥品主管機(jī)構(gòu)的定期檢查。本指南可作為評(píng)估GMP狀況的標(biāo)準(zhǔn)，而GMP狀況評(píng)估是國(guó)際貿(mào)易中藥品質(zhì)量“認(rèn)證體制”的組成部分之一。也可作為對(duì)生產(chǎn)設(shè)施進(jìn)行檢查的依據(jù)。此外，本指南亦可用作國(guó)家藥品監(jiān)督官員以及制藥企業(yè)生產(chǎn)、質(zhì)量治理人員的培訓(xùn)教材。本GMP指南適用于成品藥劑的工業(yè)化生產(chǎn)，包括醫(yī)院藥劑的大規(guī)模配制以及臨床試驗(yàn)、用藥物的制備。下述規(guī)范可視為一般性指導(dǎo)原則，可作適當(dāng)調(diào)整以滿足專門需要，但所用本GMP指南之外的方法對(duì)質(zhì)量保證的有效性應(yīng)通過(guò)驗(yàn)證。本指南的第一、二兩部分并不論述原料藥的生產(chǎn)，原料藥生產(chǎn)的專門要求將在第三部分第18節(jié)討論?？傮w而言，本指南也不論述由國(guó)家有關(guān)法律管轄的生產(chǎn)人員的人身安全問(wèn)題。然而，制藥企業(yè)必須確保生產(chǎn)人員的安全。企業(yè)應(yīng)盡可能使用WHO指定的藥品的非專有名稱或其它的指定藥品名稱。術(shù)語(yǔ)下述定義只適用于本GMP指南中使用的術(shù)語(yǔ)；其它文章中，這些術(shù)語(yǔ)可能會(huì)另有它意。活性原料藥系指藥品生產(chǎn)中用于提供藥理活性的某一物質(zhì)或混合物。氣閘系指設(shè)置于兩個(gè)或數(shù)個(gè)房間之間(如不同潔凈級(jí)不的房間之間)的具有兩扇或多扇門的密封空間，其目的是為了對(duì)人或物出入其間時(shí)的氣流進(jìn)行操縱。氣閘可分不設(shè)計(jì)成人用和物用氣閘。授權(quán)人系指負(fù)責(zé)批準(zhǔn)發(fā)放藥品上市的人員。在某些國(guó)家，必須由生產(chǎn)部門的受權(quán)人簽署成品的批文檔，再由QC部門的受權(quán)人簽署批檢驗(yàn)結(jié)果后，批成品方可發(fā)放上市。批次系指通過(guò)一個(gè)或一系列加工過(guò)程而生產(chǎn)的具有均一性的一定數(shù)量的原料、包裝材料或藥品。在連續(xù)生產(chǎn)工藝條件下，符合預(yù)期均一性要求的某一部分產(chǎn)品能夠作為一批。必要時(shí)可將一個(gè)批分成若干小批，最后將其合并成一個(gè)質(zhì)量均一的批。批號(hào)數(shù)字和／或字母的某一特定組合，用于在標(biāo)簽、批記錄、檢驗(yàn)合格證上標(biāo)識(shí)某一特定的批產(chǎn)品。批號(hào)編制系統(tǒng)詳細(xì)講明如何編制批號(hào)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)。批記錄與一批待包裝產(chǎn)品或成品生產(chǎn)(Manufacture)有關(guān)的所有文件，批記錄含有批產(chǎn)品的歷史情況以及與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的環(huán)境條件。待包裝產(chǎn)品尚未進(jìn)行最終包裝但已完成所有其它加工工序的產(chǎn)品。校驗(yàn)系指在規(guī)定條件下確定某一計(jì)量(特不是稱重)、記錄、操縱儀器或系統(tǒng)所示計(jì)量值或某一物料的測(cè)量值與相應(yīng)已知標(biāo)準(zhǔn)值之間關(guān)系的一整套作業(yè)活動(dòng)。計(jì)量結(jié)果的合格限度應(yīng)予明確。潔凈區(qū)指環(huán)境中的塵粒和微生物污染必須加以操縱的區(qū)域，潔凈區(qū)的建筑和使用應(yīng)防止污染物的帶入、產(chǎn)生和滯留。一次交貨生產(chǎn)企業(yè)依照某一要求或定單而向需方一次提供的一定量的原料或藥品。一次交貨可由一個(gè)或多個(gè)包裝或容器組成，也可包括多個(gè)批次。關(guān)鍵工藝可能造成藥品質(zhì)量變化的生產(chǎn)工藝過(guò)程。交叉污染生產(chǎn)過(guò)程中原料、中間產(chǎn)品或成品與其它原料或產(chǎn)品發(fā)生的污染。成品藥品所有生產(chǎn)時(shí)期(包括藥品裝入最終容器中后所進(jìn)行的包裝和貼簽作業(yè))均已完成的藥品。中間操縱為確保產(chǎn)品符合有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，在生產(chǎn)過(guò)程中所進(jìn)行的檢查以及對(duì)生產(chǎn)過(guò)程所進(jìn)行的監(jiān)控或必要的調(diào)節(jié)。環(huán)境或設(shè)備操縱亦可視為中間操縱的一部分。中間產(chǎn)品部分加工的產(chǎn)品，通過(guò)一些生產(chǎn)工序后方可成為待包裝產(chǎn)品。大容量注射劑藥液容量不低于100毫升的滅菌注射劑。制造（Manufacture）包括物料和產(chǎn)品的采購(gòu)，生產(chǎn)、質(zhì)量操縱、發(fā)放、貯存和成品的發(fā)運(yùn)及有關(guān)操縱作業(yè)在內(nèi)的所有作業(yè)的總稱。制藥企業(yè)藥品生產(chǎn)全過(guò)程中至少進(jìn)行其中一個(gè)步驟的企業(yè)。上市許可（產(chǎn)品許可證、注冊(cè)證）國(guó)家藥品監(jiān)督治理部門發(fā)放的法定文件，詳細(xì)闡述藥品的組成和處方，成品及其各個(gè)組份的法定標(biāo)準(zhǔn)或其它認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，以及藥品的包裝、標(biāo)示和貨架壽命。工藝規(guī)程闡述生產(chǎn)一定量的某一藥品所必需的原料和包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、處方、生產(chǎn)和操縱方法以及注意事項(xiàng)的一份或一套文件，工藝規(guī)程還包括生產(chǎn)操作方法和中間操縱。基準(zhǔn)記錄用以記錄批生產(chǎn)情況的一份或一套基準(zhǔn)文件(即空白批記錄)。包裝待包裝產(chǎn)品成為成品前必需通過(guò)的所有作業(yè)，包括填充和貼簽。無(wú)菌灌裝一般不能視為包裝的一部分，因?yàn)榇b產(chǎn)品系指置于內(nèi)包裝容器中(而不是最終包裝容器中)的產(chǎn)品。包裝材料系指用于藥品包裝的任何材料，包括印刷包裝材料，但不包括用于集團(tuán)裝運(yùn)的外包裝材料。按是否將直接同藥品相接觸來(lái)分，包裝材料可分為內(nèi)包裝材料和外包裝材料。藥品任何人用藥或人用食源性動(dòng)物的獸用藥物制劑或進(jìn)出口國(guó)家有關(guān)法規(guī)所管轄成品藥物制劑的原料藥。生產(chǎn)加工指令見(jiàn)工藝規(guī)程生產(chǎn)加工（Production）藥品制備過(guò)程中，從原料的接收到加工、包裝直至完工的所有有關(guān)作業(yè)。質(zhì)量保證見(jiàn)第13頁(yè)。質(zhì)量操縱見(jiàn)第15頁(yè)。待驗(yàn)等待合格、不合格或返工處理決定的原料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品或成品所處的物理隔離或其它有效隔離狀態(tài)。物料平衡對(duì)產(chǎn)品或物料的理論產(chǎn)量或用量與實(shí)際產(chǎn)量或用量之間所進(jìn)行的比較，并適當(dāng)考慮可同意的正常偏差?；厥?混合（Recoveryorblending)在指定生產(chǎn)時(shí)期，將往常生產(chǎn)的數(shù)批合格產(chǎn)品(或重新蒸餾的溶劑及類似產(chǎn)品)的一部分或全部加至另一批中。返工在指定生產(chǎn)時(shí)期，將一批不合格產(chǎn)品的一部分或全部進(jìn)行再加工處理使之通過(guò)—次或多次作業(yè)后成為合格產(chǎn)品。退回的產(chǎn)品退回給制藥企業(yè)的成品藥品。標(biāo)準(zhǔn)詳細(xì)闡述藥品生產(chǎn)中所用或所得物料或產(chǎn)品所必須符合的要求的文件。標(biāo)準(zhǔn)用作質(zhì)量評(píng)價(jià)的依據(jù)。標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）經(jīng)批準(zhǔn)的用以指示作業(yè)的書面規(guī)程，一份SOP不一定專用于某一種產(chǎn)品或物料，而是具有通用性(如設(shè)備的操作、維護(hù)、清洗、驗(yàn)證，廠房的清潔，環(huán)境操縱，取樣和檢查)。某些SOPs可用作產(chǎn)品基準(zhǔn)記錄和批生產(chǎn)記錄的補(bǔ)充。起始原料藥品生產(chǎn)中使用的符合既定質(zhì)量要求的任何物料，但不包括包裝材料。系統(tǒng)由相互作用的活動(dòng)和技術(shù)結(jié)合而成的處于受控狀態(tài)的有機(jī)整體。驗(yàn)證證明任何程序／方法、生產(chǎn)工藝、設(shè)備、物料、作業(yè)活動(dòng)或系統(tǒng)確實(shí)能導(dǎo)致預(yù)期結(jié)果并進(jìn)行系統(tǒng)化文件治理的一系列活動(dòng)。藥品GMP理念和差不多要素1．質(zhì)量保證(QA)2．GMP3．質(zhì)量操縱(QC)4．清潔衛(wèi)生5．驗(yàn)證工藝驗(yàn)證6．投訴7．產(chǎn)品收回8．托付加工和檢驗(yàn)概述托付方被托付方合同9．自檢和質(zhì)量審計(jì)自檢項(xiàng)目自檢小組自檢頻率自檢報(bào)告整改措施質(zhì)量審計(jì)對(duì)供應(yīng)商的審計(jì)10．人員概述關(guān)鍵人員培訓(xùn)人員衛(wèi)生11．廠房概述輔助區(qū)倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)稱量區(qū)生產(chǎn)區(qū)質(zhì)量操縱區(qū)12．設(shè)備13．物料概述原料包裝材料中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品成品不合格物料和回收處理的物料收回的產(chǎn)品退回的產(chǎn)品試劑和培養(yǎng)基標(biāo)準(zhǔn)品／對(duì)比品廢棄物料其它物料14．文件概述必要的文件一般而言，制藥工業(yè)的質(zhì)量治理能夠定義為確定并實(shí)施企業(yè)質(zhì)量方針的治理職能，質(zhì)量方針是由企業(yè)最高治理層正式公布并批準(zhǔn)實(shí)施的企業(yè)質(zhì)量總目標(biāo)。質(zhì)量治理的差不多要素為：●合適的質(zhì)量系統(tǒng)，包括組織機(jī)構(gòu)、規(guī)程、工藝和資源；●高度確保產(chǎn)品(或服務(wù))能夠滿足給定質(zhì)量要求的系統(tǒng)化的一系列活動(dòng)，這些活動(dòng)的總和構(gòu)成質(zhì)量保證。在一個(gè)組織內(nèi)，質(zhì)量保證可作為一種治理工具；在貿(mào)易時(shí)，質(zhì)量保證也可為供應(yīng)商樹立良好的信譽(yù)。分不從藥品生產(chǎn)和供應(yīng)的角度來(lái)看，質(zhì)量治理可能會(huì)有不同的含義。質(zhì)量系統(tǒng)一詞專門少使用，而質(zhì)量保證通常卻包括諸如組織機(jī)構(gòu)、規(guī)程和工藝過(guò)程。質(zhì)量保證、GMP和質(zhì)量操縱是質(zhì)量治理中三個(gè)互有聯(lián)系的方面，下面將一一加以敘述，目的旨在強(qiáng)調(diào)其相互關(guān)系及其對(duì)藥品生產(chǎn)和質(zhì)量操縱的重要意義。1．質(zhì)量保證1．1原則“質(zhì)量保證”是一個(gè)廣義的概念，包括阻礙產(chǎn)品質(zhì)量的所有個(gè)不或綜合因素。質(zhì)量保證是指為確保產(chǎn)品符合預(yù)定質(zhì)量要求而采取的所有打算與活動(dòng)的總和。因此，質(zhì)量保證包含GMP以及GMP以外的其它要素，如產(chǎn)品的設(shè)計(jì)和開發(fā)。1．2藥品生產(chǎn)質(zhì)量保證系統(tǒng)應(yīng)確保：a)藥品的設(shè)計(jì)與開發(fā)應(yīng)考慮GMP的要求以及其它有關(guān)法規(guī)(如GLP和GCP)的要求：b)以書面形式詳細(xì)地闡明生產(chǎn)和操縱活動(dòng)，并符合GMP的要求；c)以書面形式明確治理職責(zé)；d)制訂系統(tǒng)的打算，確保所生產(chǎn)、供應(yīng)和使用的原料和包裝材料正確無(wú)誤：e)對(duì)原料、中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品實(shí)行必要的操縱和治理，包括其它中間操縱、校驗(yàn)和驗(yàn)證；f)按既定規(guī)程正確地加工處理和檢查成品藥品；g)未經(jīng)受權(quán)人確認(rèn)有關(guān)藥品已按產(chǎn)品許可證及其它關(guān)于藥品生產(chǎn)、操縱和發(fā)放的法定要求組織生產(chǎn)、操縱前，該產(chǎn)品不得發(fā)放上市。h)有適當(dāng)?shù)拇胧┍M可能確保藥品在由制藥企業(yè)貯存以及發(fā)運(yùn)和隨后的處理過(guò)程中藥品質(zhì)量在整個(gè)有效期內(nèi)保持不變；i)已制訂自檢和／或質(zhì)量審核規(guī)程，定期審評(píng)質(zhì)量保證系統(tǒng)的有效性和適用性。1．3制藥企業(yè)必須承擔(dān)所生產(chǎn)藥品的質(zhì)量責(zé)任，確保其適用于預(yù)定的用途，符合產(chǎn)品許可證的要求，并不使患者承受安全、質(zhì)量和療效風(fēng)險(xiǎn)。達(dá)到這一質(zhì)量目標(biāo)是最高治理層的責(zé)任，但它要求制藥企業(yè)內(nèi)部各個(gè)部門及不同層次的人員以及供應(yīng)商和承銷商共同參與并承擔(dān)各自的義務(wù)。為了確保達(dá)到這一目標(biāo)，制藥企業(yè)必須建立包括GMP及質(zhì)量操縱在內(nèi)的綜合性質(zhì)量保證系統(tǒng)。制藥企業(yè)應(yīng)以書面形式對(duì)質(zhì)量保證系統(tǒng)明確加以講明，并對(duì)其有效性加以監(jiān)督。質(zhì)量保證系統(tǒng)的各個(gè)組成部分均應(yīng)配備稱職的工作人員以及足夠的場(chǎng)所、設(shè)備和設(shè)施。2．藥品生產(chǎn)質(zhì)量治理規(guī)范(GMP)GMP是質(zhì)量保證的一部分，GMP旨在確保企業(yè)連續(xù)一致地進(jìn)行藥品的生產(chǎn)和操縱以使藥品符合預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并滿足產(chǎn)品許可證的要求。GMP的要緊目的是為了降低成品檢驗(yàn)無(wú)法預(yù)防的生產(chǎn)過(guò)程內(nèi)部固有的風(fēng)險(xiǎn)，它差不多分為兩大類：交叉污染(特不是由意料之外的污染物所引起的交叉污染)和藥品容器上貼錯(cuò)標(biāo)簽而造成的混淆。GMP要求：a)所有工藝方法都已明確，依照歷史經(jīng)驗(yàn)所進(jìn)行的系統(tǒng)檢查表明系統(tǒng)能夠連續(xù)一致地生產(chǎn)出符合既定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品：b)關(guān)鍵生產(chǎn)工藝及其重大變更都通過(guò)驗(yàn)證；c)所有必要的資源都已配備，包括：●具有適當(dāng)資質(zhì)并經(jīng)培訓(xùn)的人員：●具有足夠的廠房和場(chǎng)地；●合適的設(shè)備和維修服務(wù)；●正確的物料、容器和標(biāo)簽；●通過(guò)批準(zhǔn)的規(guī)程和操作方法：●合適的貯存和運(yùn)輸：●生產(chǎn)治理部門配有足夠的人員、實(shí)驗(yàn)室和設(shè)備用于生產(chǎn)過(guò)程操縱；d)使用清晰準(zhǔn)確的語(yǔ)言書寫相關(guān)設(shè)備的作業(yè)指令和規(guī)程；e)操作人員通過(guò)培訓(xùn)，能夠正確按照規(guī)程作業(yè)：f)生產(chǎn)全過(guò)程差不多記錄(手工或儀器記錄)，表明既定規(guī)程和操作方法所要求的所有措施均己施行、產(chǎn)品數(shù)量和質(zhì)量都符合預(yù)期要求、出現(xiàn)的所有重大偏差都已全面記錄和調(diào)查；g)藥品的生產(chǎn)、發(fā)放記錄已妥善保存，查閱方便，可追溯每一批產(chǎn)品的生產(chǎn)全過(guò)程：h)產(chǎn)品的貯運(yùn)得當(dāng)，能夠?qū)⒆璧K質(zhì)量的危險(xiǎn)降至最低限度：i)已建立完整的體系，可收回任一批已發(fā)放上市的產(chǎn)品；j)對(duì)上市藥品的所有投訴均經(jīng)審查，導(dǎo)致質(zhì)量缺陷的緣故都經(jīng)調(diào)查，并實(shí)施改進(jìn)及預(yù)防措施。3．質(zhì)量操縱3．1質(zhì)量操縱是GMP的一部分。它包括取樣、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)以及組織機(jī)構(gòu)、文件系統(tǒng)和產(chǎn)品的發(fā)放程序等，質(zhì)量操縱旨在確保所有物料或產(chǎn)品只有經(jīng)認(rèn)定其質(zhì)量符合要求后方可發(fā)放使用或發(fā)放上市。質(zhì)量操縱不僅僅局限于實(shí)驗(yàn)室內(nèi)的檢驗(yàn)，它還涉及阻礙產(chǎn)品質(zhì)量的所有決定。3．2每一制藥企業(yè)都應(yīng)建立質(zhì)量操縱部門，質(zhì)量操縱必須獨(dú)立于生產(chǎn)。質(zhì)量操縱部門應(yīng)獨(dú)立于其它任何部門，其負(fù)責(zé)人應(yīng)具有適當(dāng)?shù)乃仞B(yǎng)和經(jīng)驗(yàn)，并有權(quán)管轄一個(gè)或數(shù)個(gè)實(shí)驗(yàn)室。質(zhì)量操縱部門應(yīng)配備足夠的資源，確保所有質(zhì)量操縱能夠有效、可靠地得以完成。質(zhì)量操縱的差不多要求如下：a)必須配備足夠的設(shè)施、通過(guò)培訓(xùn)的人員和經(jīng)批準(zhǔn)的規(guī)程，可對(duì)原料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品進(jìn)行取樣、檢查和檢驗(yàn)；必要時(shí)，為確保符合GMP的要求而進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測(cè)：b)必須由質(zhì)量操縱部門批準(zhǔn)的人員按規(guī)定對(duì)原料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品抽樣；c)檢驗(yàn)方法必須通過(guò)驗(yàn)證；d)必須保存有關(guān)記錄，以表明所要求的取樣、檢查和檢驗(yàn)都已完成，出現(xiàn)的任何偏差都已記錄在案并通過(guò)調(diào)查：e)成品藥品必須符合產(chǎn)品許可證所述定性定量組成要求；組份必須符合必要的純度標(biāo)準(zhǔn)，貯于適當(dāng)容器中，并正確標(biāo)示；f)原料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品必須按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢查和檢驗(yàn)，并予記錄；產(chǎn)品的質(zhì)量評(píng)價(jià)必須包括對(duì)有關(guān)生產(chǎn)文件和記錄的檢查以及對(duì)有關(guān)重大偏差的評(píng)估：g)未經(jīng)受權(quán)人認(rèn)定產(chǎn)品符合產(chǎn)品許可證要求之前，任何一批產(chǎn)品均不得發(fā)放上市。某些國(guó)家規(guī)定，批產(chǎn)品的批準(zhǔn)發(fā)放是生產(chǎn)部門受權(quán)人與質(zhì)量操縱受權(quán)人的共同職責(zé)；h)原料和產(chǎn)品必須留有足夠的樣品，以便進(jìn)行必要的檢查；產(chǎn)品必須保存在相應(yīng)的最終包裝容器內(nèi)，除非最終包裝容器特不龐大。3．3總的來(lái)講，質(zhì)量操縱部門的職責(zé)還包括：如制訂、驗(yàn)證和實(shí)施所有質(zhì)量操縱規(guī)程，評(píng)價(jià)、保存對(duì)比品／標(biāo)準(zhǔn)品，確保原料和產(chǎn)品容器上的標(biāo)示正確無(wú)誤，監(jiān)測(cè)原料藥和產(chǎn)品的穩(wěn)定性；參與質(zhì)量投訴的調(diào)查，以及參加環(huán)境監(jiān)測(cè)活動(dòng)等。所有這些活動(dòng)都應(yīng)按照既定的書面規(guī)程進(jìn)行：必要時(shí)，應(yīng)記錄歸檔。3．4成品的質(zhì)量評(píng)價(jià)應(yīng)包括所有有關(guān)因素：生產(chǎn)條件、中間操縱檢測(cè)結(jié)果，生產(chǎn)（包括包裝)文件，成品質(zhì)量與相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的相符性，以及對(duì)成品最終包裝的檢查。3．5質(zhì)量操縱人員有權(quán)進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)進(jìn)行取樣或必要的調(diào)查。4．清潔與衛(wèi)生4．1藥品生產(chǎn)有關(guān)的各個(gè)方面均應(yīng)有高水平的清潔衛(wèi)生，包括人員、廠房、設(shè)備和儀器、生產(chǎn)性物料和容器、清潔劑、消毒劑以及可能對(duì)產(chǎn)品造成污染的任何物品。應(yīng)制訂、實(shí)施全面的綜合性清潔衛(wèi)生打算，以消滅潛在的污染源。(衛(wèi)生見(jiàn)第10項(xiàng)“人員”：清潔見(jiàn)第11項(xiàng)“廠房”)。5．驗(yàn)證5．1驗(yàn)證是GMP的差不多組成部分，應(yīng)按照預(yù)定方案進(jìn)行驗(yàn)證；應(yīng)有書面的驗(yàn)證總結(jié)，概述驗(yàn)證結(jié)果和結(jié)論，并予保存歸檔。應(yīng)在驗(yàn)證的基礎(chǔ)上確立生產(chǎn)工藝和規(guī)程／方法并定期進(jìn)行再驗(yàn)證，以確保其能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果。應(yīng)特不注意生產(chǎn)工藝、檢驗(yàn)及清潔方法的驗(yàn)證。工藝驗(yàn)證5．2關(guān)鍵工藝應(yīng)該進(jìn)行前驗(yàn)證或回憶性驗(yàn)證。5．3采納新的工藝規(guī)程或新的制備方法前，應(yīng)驗(yàn)證其對(duì)常規(guī)生產(chǎn)的適用性；使用指定原料和設(shè)備的某一確定生產(chǎn)工藝應(yīng)能夠持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品。5．4生產(chǎn)工藝的重大變化(包括可能阻礙產(chǎn)品質(zhì)量或工藝重現(xiàn)性的設(shè)備或物料變化)都必須通過(guò)驗(yàn)證。6。投訴6．1原則所有投訴以及關(guān)于產(chǎn)品潛在質(zhì)量問(wèn)題的其它信息都應(yīng)依照書面規(guī)程詳細(xì)地進(jìn)行檢查。6．2應(yīng)明確規(guī)定專人以及輔助人員負(fù)責(zé)處理質(zhì)量投訴并決定采取相應(yīng)措施。假如此人不是受權(quán)人，則關(guān)于投訴、調(diào)查或產(chǎn)品收回的有關(guān)情況應(yīng)及時(shí)傳達(dá)受權(quán)人。6．3應(yīng)有書面規(guī)程，闡明發(fā)生質(zhì)量投訴時(shí)如何采取措施，包括出現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量投訴時(shí)考慮從市場(chǎng)收回產(chǎn)品的必要性。6．4所有產(chǎn)品質(zhì)量投訴都應(yīng)記錄歸檔，包括所有原始的詳細(xì)情況，并進(jìn)行完全的調(diào)查。質(zhì)量操縱負(fù)責(zé)人一般應(yīng)參與這類問(wèn)題的調(diào)查處理。6．5如發(fā)覺(jué)或懷疑某一批產(chǎn)品存有質(zhì)量問(wèn)題，則應(yīng)考慮是否需要檢查其它批產(chǎn)品，以查明其是否受到阻礙，特不是對(duì)含有因質(zhì)量問(wèn)題而返工處理的產(chǎn)品的批應(yīng)進(jìn)行調(diào)查。6．6對(duì)投訴進(jìn)行調(diào)查評(píng)估后，必要時(shí)，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)拇胧?，包括從市?chǎng)收回有關(guān)產(chǎn)品。6．7對(duì)投訴做出的所有決定和措施都應(yīng)予以記錄，并在記錄中注明相關(guān)批記錄的號(hào)碼和名稱。6．8應(yīng)定期檢查投訴記錄，以便及時(shí)發(fā)覺(jué)需引起注意的某一專門問(wèn)題或重復(fù)出現(xiàn)的問(wèn)題，或據(jù)此考慮從市場(chǎng)收回有關(guān)產(chǎn)品。6．9假如因出現(xiàn)重大生產(chǎn)偏差、產(chǎn)品變質(zhì)或其它嚴(yán)峻質(zhì)量問(wèn)題而考慮采取措施，則應(yīng)及時(shí)向藥品監(jiān)督治理部門報(bào)告。7．產(chǎn)品收回7．1原則應(yīng)建立據(jù)以能迅速有效地從市場(chǎng)收回存有問(wèn)題或懷疑存有問(wèn)題的有關(guān)產(chǎn)品的系統(tǒng)。7．2應(yīng)指定專人負(fù)責(zé)產(chǎn)品的收回及其協(xié)調(diào)工作，同時(shí)應(yīng)依照情況的緊急程度配備足夠數(shù)量的人員參與其中。該位負(fù)責(zé)人一般應(yīng)獨(dú)立于營(yíng)銷部門；如此人不是受權(quán)人，則后者應(yīng)能夠及時(shí)獲悉有關(guān)藥品的收回處理情況。7．3應(yīng)制訂書面的藥品收回處理規(guī)程，并定期檢查、修訂。應(yīng)迅速地進(jìn)行藥品的收回處理，并至少傳達(dá)至醫(yī)院或藥房這一層次。7．4如因質(zhì)量問(wèn)題或懷疑存有質(zhì)量問(wèn)題而打算從市場(chǎng)收回某藥品，則應(yīng)及時(shí)通知該藥品所有上市國(guó)家的主管部門。7．5負(fù)責(zé)藥品收回的人員應(yīng)能迅速查閱到藥品的發(fā)放記錄，藥品發(fā)放記錄應(yīng)含有關(guān)于批發(fā)商和直銷客戶(關(guān)于出口產(chǎn)品，發(fā)放記錄還應(yīng)包括收到有關(guān)藥品將之作為臨床試驗(yàn)樣品和醫(yī)用樣品的直銷客戶)的足夠資料，以使有關(guān)人員能夠有效地進(jìn)行藥品的收回工作。7．6藥品的收回情況應(yīng)記錄在案；并有最終的藥品收回處理報(bào)告，包括產(chǎn)品發(fā)放量和收回量之間的數(shù)額平衡計(jì)算。7．7應(yīng)不斷評(píng)價(jià)藥品收回系列活動(dòng)的有效性。7．8應(yīng)有指令明確規(guī)定，被收回的藥品在等待最終處置決定時(shí)應(yīng)隔離貯存在安全的區(qū)域內(nèi)。8托付加工和托付檢驗(yàn)8．1原則為幸免誤解而造成產(chǎn)品、工作或檢驗(yàn)質(zhì)量問(wèn)題，托付加工或檢驗(yàn)的內(nèi)容必須正確無(wú)誤地予以明確、經(jīng)雙方同意并嚴(yán)格予以監(jiān)控。托付雙方之間必須有書面合同，明確規(guī)定各方的職責(zé)。合同必須講明受權(quán)人在批準(zhǔn)發(fā)放每一批產(chǎn)品或者發(fā)放檢驗(yàn)合格證書時(shí)如何履行其全部職責(zé)。概述8．2托付生產(chǎn)與檢驗(yàn)的所有協(xié)議(包括在技術(shù)或其它方面所作的變更)均應(yīng)符合有關(guān)產(chǎn)品許可證的要求。8．3應(yīng)有書面合同，闡明雙方的生產(chǎn)加工和／或檢驗(yàn)事宜以及與此有關(guān)的技術(shù)協(xié)議8．4合同應(yīng)準(zhǔn)許托付方對(duì)被托付方的生產(chǎn)設(shè)施進(jìn)行檢查。8．5托付檢驗(yàn)時(shí)，應(yīng)由受權(quán)人負(fù)責(zé)審批產(chǎn)品的發(fā)放上市。托付方8．6托付方負(fù)責(zé)評(píng)估被托付方是否具有足夠的能力承接被托付的生產(chǎn)加工和檢驗(yàn)并確保其嚴(yán)格按照本指南的GMP原則執(zhí)行。8．7托付方應(yīng)向被托付方提供所有必要的資料，以便被托付方能夠按產(chǎn)品許可證和其它法定要求準(zhǔn)確無(wú)誤地執(zhí)行合同。托付方應(yīng)讓被托付方充分了解與產(chǎn)品、工作或檢驗(yàn)有關(guān)的并可能危害被托付方的廠房、設(shè)備、人員及其他物料或產(chǎn)品的有關(guān)問(wèn)題。8．8托付方應(yīng)確保被托付方所發(fā)放的產(chǎn)品和物料符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，或者該產(chǎn)品己由受權(quán)人批準(zhǔn)發(fā)放。被托付方8．9被托付方必須具備足夠的廠房、沒(méi)備、知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)以及稱職的工作人員，以能充分執(zhí)行托付方所托付的工作。只有持有生產(chǎn)許可證的企業(yè)方可承接托付加工業(yè)務(wù)。8．10被托付方在未經(jīng)托付方事先進(jìn)行評(píng)價(jià)和同意前，不得將所托付業(yè)務(wù)中的任何工作轉(zhuǎn)讓給第三方。被托付方與第三方之間的協(xié)議應(yīng)確保第三方能夠得到與被托付方同樣的生產(chǎn)、檢驗(yàn)技術(shù)資料。8．11被托付方不應(yīng)從事對(duì)所托付加工或檢驗(yàn)的產(chǎn)品質(zhì)量可能會(huì)產(chǎn)生不利阻礙的活動(dòng)。合同8.12托付方與被托付方之間應(yīng)簽訂合同，明確規(guī)定各自的生產(chǎn)和操縱職責(zé)，其中的技術(shù)性條款應(yīng)由具有制藥技術(shù)、檢驗(yàn)和GMP知識(shí)的主管人員擬訂。托付生產(chǎn)及檢驗(yàn)的協(xié)議必須符合產(chǎn)品許可證的要求并經(jīng)雙方同意。8．13合同應(yīng)詳細(xì)規(guī)定受權(quán)人批準(zhǔn)每批藥品的方式，以確保每批產(chǎn)品都已按照產(chǎn)品許可證的要求進(jìn)行生產(chǎn)和檢查。8．14合同應(yīng)闡明何方負(fù)責(zé)物料的采購(gòu)、檢驗(yàn)和批準(zhǔn)使用以及生產(chǎn)和質(zhì)量操縱(包括中間操縱)：同時(shí)也應(yīng)明確何方負(fù)責(zé)取樣和檢驗(yàn)。在托付檢驗(yàn)的情況下，合同應(yīng)闡明被托付方是否在托付方的廠房取樣。8．15生產(chǎn)、檢驗(yàn)和銷售記錄及留樣應(yīng)由托付方保存：或由被托付方保存，但托付方能夠隨時(shí)調(diào)閱或檢查。托付方應(yīng)能查閱出現(xiàn)投訴或疑有質(zhì)量缺陷時(shí)的所有產(chǎn)品質(zhì)量評(píng)價(jià)記錄，并在托付方的“質(zhì)量缺陷處理規(guī)程”或“產(chǎn)品收回處理規(guī)程”中作出明確的詳細(xì)規(guī)定。8．16合同應(yīng)闡明不合格原料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的處理方法；合同應(yīng)規(guī)定在托付檢驗(yàn)表明被檢產(chǎn)品不合標(biāo)準(zhǔn)時(shí)的有關(guān)信息如何進(jìn)行傳輸或處理。9．自檢與質(zhì)量審核9．1原則自檢的目的是為了評(píng)估企業(yè)在生產(chǎn)和質(zhì)量操縱的各個(gè)方面是否符合GMP的要求。自檢方案的制訂應(yīng)確保發(fā)覺(jué)GMP實(shí)施的任何不足之處，并建議必要的整改措施。應(yīng)定期進(jìn)行自檢，也可在出現(xiàn)專門情況時(shí)(如從市場(chǎng)收回產(chǎn)品時(shí)或重復(fù)多次出現(xiàn)產(chǎn)品不合格或者藥品主管部門將進(jìn)行檢查時(shí))進(jìn)行自檢。自檢小組應(yīng)由能夠?qū)MP執(zhí)行情況做出客觀評(píng)價(jià)的人員組成，自檢小組所建議的整改措施應(yīng)予執(zhí)行。自檢情況應(yīng)記錄歸檔，并應(yīng)制訂有效的糾偏及監(jiān)督執(zhí)行打算。自檢項(xiàng)目9．2應(yīng)制訂書面的自檢規(guī)程，闡明統(tǒng)一的差不多標(biāo)準(zhǔn)。自檢規(guī)程能夠GMP的要求為基礎(chǔ)，但至少應(yīng)涵蓋下述內(nèi)容：(a)人員：(b)廠房，包括工作人員使用的設(shè)施；(c)廠房和設(shè)備的維護(hù)：(d)原料和成品的貯存；(e)設(shè)備；(f)生產(chǎn)及其過(guò)程操縱；(g)質(zhì)量操縱；(h)文件；(i)清潔衛(wèi)生：(j)驗(yàn)證和再驗(yàn)證打算；(k)儀器或計(jì)量器具的校驗(yàn)；(l)藥品的收回：(m)投訴治理；(n)標(biāo)簽的操縱：(o)前次自檢以及整改結(jié)果。自檢小組9．3最高治理層應(yīng)從當(dāng)?shù)厥煜MP的專家中選定有關(guān)人員組成—個(gè)自檢小組，小組成員可來(lái)自于企業(yè)內(nèi)部，也可來(lái)自于企業(yè)外部。自檢頻次9．4自檢頻次可據(jù)企業(yè)自身要求而定。自檢報(bào)告9．5自檢完成后，應(yīng)撰寫自檢報(bào)告，內(nèi)容應(yīng)包括：(a)自檢結(jié)果：(b)評(píng)價(jià)和結(jié)論；(c)建議的整改措施。跟蹤實(shí)施9．6企業(yè)治理層對(duì)自檢報(bào)告及必要的糾偏措施應(yīng)作出評(píng)價(jià)。質(zhì)量審核9．7自檢的同時(shí)，補(bǔ)充進(jìn)行質(zhì)量審核可能更為有益。質(zhì)量審核系指為改進(jìn)質(zhì)量系統(tǒng)而對(duì)其進(jìn)行的全部或部分的檢查和評(píng)價(jià)。質(zhì)量審核通常由外界的或獨(dú)立的專家負(fù)責(zé)，或由企業(yè)最高治理層指定的小組負(fù)責(zé)。企業(yè)也可對(duì)供應(yīng)商和被托付方進(jìn)行質(zhì)量審核(見(jiàn)托付加工與檢驗(yàn))。對(duì)供應(yīng)商的質(zhì)量審計(jì)9．8質(zhì)量操縱部門有責(zé)任會(huì)同其它有關(guān)部門共同批準(zhǔn)能夠可靠地供給符合標(biāo)準(zhǔn)的原料和包裝材料的供應(yīng)商。9．9在供應(yīng)商得到批準(zhǔn)并與之建立正式的供求關(guān)系前，應(yīng)對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行評(píng)估，評(píng)估內(nèi)容包括該供應(yīng)商的歷史及其所供應(yīng)物料的性質(zhì)。如需要進(jìn)行質(zhì)量審計(jì)，應(yīng)查明供應(yīng)商是否具有足夠的能力符合有關(guān)原料藥的GMP標(biāo)準(zhǔn)(見(jiàn)第二章)。10．人員10．1原則良好質(zhì)量體系的建立和維持以及藥品和原料藥的正確生產(chǎn)與操縱都取決于人。因此，應(yīng)配備足夠數(shù)量的具有適當(dāng)資質(zhì)的人員承擔(dān)企業(yè)的工作職責(zé)。每一人員的職責(zé)都應(yīng)以書面形式明確規(guī)定，并確保有關(guān)人員理解無(wú)誤。所有人員都應(yīng)熟悉與之相關(guān)的GMP原則。概述10．2企業(yè)應(yīng)配備足夠數(shù)量的具有必要素養(yǎng)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的工作人員。每一人員所承擔(dān)的職責(zé)不應(yīng)過(guò)多，以免阻礙工作質(zhì)量。10．3企業(yè)應(yīng)用組織機(jī)構(gòu)圖明確表明其組織機(jī)構(gòu)。所有負(fù)責(zé)人員應(yīng)書面的工作職責(zé)，并擁有相應(yīng)的權(quán)力，其責(zé)權(quán)可授予具有相當(dāng)資質(zhì)的副職。GMP實(shí)施人員的責(zé)任不得有空缺或未予講明的重疊。10．4所有人員均應(yīng)了解與之有關(guān)的GMP原則，并應(yīng)同意初級(jí)培訓(xùn)和接著培訓(xùn)，培訓(xùn)內(nèi)容應(yīng)包括相應(yīng)的衛(wèi)生規(guī)程；應(yīng)激勵(lì)所有人員盡全力樹立并保持高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。10．5應(yīng)采取必要的措施防止未經(jīng)批準(zhǔn)人員進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)、倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)和質(zhì)量操縱區(qū)，這些區(qū)域不得用作非該區(qū)工作人員的通道。關(guān)鍵人員10．6關(guān)鍵人員包括生產(chǎn)部門經(jīng)理、質(zhì)量操縱部門經(jīng)理和銷售／發(fā)運(yùn)部門經(jīng)理以及受權(quán)人。一般地，關(guān)鍵職位應(yīng)由全職人員擔(dān)任。生產(chǎn)和質(zhì)量操縱部門經(jīng)理應(yīng)相互獨(dú)立。大型企業(yè)中，必要時(shí)可將有些工作職能可托付給代理人或部門，但責(zé)任不得托付。10．7負(fù)責(zé)監(jiān)管藥品生產(chǎn)和質(zhì)量操縱的關(guān)鍵人員應(yīng)具有國(guó)家法定要求的科學(xué)教育和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，所受教育應(yīng)包括下列學(xué)科的適當(dāng)組合：(a)化學(xué)(分析化學(xué)或有機(jī)化學(xué))或生物化學(xué)；(b)化學(xué)工程；(c)微生物學(xué)：(d)藥學(xué)技術(shù)；(e)藥理學(xué)和毒理學(xué)；(f)生理學(xué)；或(g)其它有關(guān)學(xué)科。他們還應(yīng)具有足夠的藥品生產(chǎn)和質(zhì)量保證實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)；在此之前，他們首先應(yīng)通過(guò)一個(gè)預(yù)備期；在這段時(shí)刻內(nèi)，他們應(yīng)在專職人員的指導(dǎo)下工作。這些關(guān)鍵人員所同意的科學(xué)教育以實(shí)際經(jīng)驗(yàn)應(yīng)使其能夠應(yīng)用科學(xué)原理并依照其在藥品生產(chǎn)和在質(zhì)量操縱中對(duì)所遇實(shí)際問(wèn)題的理解，作出獨(dú)立的專業(yè)推斷。10．8一般而言，生產(chǎn)部門經(jīng)理和質(zhì)量操縱部門經(jīng)理具有一些共同的質(zhì)量責(zé)任。依照各國(guó)的法規(guī)要求，這些責(zé)任可能包括：a)書面規(guī)程和其它文件(包括修訂版)的批準(zhǔn)：b)生產(chǎn)環(huán)境的監(jiān)控；c)工廠衛(wèi)生：d)工藝驗(yàn)證和分析儀器的校驗(yàn)；e)培訓(xùn)，包括質(zhì)量保證原則及事實(shí)上施；f)供應(yīng)商的批準(zhǔn)和監(jiān)督；g)被托付方的批準(zhǔn)和監(jiān)督；h)物料和產(chǎn)品貯存條件的確定和監(jiān)控；i)記錄的保存：j)GMP執(zhí)行狀況的監(jiān)控：k)為監(jiān)控某些質(zhì)量阻礙因素而進(jìn)行的檢查、調(diào)查和取樣。10．9生產(chǎn)部門經(jīng)理一般負(fù)有下述責(zé)任：a)確保產(chǎn)品依照書面規(guī)程進(jìn)行生產(chǎn)和貯存而保證產(chǎn)品質(zhì)量；b)批準(zhǔn)生產(chǎn)作業(yè)方法(包括生產(chǎn)過(guò)程操縱)并確保嚴(yán)格執(zhí)行；c)確保生產(chǎn)記錄在送交質(zhì)量操縱部門前由指定人員對(duì)其進(jìn)行評(píng)審并簽名：d)檢查本部門、廠房和設(shè)備的維護(hù)情況；e)確保生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證和操縱設(shè)備的校驗(yàn)都已實(shí)施并記錄歸檔，有關(guān)報(bào)告可供查閱；f)確保本部門人員都差不多過(guò)必要的初級(jí)培訓(xùn)和接著培訓(xùn)，并依照實(shí)際需要對(duì)培訓(xùn)做出適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。10．10質(zhì)量操縱部門經(jīng)理一般負(fù)有下述責(zé)任：a)審批原料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品：b)評(píng)價(jià)批記錄；c)確保所有必要的檢驗(yàn)得以實(shí)施；d)批準(zhǔn)取樣方法、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法和其它質(zhì)量操縱規(guī)程；e)批準(zhǔn)和監(jiān)督由被托付方承擔(dān)的托付檢驗(yàn)：f)檢查本部門、廠房和設(shè)備的維護(hù)情況；g)確保所需的驗(yàn)證(包括檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證)以及操縱設(shè)備的校正都已進(jìn)行：h)確保本部門人員都差不多過(guò)必要的初級(jí)培訓(xùn)和接著培訓(xùn)，并依照實(shí)際需要對(duì)其做出適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。質(zhì)量操縱部門的其它職責(zé)見(jiàn)3．2。培訓(xùn)10．11企業(yè)應(yīng)依照書面方案向所有需要進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)、質(zhì)量操縱實(shí)驗(yàn)室的人員(包括技術(shù)、維護(hù)和清潔人員)以及可能阻礙產(chǎn)品質(zhì)量的其它人員提供培訓(xùn)。10．12新聘人員除應(yīng)同意關(guān)于GMP理論和實(shí)踐的基礎(chǔ)培訓(xùn)外，還應(yīng)同意有關(guān)工作職責(zé)培訓(xùn)。還應(yīng)對(duì)他們進(jìn)行接著培訓(xùn)，且應(yīng)定期評(píng)價(jià)實(shí)際培訓(xùn)效果。應(yīng)有應(yīng)經(jīng)生產(chǎn)部門經(jīng)理或質(zhì)量操縱部門經(jīng)理批準(zhǔn)的培訓(xùn)方案。培訓(xùn)記錄應(yīng)予保存。10．13高污染風(fēng)險(xiǎn)區(qū)(如潔掙區(qū)或高活性、毒性、傳染性、高致敏性物料加工區(qū))的工作人員應(yīng)同意專門的培訓(xùn)。10．14培訓(xùn)時(shí)，應(yīng)對(duì)質(zhì)量保證的概念以及有助于增進(jìn)對(duì)其理解和執(zhí)行的所有措施進(jìn)行充分的討論。10．15參觀人員和未經(jīng)培訓(xùn)的人員最好不要進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)和質(zhì)量操縱區(qū)：不可幸免時(shí)，應(yīng)預(yù)先將有關(guān)情況告訴他們，特不是有關(guān)個(gè)人衛(wèi)生和穿戴防護(hù)服裝的要求，并對(duì)其進(jìn)行嚴(yán)密的監(jiān)督。個(gè)人衛(wèi)生10．16所有人員在聘前、聘間均應(yīng)同意健康檢查。燈檢人員應(yīng)定期同意視力檢查。10．17所有人員都應(yīng)進(jìn)行個(gè)人衛(wèi)生培訓(xùn)。生產(chǎn)有關(guān)人員都應(yīng)遵守高標(biāo)準(zhǔn)的人員衛(wèi)生要求。特不地，應(yīng)告誡有關(guān)人員進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)前必須洗手，并張貼洗手的標(biāo)志，有關(guān)人員均應(yīng)遵照?qǐng)?zhí)行。10．18任何職員任何時(shí)候被發(fā)覺(jué)患有可能阻礙藥品質(zhì)量的疾病或體表創(chuàng)傷時(shí)，在經(jīng)認(rèn)定病情已不致阻礙藥品質(zhì)量前，不得從事原料、包裝材料、中間產(chǎn)品和藥品的加工處理。10．19應(yīng)教育和鼓舞所有人員主動(dòng)向上司報(bào)告可能阻礙產(chǎn)品質(zhì)量的任何不良情況(與廠房、設(shè)備或人員有關(guān)的各種情況)。10．20操作人員應(yīng)幸免裸手接觸原料、內(nèi)包裝材料、中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品。10．21為幸免污染產(chǎn)品，工作人員應(yīng)穿戴與所事工作相適應(yīng)的潔凈工作服，包括頭罩。穿戴過(guò)的服裝，如町重復(fù)使用，應(yīng)存放在專用密封容器中，直至進(jìn)行適當(dāng)?shù)南礈?，必要時(shí)進(jìn)行消毒或滅菌。10．22生產(chǎn)區(qū)、實(shí)驗(yàn)室、倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)以及可能阻礙產(chǎn)品質(zhì)量的其它區(qū)域內(nèi)不得抽煙，飲、食、咀嚼食品，養(yǎng)花草，存放食品、飲料、煙器具和個(gè)人使用的藥品。10．23進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)的所有人員，不管是臨時(shí)工、正式工依舊外來(lái)人員(如合同商的雇員、外來(lái)參觀人員、高級(jí)治理人員和檢查員)均應(yīng)按照有關(guān)個(gè)人衛(wèi)生規(guī)程執(zhí)行，包括穿戴工作服。11．廠房11．1原則廠房的選址、設(shè)計(jì)、建筑、改造和維護(hù)必須確保其適用于預(yù)定的生產(chǎn)作業(yè)。為幸免交叉污染、灰塵積聚以及出現(xiàn)可能阻礙產(chǎn)品質(zhì)量的其它不良因素，廠房的布局和設(shè)計(jì)必須將產(chǎn)生差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)減少到最低限度，并利于清潔和維護(hù)。概述11．2結(jié)合考慮愛(ài)護(hù)生產(chǎn)的措施，廠房應(yīng)處于能將物料或產(chǎn)品受到污染的風(fēng)險(xiǎn)降至最低限度的位置。11．3設(shè)計(jì)和建筑生產(chǎn)廠房時(shí)，應(yīng)考慮便于清潔衛(wèi)生。11．4廠房應(yīng)予適當(dāng)?shù)木S護(hù)，修理和維護(hù)不應(yīng)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生危害。廠房應(yīng)按詳細(xì)的書面規(guī)程進(jìn)行清潔或必要的消毒。11．5廠房?jī)?nèi)應(yīng)有適當(dāng)?shù)墓╇?、照明、溫度、濕度和通風(fēng)，確保被生產(chǎn)／貯存藥品的質(zhì)量以及相關(guān)設(shè)備的性能不受直接或間接阻礙。11．6廠房的設(shè)計(jì)和配置應(yīng)最大限度地防止昆蟲或其，自動(dòng)物的進(jìn)入。輔助區(qū)11．7休息室和茶點(diǎn)室應(yīng)與其它區(qū)域分開。11．8更衣室、衣服存放室和盥洗室應(yīng)便于進(jìn)出，并與使用人數(shù)相適應(yīng)。盥洗室不得與生產(chǎn)區(qū)或倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)直接相連。11．9如有可能，維修間應(yīng)與生產(chǎn)區(qū)隔開。假如維修用的備件和工具需存放在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，則應(yīng)將其存放在專門的房間或工具柜中。11．10動(dòng)物房應(yīng)與其他區(qū)域嚴(yán)格分開，并設(shè)有專門供動(dòng)物用的進(jìn)出口以及空氣處理設(shè)施。倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)11．11倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)應(yīng)有足夠的空間，以便有序地存放各類物料和產(chǎn)品：原料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品、待驗(yàn)產(chǎn)品、合格產(chǎn)品、不合格產(chǎn)品、退回的產(chǎn)品或收回的產(chǎn)品等。11．12倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)的設(shè)計(jì)或改造應(yīng)確保良好的倉(cāng)儲(chǔ)條件，特不應(yīng)注意清潔和干燥，溫度應(yīng)保持在限度之內(nèi)。如需專門貯存條件(如溫、濕度)，則應(yīng)予提供，并予檢查和監(jiān)測(cè)。11．13收發(fā)區(qū)應(yīng)能愛(ài)護(hù)物料和產(chǎn)品，使之免受不良?xì)夂虻淖璧K。接收區(qū)的設(shè)計(jì)和配置應(yīng)確保進(jìn)料的外包裝在進(jìn)入倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)前(如有必要)能夠進(jìn)行清洗。11．14假如使用單獨(dú)的區(qū)域貯存待檢物料(即物理隔離法)，則待檢區(qū)應(yīng)標(biāo)上醒目的標(biāo)記，而且只限受權(quán)人員能夠出入。假如采納其它方法替代物理隔離法，應(yīng)確保其具有同等的安全性。11．15一般應(yīng)有單獨(dú)的原料取樣區(qū)。假如在倉(cāng)貯區(qū)取樣，應(yīng)采取措施防止污染或交叉污染。11．16不合格的、退回的或收回的物料或產(chǎn)品應(yīng)隔離存放。11．17高活性物料、麻醉品或其它易濫用、易燃、易爆的危險(xiǎn)性物品應(yīng)存放在安全的區(qū)域內(nèi)。11．18印刷包裝材料是確保藥品與相應(yīng)標(biāo)識(shí)保持一致的關(guān)鍵，因此，應(yīng)特不注意這類物品的安全貯存。稱重區(qū)(可屬貯存區(qū)也可屬生產(chǎn)區(qū))11．19原料的稱重以及為可能產(chǎn)量而進(jìn)行的稱重通常應(yīng)在專門設(shè)計(jì)(如有防塵、捕塵設(shè)施)的單獨(dú)的稱重區(qū)內(nèi)進(jìn)行。生產(chǎn)區(qū)11．20為了將由交叉污染引起的嚴(yán)峻藥品災(zāi)難風(fēng)險(xiǎn)降至最低程度，一些專門藥品，如高致敏藥物(青霉素類)或生物制劑(活性微生物制品)必須采納專門的生產(chǎn)設(shè)施。一些其它藥品，如某些抗生素、激素、細(xì)胞毒素、高活性藥物及非醫(yī)藥產(chǎn)品，不應(yīng)使用同一生產(chǎn)設(shè)施。藥品生產(chǎn)廠房一般不得用于殺蟲劑和除草劑等工業(yè)毒性物品的生產(chǎn)：專門情況下，如采取特不防護(hù)措施并通過(guò)必要的驗(yàn)證，可作例外處理。11．21廠房應(yīng)按生產(chǎn)工藝流程及相應(yīng)潔凈級(jí)不要求合理布局。11．22工作區(qū)和中間物料存貯區(qū)應(yīng)有足夠的空間，以可有序地存放設(shè)備和物料，最大限度地降低不同藥品或其組份之間的混淆、并幸免交叉污染和遺漏或弄錯(cuò)生產(chǎn)或質(zhì)量操縱步驟。11．23原料、內(nèi)包裝材料、中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品所暴露環(huán)境的內(nèi)表面(墻壁、地面、天棚)應(yīng)平坦光滑，無(wú)裂縫、接縫嚴(yán)密、無(wú)顆粒性物質(zhì)脫落，利于清洗和必要時(shí)的消毒。11．24管道、照明設(shè)施、送風(fēng)口和其它公用設(shè)施的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)幸免出現(xiàn)難以清潔的凹陷處：并盡可能地可在生產(chǎn)區(qū)之外對(duì)其進(jìn)行維護(hù)。11．25排水設(shè)施應(yīng)大小適宜，并應(yīng)配有防止倒貫的裝置。應(yīng)盡可能幸免陽(yáng)溝排水：不可幸免時(shí)，陽(yáng)溝則不宜過(guò)深，以便清潔和消毒。11．26應(yīng)依照所生產(chǎn)藥品和有關(guān)生產(chǎn)作業(yè)要求以及外部環(huán)境狀況配備空調(diào)凈化系統(tǒng)，以對(duì)生產(chǎn)區(qū)進(jìn)行有效的通風(fēng)(包括溫度操縱以及必要的濕度操縱和空氣過(guò)濾)。在動(dòng)態(tài)和靜態(tài)條件下，該區(qū)域應(yīng)定期進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測(cè)確保其符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)。11．27包裝廠房應(yīng)專門設(shè)計(jì)和布局以免混淆或交叉污染。11．28生產(chǎn)區(qū)應(yīng)該提供足夠的照明，特不是在線燈檢區(qū)。質(zhì)量操縱區(qū)11．29質(zhì)量操縱實(shí)驗(yàn)室應(yīng)與生產(chǎn)區(qū)分開。生物檢定、微生物檢定和放射性同位素檢定區(qū)應(yīng)彼此分開。11．30實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)應(yīng)確保其適用于預(yù)定的用途，，實(shí)驗(yàn)室應(yīng)有足夠的空間以幸免混淆和交叉污染，同時(shí)應(yīng)提供足夠的樣品、對(duì)比品／標(biāo)準(zhǔn)品(必要時(shí)應(yīng)有冷藏設(shè)施)和記錄保存區(qū)。11．31實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)考慮選用適當(dāng)?shù)慕ㄖ牧霞鞍惭b排煙和通風(fēng)設(shè)施。生物檢定室、微生物室以及同位素檢定室應(yīng)分不配備單獨(dú)的空調(diào)系統(tǒng)和其它必要設(shè)施。11．32必要時(shí)，應(yīng)設(shè)有專門的儀器、儀表室，使其免受靜電、震動(dòng)、潮濕或其它外界不良因素的阻礙。12．設(shè)備12．1原則設(shè)備的選址、設(shè)計(jì)、構(gòu)型、改造及維護(hù)必須確保其適用于預(yù)定的用途：設(shè)備的布局和設(shè)計(jì)應(yīng)使發(fā)生差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)降至最低程度，并便于清潔和維護(hù)，以幸免交叉污染、灰塵積聚以及對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的任何不良阻礙。12．2設(shè)備的安裝應(yīng)將發(fā)生差錯(cuò)或污染的風(fēng)險(xiǎn)降至最低限度。12．3固定管線應(yīng)標(biāo)明內(nèi)容物；如有可能，也應(yīng)標(biāo)出流向，12．4所有供給管線和裝置均應(yīng)標(biāo)上適當(dāng)?shù)臉?biāo)記，應(yīng)特不注意危險(xiǎn)性氣體和液體應(yīng)使用專用接頭或連接裝置的要求。12．5應(yīng)配備具有適當(dāng)量程和周密度的天平和其它計(jì)量設(shè)備用于藥品的生產(chǎn)和操縱，且應(yīng)按照預(yù)定打算對(duì)其進(jìn)行校驗(yàn)。12．6生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計(jì)、布局和維護(hù)應(yīng)確保其適用于預(yù)定用途。12．7生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計(jì)應(yīng)使其利于按預(yù)定打算進(jìn)行完全的清潔。12．8實(shí)驗(yàn)室設(shè)備和儀器應(yīng)與所用檢驗(yàn)方法相適應(yīng)。12．9應(yīng)選擇使用可不能造成污染的洗滌、清洗設(shè)備。12．10生產(chǎn)設(shè)備不應(yīng)對(duì)產(chǎn)品帶來(lái)任何危險(xiǎn)，與產(chǎn)品接觸的部件不應(yīng)與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)或吸附作用或向藥品中釋放異物而阻礙產(chǎn)品質(zhì)量。12．11不合格設(shè)備應(yīng)盡可能搬出生產(chǎn)和質(zhì)量操縱區(qū)，或者至少貼上明顯的狀態(tài)標(biāo)志。13物料13．1原則制藥企業(yè)的要緊目的是使用物料(原料、輔料和包裝材料)生產(chǎn)供患者使用的藥品；因此，應(yīng)特不注意物料治理。概述13．2所有進(jìn)廠物料和成品在接收或加工生產(chǎn)后應(yīng)立即“待驗(yàn)”存放，直至被批準(zhǔn)使用或發(fā)放上市。13．3所有物料和產(chǎn)品應(yīng)在企業(yè)所規(guī)定的條件下有序地分批儲(chǔ)存，并按照先進(jìn)先出的原則周轉(zhuǎn)。原料13．4原料的采購(gòu)是一項(xiàng)特不重要的工作，應(yīng)有對(duì)產(chǎn)品和供應(yīng)商具有專門、全面的了解的人員參與其中。13．5原料只能向有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的供應(yīng)商采購(gòu)，并應(yīng)盡可能直接向制造商購(gòu)買。建議制藥企業(yè)與供應(yīng)商討論確定原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。制藥企業(yè)最好與供應(yīng)商共同討論原料生產(chǎn)和操縱的各方面情況，如生產(chǎn)加工、貼簽、包裝要求、投訴以及產(chǎn)品不合格的判定。13．6每次交貨時(shí)，應(yīng)檢查容器外包裝的完整性、密封性，并查明訂貨單、交貨單與供應(yīng)商的標(biāo)簽所示是否一致。13．7所有進(jìn)貨應(yīng)經(jīng)檢查，以確保其與訂貨單相一致。必要時(shí)，外包裝應(yīng)予清潔，并標(biāo)上必要的信息。13．8如發(fā)覺(jué)外包裝損壞或其它可能阻礙物料質(zhì)量的問(wèn)題，應(yīng)予記錄，向質(zhì)量操縱部門報(bào)告并進(jìn)行調(diào)查。13．9如一次交貨的物料是由數(shù)批構(gòu)成，應(yīng)逐批取樣、檢驗(yàn)及發(fā)放使用。13．10倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)內(nèi)的原料應(yīng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)志，至少標(biāo)明下述內(nèi)容：(a)指定的產(chǎn)品名稱和企業(yè)內(nèi)部物料代碼(如有)；(b)供應(yīng)商給定的批號(hào)和企業(yè)同意時(shí)給予的批號(hào)(如有)；(c)物料狀態(tài)(如：待驗(yàn)、在檢、合格、不合格、收回或退貨)；(d)有效期或復(fù)檢日期。如使用完全的計(jì)算機(jī)化倉(cāng)貯治理系統(tǒng)，則不必標(biāo)出所有上述內(nèi)容。13．11應(yīng)有適當(dāng)?shù)囊?guī)程或措施，確保每一包裝內(nèi)的原料正確無(wú)誤；已被取樣的大容量包裝應(yīng)作好標(biāo)記。13。12只有經(jīng)質(zhì)量操縱部門批準(zhǔn)放行并不超出其貨架壽命的原料方可投入使用。13．13應(yīng)由專門指定的人員按照書面規(guī)程進(jìn)行配料，確保正確的物料經(jīng)精確稱、量，然后投入潔凈的并有適當(dāng)標(biāo)記的容器中。13．14配制的每一物料及其重量或體積應(yīng)由它人單獨(dú)進(jìn)行核對(duì)檢查，并予記錄。13．15用于制備一批成品的所有配料應(yīng)集中存放，并標(biāo)上相應(yīng)的明顯標(biāo)志。包裝材料13．16內(nèi)包裝材料和印刷包裝材料的采購(gòu)、治理和操縱要求與原料相同。13．17應(yīng)特不注意印刷包裝材料，印刷包裝材料應(yīng)存放在安全區(qū)域內(nèi)以免它人未經(jīng)同意而隨意進(jìn)入。切割式標(biāo)簽或其它散裝印刷材料應(yīng)分不置于封閉容器內(nèi)貯運(yùn)以防混淆。包裝材料只能由專人按照經(jīng)批準(zhǔn)的書面規(guī)程發(fā)放使用。13．18每次交付的或每一批的印刷包裝材料或內(nèi)包裝材料應(yīng)給予特定的代號(hào)或識(shí)不標(biāo)志。13．19過(guò)期的或廢棄的內(nèi)包裝材料或印刷包裝材料應(yīng)予銷毀并記錄在案。13．20所有產(chǎn)品和包裝材料在交付包裝部門時(shí)，應(yīng)核對(duì)其數(shù)量、標(biāo)識(shí)，并查明其是否與包裝作業(yè)指令相符。中間產(chǎn)品及待包裝產(chǎn)品13．2l中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品應(yīng)在適當(dāng)條件下貯存。13．22外購(gòu)的中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品在收貨時(shí)視同原料處理成品。13．23成品在最終批準(zhǔn)發(fā)放前應(yīng)待驗(yàn)貯存；批準(zhǔn)放行后，應(yīng)按企業(yè)所規(guī)定的條件作為合格品存放。13．24成品的評(píng)價(jià)及其批準(zhǔn)發(fā)放所必須的文件見(jiàn)第16條：質(zhì)量操縱規(guī)范。不合格的及回收處理的物料。13．25不合格物料和產(chǎn)品應(yīng)有明顯標(biāo)志，并單獨(dú)存放在操縱區(qū)內(nèi)。它們可退回給供貨商或進(jìn)行適當(dāng)?shù)姆倒せ蜃鲌?bào)廢處理。處理方法應(yīng)由受權(quán)人員批準(zhǔn)并予以記錄。13．26某些專門情況下，不合格產(chǎn)品可作返工處理。只有最終產(chǎn)品的質(zhì)量不受阻礙并符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，且對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)做出適當(dāng)評(píng)估后，方可依照經(jīng)批準(zhǔn)的確定規(guī)程對(duì)不合格品進(jìn)行返工處理。返工情況應(yīng)予記錄。返工處理后的批產(chǎn)品應(yīng)給予新的批號(hào)。13．27只有預(yù)先通過(guò)批準(zhǔn)，方可將往常生產(chǎn)的數(shù)批合格產(chǎn)品或其中某一部分在某一確定生產(chǎn)時(shí)期并入另一批同一產(chǎn)品中。如此的回收合并處理應(yīng)在對(duì)潛在的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)(包括可能對(duì)貨架壽命的阻礙)做出適當(dāng)評(píng)估后方可按照既定規(guī)程進(jìn)行，并予以記錄。13．28質(zhì)量操縱部門應(yīng)考慮對(duì)返工處理后的產(chǎn)品或回收處理合并的成品進(jìn)行附加檢驗(yàn)。收回的產(chǎn)品13．29收回的產(chǎn)品應(yīng)予適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)并單獨(dú)存放在安全的區(qū)域內(nèi)直至做出處理決定。處理決定應(yīng)盡快做出。退回的產(chǎn)品13．30從市場(chǎng)上退回的產(chǎn)品應(yīng)予銷毀，除非其質(zhì)量無(wú)可置疑；只有經(jīng)質(zhì)量操縱部門依照既定書面規(guī)程審慎地做出評(píng)價(jià)后，方可考慮將退回的產(chǎn)品重新發(fā)放上市或重新貼簽或與以后生產(chǎn)的批產(chǎn)品作并批處理。評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)考慮產(chǎn)品的性質(zhì)、儲(chǔ)存條件、產(chǎn)品的現(xiàn)狀和歷史以及上市與退回之間的時(shí)刻跨度等因素。如懷疑產(chǎn)品存有質(zhì)量問(wèn)題，盡管利用化學(xué)返工方法回收原料藥是可能的，但仍不應(yīng)將產(chǎn)品重新發(fā)放上市或重新使用回收的原料藥。所采取的任何措施均應(yīng)予以記錄。試劑及培養(yǎng)基13．31所有試劑和培養(yǎng)基的接收或制備情況均應(yīng)予以記錄。13．32實(shí)驗(yàn)室自制試劑應(yīng)按書面規(guī)程配制并貼上適當(dāng)標(biāo)簽，標(biāo)簽應(yīng)標(biāo)明濃度、標(biāo)定因子、使用期限，再標(biāo)定日期和儲(chǔ)存條件等，并由配制人員簽名、注明日期。13．33應(yīng)通過(guò)陽(yáng)性和陰性對(duì)比試驗(yàn)來(lái)檢查培養(yǎng)基的適用性，陽(yáng)性對(duì)比試驗(yàn)中所接入菌種數(shù)應(yīng)符合適當(dāng)?shù)撵`敏度要求。標(biāo)準(zhǔn)品／對(duì)比品13．34可使用法定標(biāo)準(zhǔn)品／對(duì)比品；生產(chǎn)商供應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)Ρ绕窇?yīng)同法定標(biāo)準(zhǔn)品一樣通過(guò)檢驗(yàn)、批準(zhǔn)放行并在適當(dāng)條件下貯存。標(biāo)準(zhǔn)品／對(duì)比品應(yīng)由專人負(fù)責(zé)存放在安全的區(qū)域內(nèi)。13．35法定標(biāo)準(zhǔn)品／對(duì)比品只適用于藥典專論所規(guī)定的用途。13．36可通過(guò)試驗(yàn)建立工作標(biāo)準(zhǔn)品或二級(jí)標(biāo)準(zhǔn)品，但應(yīng)定期檢查確保其標(biāo)準(zhǔn)性。所有內(nèi)控工作標(biāo)準(zhǔn)品／對(duì)比品應(yīng)以法定標(biāo)準(zhǔn)品／對(duì)比品為依據(jù)。13．37所有標(biāo)準(zhǔn)品／對(duì)比品的貯存和使用都不應(yīng)損害其質(zhì)量。廢棄物料13．38應(yīng)制訂待處理廢棄物料的安全貯存規(guī)程：毒性物品、易燃性物料應(yīng)按照國(guó)家法律規(guī)定貯存于經(jīng)恰當(dāng)設(shè)計(jì)的獨(dú)立密封柜中。13．39不應(yīng)積聚廢棄物料。應(yīng)用合適的容器存放廢棄物料，送至室外專門的收集處，定期以安全衛(wèi)生的方式進(jìn)行處理。各類雜物14．40滅鼠劑、殺蟲劑、熏蒸劑及消毒劑不應(yīng)對(duì)設(shè)備、原料、包裝材料、中間物料或成品造成污染。14文件14．1原則良好的文件系統(tǒng)是質(zhì)量保證體系的差不多要素，它應(yīng)涉及GMP的各個(gè)方面。文件系統(tǒng)的目的旨在明確所有物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)和操縱方法，保證所有有關(guān)人員都能夠確切了解何時(shí)、何地及如何完成各自的工作職責(zé)，以確保受權(quán)人完全掌握決定一批藥品是否能夠發(fā)放上市所必需的全部信息，或者為受權(quán)人提供審查線索以便對(duì)懷疑存有質(zhì)量問(wèn)題的批產(chǎn)品的生產(chǎn)全過(guò)程進(jìn)行調(diào)查。文件系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和使用應(yīng)由企業(yè)自行決定。有些情況下，可將下述一些或全部文件合并為一；但通常這些文件應(yīng)相互獨(dú)立。概述14．2應(yīng)精心地設(shè)計(jì)、制訂、檢查和發(fā)放文件，其內(nèi)容應(yīng)與生產(chǎn)許可證、產(chǎn)品許可證的相關(guān)部分保持一致。14．3文件應(yīng)由合適的受權(quán)人批準(zhǔn)、簽名并注明日期。文件不經(jīng)批準(zhǔn)不得更改。14．4文件內(nèi)容不可模棱兩可，應(yīng)闡明文件的標(biāo)題，性質(zhì)和目的。文件的布局應(yīng)條理分明，便于查閱。復(fù)印文件應(yīng)清晰可辨：從基準(zhǔn)文件復(fù)制工作文件時(shí)，不得產(chǎn)生任何差錯(cuò)。14．5文件應(yīng)定期審查和修訂。應(yīng)設(shè)有一套系統(tǒng)，有效防止舊版文件的誤用。14．6假如文件需要輸入數(shù)據(jù)，則文件應(yīng)留有足夠的空間，填寫的內(nèi)容應(yīng)清晰、易讀、不易丟失。14．7文件的任何修改應(yīng)有簽名并注明日期；改動(dòng)處，應(yīng)保留原有信息并使之清晰可讀：改動(dòng)的理由應(yīng)予記錄。14．8生產(chǎn)過(guò)程中采取的每一項(xiàng)活動(dòng)均應(yīng)記錄在案，以可追溯所有的重要生產(chǎn)活動(dòng)。所有記錄及有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程應(yīng)至少保存至批產(chǎn)品有效期后一年。14．9可使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)、照相技術(shù)或其它可靠方式記錄數(shù)據(jù)資料。產(chǎn)品工藝規(guī)程以及與所用系統(tǒng)有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程應(yīng)便于查閱，記錄的準(zhǔn)確性應(yīng)通過(guò)核對(duì)。假如使用電子方法處理文件系統(tǒng)，只有受權(quán)人員方可通過(guò)計(jì)算機(jī)輸入或更改數(shù)據(jù)，修改和刪除情況應(yīng)予記錄。應(yīng)使用密碼或其它方式來(lái)限制它人登錄數(shù)據(jù)系統(tǒng)。關(guān)鍵數(shù)據(jù)輸入后，應(yīng)由它人獨(dú)立進(jìn)行復(fù)核。用電子方法儲(chǔ)存的批記錄，可備份到磁帶、縮微膠卷、打印紙或其它媒體中以保證記錄的安全性。但特不重要的是，數(shù)據(jù)資料在保存期間應(yīng)便于調(diào)閱。必要的文件標(biāo)簽14．10容器、設(shè)備或廠房所貼標(biāo)簽應(yīng)清晰明了，其格式應(yīng)通過(guò)公司審批。通常較為有益的做法是，除了在標(biāo)簽上使用文字講明外，同時(shí)還采納不同的顏色分不表示被標(biāo)示物所處狀態(tài)(如：待檢、合格、不合格或清潔等)。14．11所有成品藥品均應(yīng)依照國(guó)家法定要求使用標(biāo)簽加以標(biāo)識(shí)，標(biāo)簽至少應(yīng)包括下述內(nèi)容：(a)藥品名稱；（b)活性成份清單(如有可能，應(yīng)使用國(guó)際非專利名稱)及各自含量：凈裝量，如單位藥品數(shù)、重量或體積；(c)制藥企業(yè)給定的批號(hào)；(d)藥品有效期(明確表達(dá)，而不是以編碼形式)；(e)專門貯存條件或必要的處理注意事項(xiàng)：(f)使用講明和必要的告誡事項(xiàng)及注意事項(xiàng)：(g)生產(chǎn)工廠或公司或銷售經(jīng)理的名稱和地址。14．12關(guān)于對(duì)比品或標(biāo)準(zhǔn)品，標(biāo)簽或隨同的有關(guān)文件應(yīng)表明其濃度、生產(chǎn)日期、有效期、第一次開封日期、儲(chǔ)存條件(必要時(shí))。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)方法14．13用于常規(guī)檢驗(yàn)前，文件所述檢驗(yàn)方法應(yīng)依照實(shí)際所用的儀器和設(shè)備進(jìn)行驗(yàn)證。14．14原料、包裝材料和成品應(yīng)有通過(guò)批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并標(biāo)注日期，標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括鑒不、含量、純度與質(zhì)量檢驗(yàn)等；必要時(shí)，應(yīng)有中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。工藝用水、溶媒和試劑(如酸和堿)也應(yīng)建立相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。14．15質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)由質(zhì)量操縱部門批準(zhǔn)和保存。原料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品以及成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)14.18-14.21。14．16質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)定期進(jìn)行修改，以使其符合最新版國(guó)家藥典或其它法定標(biāo)準(zhǔn)。14．17質(zhì)量檢驗(yàn)室應(yīng)備有藥典、對(duì)比品／標(biāo)準(zhǔn)品、標(biāo)準(zhǔn)圖譜以及其它參考資料。原料和包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)14．18原料、內(nèi)包裝材料或印刷包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一般應(yīng)有對(duì)材料的描述，內(nèi)容包括：(a)指定名稱(盡量使用國(guó)際非專利名稱)和內(nèi)部代碼；(b)藥典專論的名稱或代號(hào)(如有)；(c)定性和定量的限度要求。依照企業(yè)的實(shí)際情況，標(biāo)準(zhǔn)中還應(yīng)加進(jìn)如下內(nèi)容：(a)供應(yīng)商以及該物料的原始生產(chǎn)商；(b)印刷包裝材料的實(shí)樣：(c)取樣、檢驗(yàn)方法或方法號(hào)；(d)貯存條件和注意事項(xiàng);(e)復(fù)檢前的最長(zhǎng)貯存期。包裝材料應(yīng)符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)特不注意內(nèi)包裝材料和藥品的相容性。應(yīng)檢查物料是否存有關(guān)鍵和重大物理缺陷以及標(biāo)識(shí)是否正確。14．19關(guān)于檢驗(yàn)方法的文件應(yīng)講明依照穩(wěn)定性研究所得到的原料復(fù)檢頻率。中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)14．20外購(gòu)或外銷的中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品應(yīng)有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；假如中間檢測(cè)結(jié)果用于成品的質(zhì)量評(píng)價(jià)，則中間產(chǎn)品或待包裝成品也應(yīng)制訂相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，該質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)類似于原料或成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)14．21成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括：(a)指定的產(chǎn)品名稱和使用的代碼；(b)指定的原料藥名稱(盡量使用國(guó)際非專利名稱)；(c)處方或其代號(hào)；(d)對(duì)劑型和包裝的詳細(xì)講明；(e)取樣、檢測(cè)方法或方法號(hào)：(0定性、定量的限度要求；(g)貯存條件和注意事項(xiàng)；(h)貨架壽命(Self-life)。工藝規(guī)程14．22每一批量的每一產(chǎn)品均應(yīng)有相應(yīng)的經(jīng)正式批準(zhǔn)的工藝規(guī)程。14．23工藝規(guī)程應(yīng)包括：產(chǎn)品名稱以及與其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)的產(chǎn)品代碼；b)產(chǎn)品劑型、含量或效價(jià)和批量；c)所用原料的清單(如有，應(yīng)使用國(guó)際非專利名稱)，每一原料的指定名稱、用量和代號(hào)(生產(chǎn)過(guò)程中可能消逝的物質(zhì)應(yīng)作講明)；d)最終產(chǎn)量限度及中間產(chǎn)品的產(chǎn)量限度；e)對(duì)生產(chǎn)場(chǎng)所和所使用的要緊設(shè)備的講明；f)關(guān)鍵設(shè)備的預(yù)備，如清洗(特不是更換產(chǎn)品后的清洗)、組裝、校驗(yàn)、滅菌等方法或相應(yīng)的方法號(hào)：g)詳細(xì)的生產(chǎn)作業(yè)方法／指令(如物料的核對(duì)、預(yù)處理、加入物料的順序、混合時(shí)刻、溫度等)；h)所有中間操縱及其合格限度；i)必要的產(chǎn)品貯存要求，包括容器、標(biāo)簽及專門貯存條