2022AACR肺癌領(lǐng)域治療新進(jìn)展

12022AACR肺癌領(lǐng)域治療進(jìn)展聲明本材料旨在促進(jìn)醫(yī)藥信息的溝通和交流，僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士參考。內(nèi)容可能含有未在中國批準(zhǔn)的藥品或臨床適應(yīng)癥。處方請參考國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的藥品說明書。在引用本材料進(jìn)行學(xué)術(shù)交流時，請確保所傳遞信息的科學(xué)性、真實性和時效性。如有疑問，請聯(lián)系中央醫(yī)學(xué)事務(wù)部。23目錄NSCLC免疫治療相關(guān)CT011：NeoCOAST：新輔助藥物度伐利尤單抗單藥或聯(lián)合新藥物治療可切除的早期NSCLCCT012：CheckMate816：Nivolumab+鉑類雙藥化療與化療作為可切除(IB-IIIA)非小細(xì)胞肺癌的新輔助治療CT037：CANOPY-13期試驗結(jié)果：Canakinumab聯(lián)合pembrolizumab聯(lián)合化療一線治療晚期NSCLCCT561：KEYVIBE-003：帕博利珠單抗±Vibostolimab一線治療PD-L1陽性轉(zhuǎn)移性NSCLCNSCLC靶向治療相關(guān)CT008：CodeBreaK100研究2年分析更新:Sotorasib治療既往經(jīng)治KRASp.G12C突變的NSCLCCT034：GLORY研究:SCC244治療攜帶MET14外顯子（METex14）跳突的NSCLCSCLC相關(guān)CT038：CAPSTONE-1研究：阿得貝利單抗或安慰劑聯(lián)合卡鉑和依托泊苷在廣泛期SCLC的一線治療的III期試驗CT533：Durvalumab(D)+

Tremelimumab(T)治療鉑耐藥/復(fù)發(fā)性廣泛期小細(xì)胞肺癌(ES-SCLC)：BALTIC研究ArmA的療效、安全性和ctDNA動態(tài)監(jiān)測

NeoCOASTopenlabel,randomized,phase2multidrugplatformstudyofneoadjuvantdurvalumabaloneorcombinedwithnovelagentsinpatientswithresectableearlystagenonsmallcelllungcancer(NSCLC)NeoCOAST開放標(biāo)簽、隨機、2期多藥平臺研究:新輔助藥物度伐利尤單抗單藥或聯(lián)合新藥物治療可切除的早期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）AbstractCT011TinaCascone1,RosarioGarcia-campelo2,JonathanSpicerWalterWeder,DaveyDaniel,,DavidSpigel,,MaenHusseinJulienMazieresJulioOliveiraEdwinYaAleanderSpiraRaymondMager,OdayHam,Lin-yangCheng,YingZhengJorgeBlando1,LaraMcgrath1,ItaliaGrenga2,YeeSoo-hoo1,RakeshKumar,PatrickForde13fMin:DepartmentofThoracicSurgery,Mcgillburg,FL,USAmprehensiveCancerCenter,Buffalo,NYancerSpecialists,USOncologyReseaportuguesdonoogcoRoorancGontPInstuteforanerImmunKmmompCarerohnsHopksUversyBalmore,MDUSA4研究背景無論是作為PD-(L)1單藥療法1-4還是與CTLA-4抑制劑聯(lián)合使用5，PD-(L)1抑制劑的新輔助治療可導(dǎo)致可切除NSCLC患者的病理緩解。在3期CheckMate-816試驗中，PD-1抑制聯(lián)合鉑類化療對可切除（IB-IIIA期）NSCLC患者的療效優(yōu)于單純化療。6,7在2期研究COAST（NCT03822351）中，抗PD-L1單抗Durvalumab8聯(lián)合抗CD73單抗oleclumab9或抗NKG2A單抗monalizumab10，與單獨使用Durvalumab相比，改善了不可切除的晚期NSCLC患者的療效。11NeoCOAST（NCT03794544）是一項全球性、2期、開放標(biāo)簽、多中心、隨機、多藥物平臺研究，旨在將Durvalumab單藥或與oleclumab、monalizumab或抗STAT3反義寡核苷酸Danvatirsen12聯(lián)合作為可切除的早期NSCLC患者的新輔助治療。1.FordePM,etal.NEnglJMed2018;378:1976-86;2.LeeJM,etal.WCLC2020(presentationPS01.05);3.GaoS,etal.JThoracOncol2020;15:816-26;4.TongBC,etal.JThoracCardiovascSurg2022;163:427-36;5.CasconeT,etal.NatMed2021;27:504-14;6.FordePM,etal.CancerRes2021;81:abstractCT003;7.NivolumabUSPrescribinginformation.Access18/03/2022;Availableat:/pi/piopdivo.pdf;8.StewartR,etal.CancerImmunolRes2015;3:1052-1062;9.HayCM,etal.Oncolmmunology2016;5:e1208875;10.AndreP,etal.Cell2018;175:1731-43.e13;11.Martinez-MartiAetal.AnnOncol2021;32(5suppl):abstractLBA42;12.ProiaTA,etal.ClinCancerRes2020;26:6335-49.5新藥物作用機制A2AR，腺苷A2A受體；AMP，一磷酸腺苷；AMP，三磷酸腺苷；ASO，反義寡核苷酸；CD，分化簇；DC，樹突狀細(xì)胞；HLA-E，主要臂織相容性復(fù)合物E；MDSC，髓源性抑制細(xì)胞；NK，自然殺傷細(xì)胞；NKG2A，NK臂2成員；PD-1，程序性細(xì)胞死亡受體1；PD-L1，程序性細(xì)胞死亡配體-1；STAT3，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子3；TAM，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞；Treg調(diào)節(jié)性T細(xì)胞6NeoCOAST:研究設(shè)計研究終點:主要終點：MPR率（根據(jù)研究者評估，在切除的腫瘤標(biāo)本和手術(shù)中采集的淋巴結(jié)中，殘留≤10%存活腫瘤細(xì)胞的患者比例）。次要終點：pCR率（切除的腫瘤標(biāo)本或手術(shù)中采集的淋巴結(jié)中沒有活的腫瘤細(xì)胞）、安全性和耐受性、計劃手術(shù)的可行性、藥代動力學(xué)和免疫原性。探索性：腫瘤、血液和糞便微生物臂生物標(biāo)記物；研究人員評估了最佳總體反應(yīng)和ORR（根據(jù)RECISTv1.1）。統(tǒng)計分析:采用描述性統(tǒng)計方法總結(jié)連續(xù)變量；這項研究在統(tǒng)計學(xué)上無法為任何假設(shè)檢驗得出明確結(jié)論。主要目的是通過計算MPR率及其置信區(qū)間來尋找初步療效信號。a.根據(jù)美國癌癥分期聯(lián)合委員會，第8版b.danvatirsenarm在該項目中斷后很早即停止ECOG,東部腫瘤協(xié)作組；MPR，主要病理緩解；ORR，客觀緩解率；PCR，病理完全緩解；PS，體能狀態(tài)；Q4W，每4周一次；Q2W，每2周一次：QW，每周；RECISTv1.1實體瘤1.1版的療效評估標(biāo)準(zhǔn)主要入組標(biāo)準(zhǔn)：分期I（＞2cm）-IIIA期NSCLC完全可切除ECOGPS0-1無既往系統(tǒng)治療無器官功能障礙，骨髓功能完整N=84根據(jù)是否侵犯淋巴結(jié)分層（是/否）治療周期28天7天誘導(dǎo)期手術(shù)切除研究結(jié)束隨訪7患者及治療處置2019年3月至2020年9月，84名患者被隨機分組，其中83人接受了治療。臨床數(shù)據(jù)截止日期：2021年9月15日篩選111例患者84例合格患者隨機至治療臂篩選失?。╪=27）：不符合入組標(biāo)準(zhǔn)（n=22）撤回知情（n=4）其他（n=1）1例患者未接受治療（撤回知情）完成治療完成治療$完成治療$完成治療$完成手術(shù)完成手術(shù)完成手術(shù)完成手術(shù)#所有患者為意向治療人群。*Danvatirsen治療臂早期中斷。$完成新藥治療的患者數(shù)。#一例患者未完成所有Danvatirsen給藥周期，但完成了手術(shù)。8基線特征及人口學(xué)特征每個種族類別統(tǒng)計只選擇該類別的患者，ECOG，東部腫瘤協(xié)作組：NE，不可評估。中位年齡（范圍），年男性，n（%）種族，n（%）*白種人黑人或非洲籍美國人亞洲人其他ECOGPS0/1，n（%）臂織學(xué)類型，n（%）腺癌大細(xì)胞癌鱗癌其他吸煙史，n（%）入組時疾病分期，n（%）IA3IBIIAIIBIIIA淋巴結(jié)侵犯，n（%）PD-L1表達(dá)，TC≥1%/TC<1%/NE，n（%）9ITT人群療效病理學(xué)緩解MPR，n（%）pCR，n（%）*影像學(xué)緩解RECISTV1.1ORR，n（%）客觀緩解，n（%）PRSDPDNEDurva臂的MPR和PCR率與已發(fā)表的抗PD-1/PD-L1抗體數(shù)據(jù)相似（MPR為6.7-45%；pCR為0-16.2%）。1-8與單劑量度伐利尤單抗單藥治療相比，在所有聯(lián)合治療臂中觀察到的MPR率在數(shù)值上更高。治療臂之間的PCR率沒有差異治療臂之間的ORR率無顯著差異ITT，意向治療人群；MPR，主要病理緩解；NE，不可評估；ORR，客觀緩解率；PCR，病理完全緩解。PD疾病進(jìn)展；PR，部分緩解；RECISTv1.1，實體瘤的療效評估1.1版：SD，疾病穩(wěn)定1.FordePM,etal.NEnglJMed2018:378:1976-86:2.GaoS,etal.JThoracOncol2020:15:816-263LeeJMetalWCLC2020(presentationPS01.05):4.AltorkiNK,etal.LancetOncol202122:8245.WislezM,etal.ESMO2020(presentation1214)6.TongBC,etalJThoracCardiovascSurg2022;163:427-367CasconeT,etal.NatMed2021:27:504-148BesseBetalESMO2020(presentation12150)10病理學(xué)緩解手術(shù)中沒有活檢標(biāo)本的患者被排除。*最初報告的一例患者原發(fā)腫瘤中有10%的殘存活腫瘤細(xì)胞，后來由研究者確定為pCR；?在對原發(fā)腫瘤和淋巴結(jié)進(jìn)行局部評估后，定義患者未達(dá)到MPR；?患者報告原發(fā)腫瘤中殘留0%的活腫瘤細(xì)胞，但研究人員后來確定未達(dá)到pCR；╖在接受手術(shù)的16名患者中，1名患者在回顧性改變診斷后被重新分類。MPR，主要病理學(xué)緩解；PD-L1，程序性死亡受體1。11接受治療人群的安全性發(fā)生率，n（%）任何TEAE≥3級TEAEs任何TRAE≥3級TRAEs嚴(yán)重TRAEs*AE導(dǎo)致治療中斷死亡?度伐利尤單抗治療組的安全性與之前公布的抗PD-1/PD-L1抗體數(shù)據(jù)相似1-7任何聯(lián)合方案均未發(fā)現(xiàn)新的安全信號總體而言，在接受治療的人群中，76/83（91.6%）患者完成了手術(shù)，沒有明顯延遲，其中72人在42天內(nèi)完成了手術(shù)，在方案規(guī)定的時間不屬于延遲在7名無法完成手術(shù)的患者中，5名疾病進(jìn)展或分期達(dá)到IV期，1名失訪，另1例有嚴(yán)重的肺炎，無法手術(shù)。*嚴(yán)重的TRAE包括：durva臂1例免疫介導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎患者；durva+ole臂1例糖尿病酮癥酸中毒；durva+danva臂1例患者在出現(xiàn)進(jìn)行性出血；?durva-danva臂的死亡案例是由于支氣管吻合并發(fā)癥引起的不良事件，被認(rèn)為與兩種研究藥物均無關(guān)。1.FordePM,etal.NEnglMed2018:378.1976-86;2.Gaos,etal.JThoracOncol2020:15816-26;3.LeeJMetal.WCLC2020(presentationPS01.05;4.AltorkiNK,etal.Lancetoncol2021:22824-35;5.WislezM,etal.ESMO2020(presentation1214O);6.CasconeT,etal.NatMed2021;27:504-14;7.BesseB,etal.ESMO2020(presentation1215O).12任何治療組-治療人群發(fā)生率≥10%的TEAEsn（%）疲勞咳嗽呼吸困難乏力惡心瘙癢進(jìn)行性疼痛便秘丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高食欲下降感覺異常上呼吸道感染胃食管反流Durva臂、durva+ole臂、durva+mona臂和durva+danva臂分別有5例（19.2%）、3例（14.3%）、2例（10.0%）和5例（31.3%）患者出現(xiàn)3級TEAE。*1例患者出現(xiàn)≥3級呼吸困難。?患者出現(xiàn)≥3丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高。?1例患者出現(xiàn)3級轉(zhuǎn)氨酶升高。TEAE，治療相關(guān)不良事件。13轉(zhuǎn)化研究評估篩選基線治療中手術(shù)后手術(shù)切除研究結(jié)束隨訪給藥前抽血抽血腫瘤臂織第3周，第1天到治療結(jié)束的任何時間抽血抽血抽血留便顱腦MRI/CT腫瘤組織給藥前0周第1天第-21到-1天治療結(jié)束（第28天）第29-42天第105±21天留便*由于治療臂被終止，且入組提前終止，因此durva+danva臂的轉(zhuǎn)化數(shù)據(jù)有限。14根據(jù)基線臨床或生物標(biāo)記物特征的MPRn/N*（%）整體MPR腺癌LCC/其他鱗癌I/II期III期*小樣本：50%的患者必須使用基線臂織。?腫瘤中心NKG2A陽性細(xì)胞/mm2。?HLA-E陽性腫瘤細(xì)胞;CD73，分化簇73；HLA-E，主要臂織相容性復(fù)合物E；LCC大細(xì)胞癌；MPR、病理學(xué)緩解：NE，不可評估；NKG2A，NK第2臂成員A；PD-L1，程序性eelI死亡配體-1。15基線高水平CD73與durva+ole臂的病理緩解相關(guān)根據(jù)作用機制，高CD73與durva+ale臂手術(shù)時存活的腫瘤細(xì)胞較少有關(guān)，但與durva臂無關(guān)。CD73，分化簇73；IHC，免疫臂化；16Durva+ole治療后腫瘤細(xì)胞CD73表達(dá)降低在durva+ole臂治療中觀察到CD73的減少（在Overman等人1之前的研究中也觀察到），但在其他臂中沒有觀察到。1.LOvermanM,elal.ASCO2018(posterP4123).

17Durva+ole治療組腫瘤微環(huán)境免疫效應(yīng)細(xì)胞增加Durva+ale治療臂腫瘤中心NKG2A+細(xì)胞（NK細(xì)胞，CD8T細(xì)胞）密度增加表明治療時腫瘤微環(huán)境中效應(yīng)細(xì)胞浸潤增加。CD8，分化簇8；MPR，主要病理緩解；NKG2A，NK臂2成員A；NK，自然殺傷細(xì)胞；n.s.，差異不顯著18Durva+ole臂達(dá)到MPR患者外周血T/B細(xì)胞活化相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)在基線檢查（第1周，第1天）和治療結(jié)束（第28天）時，通過外周血的全轉(zhuǎn)錄測序分析基因表達(dá)譜。有應(yīng)答者（MPR）和無應(yīng)答者（未達(dá)到MPR）之間的表達(dá)差異。在durva+ole治療臂中，發(fā)現(xiàn)與B細(xì)胞活化、APCs和T細(xì)胞共刺激通路有關(guān)的特定基因顯著上調(diào)，但在其他治療臂中未發(fā)現(xiàn)。APC，抗原提呈細(xì)胞；CO，差分簇；CTLA-4，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4；MPR，主要病理緩解19Durva+mona臂治療中CSCL9和CSCL11細(xì)胞因子上調(diào)CXCL9和CXCL11是IFN-y誘導(dǎo)的趨化因子，與NK和T細(xì)胞的募集。兩種趨化因子在外周血中均上調(diào)。CXCL9，C-Xc基序趨化因子配體9；CXCL11，C-Xc基序趨化因子配體11；IFN-γ，干擾素γ；NK，自然殺傷細(xì)胞；TPM，轉(zhuǎn)錄計數(shù)每百萬。20結(jié)論與單獨使用度伐利尤單抗（11.1%）相比，單劑量度伐利尤單抗與ole、mona或danva聯(lián)合使用可從數(shù)值上提高M(jìn)PR（19-31.3%）率。Durva+ale或mona臂的基線腫瘤PD-L1表達(dá)與MPR相關(guān)。度伐利尤單抗單藥或聯(lián)合用藥安全性相似。接受新藥物durva聯(lián)合ole或mona治療達(dá)到MPR的患者，具有與免疫細(xì)胞功能相關(guān)的外周轉(zhuǎn)錄組特征，這表明聯(lián)合、多免疫途徑抑制可能優(yōu)于免疫檢查點抑制劑單藥治療。新輔助平臺試驗設(shè)計和替代終點的使用有助于快速生成數(shù)據(jù)，為評估早期可切除非小細(xì)胞肺癌患者新的、基于免疫治療的聯(lián)合方案提供信息。MPR，主要病理緩解；NSCLC，非小細(xì)胞肺癌；pCR，病理完全緩解；PD-L1，程序性細(xì)胞死亡配體-121NeoCOAST-2:研究設(shè)計NeoCOAST-2（NCT05061550）是一項2期隨機研究，針對可切除的IIa-IIIA期非小細(xì)胞肺癌患者，新輔助藥物度伐利尤單抗聯(lián)合化療和ale或mona，隨后進(jìn)行手術(shù)，輔助方案度伐利尤單抗聯(lián)合ole或mona。1主要終點：pCR、安全性和耐受性次要終點：EFS、DFS、OS和ORR（根據(jù)RECISTv1.1）；MPR；手術(shù)可行性；藥代動力學(xué)；免疫原性；基線腫瘤PD-L1表達(dá)；ctDNA的變化2022年1月開始招募ALK，間變性大細(xì)胞淋巴瘤激酶；ctDNA。循環(huán)腫瘤DNA；DFS。無病生存；EFS，無事件生存；EGFR，表皮生長因子受體；MPR，主要病理緩解；NSCLC，非小細(xì)胞肺癌；ORR，客觀緩解率；OS，總體生存率；pCR，病理完全緩解；PDL1，程序化細(xì)胞死亡配體-1；Q3W，每3周一次；Q4W，每4周一次：RECIST，實體瘤的療效評估標(biāo)準(zhǔn)。1_CasconeT.e1alAACR2022(posterCT124)22Nivolumab+platinum-doubletchemotherapyvschemotherapyasneoadjuvanttreatmentforresectable(IB–IIIA)non-smallcelllungcancer:event-freesurvivalresultsfromthephase3CheckMate816trialNivolumab+鉑類雙藥化療與化療作為可切除(IB-IIIA)非小細(xì)胞肺癌的新輔助治療：3期CheckMate816試驗的無事件生存結(jié)果AbstractCT012NicolasGirard,1JonathanSpicer,2MarianoProvencio,3ShunLu,4StephenBroderick,5MarkM.Awad,6TetsuyaMitsudomi,7KeithKerr,8JulieBrahmer,5ScottJ.Swanson,6EnriquetaFelip,9ChangliWang,10GeneB.Saylors,11Ke-NengChen,12FumihiroTanaka,13MoisheLiberman,14CecileDorange,15

JavedMahmood,15JunliangCai,15PatrickM.Forde523研究背景盡管最近在輔助治療方面取得了進(jìn)展，可切除NSCLC患者的長期生存率仍然沒有得到滿足1-5在隨機3期CheckMate816研究中，與化療相比，新輔助納武單抗(NIVO)+化療(chemo)顯著改善了主要終點可切除NSCLC患者的pCR6保持了可耐受的安全性特征，并且不妨礙手術(shù)的可行性6,7apCR：在主要分析人群（同時隨機接受NIVO+化療和化療的患者）中，原發(fā)腫瘤（肺）和取樣淋巴結(jié)中的殘留活腫瘤細(xì)胞均為0%；b通過分層Cochran-Mantel-Haenszel方法計算。1.WuYL,etal.NEnglJMed2020;383:1711–23;2.FelipE,etal.Lancet2021;398:1344–57;3.FordePM,etal.NEnglJMed2018;378:1976–86;4.ProvencioM,etal.LancetOncol2020;21:1413–22;5.CasconeT,etal.NatMed2021;27:504–14;6.FordePM,etal.Oralpresentationat:AmericanAssociationforCancerResearch;April8–10,2021;virtual.Abstract5218;7.SpicerJ,etal.JClinOncol2021;39(Suppl15):Abstract8503;8.OPDIVO?(nivolumab)[packageinsert].Princeton,NJ:BristolMyersSquibb;March2022美國已經(jīng)批準(zhǔn)NIVO+化療作為新輔助治療用于可切除（腫瘤≥4cm或淋巴結(jié)陽性）成人NSCLC8本次將公布CheckMate816的另一個主要終點：預(yù)先設(shè)定的EFS中期分析結(jié)果和OS結(jié)局24CheckMate816研究設(shè)計a數(shù)據(jù)鎖定：2021年10月20日；最短隨訪時間：NIVO+化療和化療組均為21個月。中位隨訪時間為29.5個月主要終點BIPR評價的pCRBICR評價的EFSh次要終點BIPR評價的MPROS至死亡或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時間探索性終點根據(jù)pCR狀態(tài)分層的EFSNIVO

360

mg

Q3W化療e

Q3W（3周期）關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)新診斷的可切除IB（≥4cm）至IIIA期NSCLC（依據(jù)TNM第7版b）ECOG體能狀態(tài)0-1無已知EGFR敏感突變或ALK突變按下列因素分層：分期（IB-II期vsIIIA期），PD-L1c（≥1%vs<1%d），及性別手術(shù)（治療后6周內(nèi)）可選輔助化療±RTg隨訪N

=

358

R

1:1影像學(xué)再分期+化療f

Q3W（3周期）aNCT02998528；bTNM惡性腫瘤分期第7版；c使用PD-L1IHC28-8pharmDx檢測試劑盒（Dako）測定；d包括PD-L1表達(dá)狀態(tài)不可評價及不確定的患者；eNSQ：培美曲塞+順鉑或紫杉醇+卡鉑；SQ：吉西他濱+順鉑或紫杉醇+卡鉑；f長春瑞濱+順鉑、多西他賽+順鉑、吉西他濱+順鉑（僅限SQ）、培美曲塞+順鉑（僅限NSQ）或紫杉醇+卡鉑；g根據(jù)醫(yī)療保健專業(yè)人士的選擇；hEFS定義為從隨機分組到任何排除手術(shù)的疾病進(jìn)展、手術(shù)后疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)、未手術(shù)患者進(jìn)展或任何原因死亡的時間；接受后續(xù)治療的患者在后續(xù)治療之日或之前的最后一次可評估的腫瘤評估時間定義刪失。25統(tǒng)計分析計劃依據(jù)EFS終點計算得出總樣本量約為350例患者，并考慮了兩個獨立的主要終點在雙側(cè)α=1%的水平檢驗主要分析人群a中NIVO+化療vs化療的pCRb在雙側(cè)α=4%的水平檢驗主要分析人群a中NIVO+化療vs化療的EFSb如果pCR具有統(tǒng)計學(xué)差異，則以雙側(cè)α=5%的水平檢驗EFSc如果EFS具有統(tǒng)計學(xué)差異，則對OS進(jìn)行分層檢驗d此處提供的EFS和OS數(shù)據(jù)來自第一次預(yù)先設(shè)定的中期分析a患者同時隨機接受NIVO+化療和化療。對于主要pCR分析，未接受手術(shù)或具有可評估組織樣本的患者將被計為無響應(yīng)者；b對治療組進(jìn)行比較的統(tǒng)計學(xué)方法：pCR使用分層Cochran-Mantel-Haenszel檢驗，EFS使用分層對數(shù)秩檢驗的；c考慮到2次中期分析，大約185個EFS事件將提供82%的統(tǒng)計學(xué)效力來檢驗HR0.65，I型錯誤雙側(cè)5%；d中期分析中EFS和OS的顯著性邊界是基于Lan–DeMetsalpha支出函數(shù)和O'Brien–Fleming型邊界計算的。26基線特征NIVO+化療(n=179)化療(n=179)年齡，中位數(shù)（范圍），年64(41–82)65(34–84)年齡類別，%<65歲≥65歲52484654男性，％7271地區(qū)a

%北美歐洲亞洲232348281451ECOGPS,%0169316535分期，b，c%IB-IIⅢA36633564組織學(xué),%鱗癌非鱗癌49515347NIVO+化療(n=179)化療(n=179)吸煙狀況，d%當(dāng)前/曾經(jīng)吸煙從未89118811腫瘤PD-L1表達(dá)，e%無法評估<1%≥1%1–49%≥50%744502821743502624TMB,f%不可評估/未報告g

<12.3mut/Mb≥12.3mut/Mb512722503021鉑類療法，%順鉑卡鉑69227518a世界其他地區(qū)：NIVO+化療和化療組各有7%的患者；b根據(jù)AJCC第7版，按病例報告表進(jìn)行疾病分期；化療組1名患者患有IA期疾病，每個治療臂有1名患者為IV期；cIB、IIA、IIB期：NIVO+化療組分別為6%、17%和14%，化療組分別為4%、18%和12%；d化療組中的一名患者吸煙狀況不明；e百分比基于主要分析人群；PD-L1表達(dá)水平使用PD-L1IHC28-8pharmDx測定法(Dako)測定；腫瘤組織無法評估PD-L1的患者（≤所有隨機患者的10%）在隨機分組時被分層到PD-L1表達(dá)<1%的亞組；fTMB使用IlluminaTSO500測定法進(jìn)行評估。每個TSO500的12.3-mut/Mbcut-off值對應(yīng)于FoundationOne檢測1的10mut/Mb；g未對中國患者的TMB進(jìn)行分析，這些患者屬于“未報告”類別。1.BadenJ,etal.AnnOncol2019;30(suppl5):v25–v54(abstract2736).27治療和輔助治療數(shù)據(jù)庫鎖定：2021年10月20日?；最短隨訪時間：21個月；中位隨訪時間為29.5個月。a未完成新輔助治療的原因包括疾病進(jìn)展（1%）和研究藥物毒性（6%）；b未完成新輔助治療的原因包括疾病進(jìn)展（1%）、研究藥物毒性（7%）和其他（7%）；c分母為隨機患者數(shù)。NIVO+化療組(n=28)和化療組(n=37)取消手術(shù)的原因包括疾病進(jìn)展（NIVO+化療，7%；化療，9%）、不良事件（NIVO+化療和化療，各1%)，其他原因(NIVO+化療，8%[其他原因包括患者拒絕(n=9)，由于肺功能差而不適合手術(shù)(n=2)，不可切除(n=2)，未治療(n=1)]；化療，11%[其他原因包括患者拒絕(n=8)、撤回知情同意(n=3)、COVID-19(n=1)、由于肺功能不佳不適合手術(shù)(n=4)，不可切除(n=2)，未治療(n=1)]；

NIVO加化療組2例患者和化療組7例患者未報告根治性手術(shù)。d分母基于接受新輔助治療的患者。94%完成新輔助治療a358名患者隨機分組21(12%)人單獨接受化療9(5%)人單獨接受放療5(3%)人接受了化療和放療NIVO+化療85%完成新輔助治療b149(83%)人接受了根治性手術(shù)c35(20%)名患者接受了

輔助治療d

179隨機176接受治療39(22%)人單獨接受化療12(7%)人單獨接受RT5(3%)人接受了化療和放療化療135(75%)人接受了根治性手術(shù)c56(32%)名患者接受了

輔助治療d179隨機176接受治療28主要終點：無事件生存（EFS）a,b

NIVO+chemo

(n=179)Chemo

(n=179)中位EFS,cmo31.620.8HR(97.38%CI)dP

值e0.63(0.43–0.91)0.0052最短隨訪時間：21個月；中位隨訪，29.5個月。aBICR評估；bEFS定義為從隨機化到任何排除手術(shù)的疾病進(jìn)展、手術(shù)后疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)、未手術(shù)患者進(jìn)展或任何原因死亡的時間；接受后續(xù)治療的患者在后續(xù)治療日期或之前的最后一次可評估的腫瘤評估日期刪失；c95%CI=30.2–NR（NIVO+化療）和14.0–26.7（化療）；d95%CI=0.45-0.87；e本次中期分析的顯著性邊界為0.0262。29EFS亞組分析總體(N=358)3221<65歲(n=176)≥65歲(n=182)NR302118男性（n=255）女性（n=103）31NR1732北美(n=91)歐洲（n=66）亞洲（n=177）NR32NRNR2116ECOGPS0(n=241)ECOGPS1(n=117)NR302314IB-II期(n=127)IIIA期(n=228)NR32NR16鱗癌(n=182)非鱗癌(n=176)31NR2320當(dāng)前/曾經(jīng)吸煙者（n=318）從不吸煙(n=39)32NR2210PD-L1<1%(n=155)PD-L1≥1%(n=178)25NR1821PD-L11–49%(n=98)PD-L1≥50%(n=80)NRNR2720TMB<12.3mut/Mb(n=102)TMB≥12.3mut/Mb(n=76)30NR2722順鉑（n=258）卡鉑（n=72）NRNR2111中位EFSa，月未分層HR(95%CI)未分層的HRNIVO+化療(n=179)化療(n=179)aPerBICR.30基于基線疾病分期的EFS分析IB-II期IIIA期NIVO+chemo

(n=65)Chemo(n=62)中位EFS,amoNRNRHR(95%CI)0.87(0.48–1.56)NIVO+chemo

(n=113)Chemo(n=115)中位EFS,bmo31.615.7HR(95%CI)0.54(0.37–0.80)最短隨訪時間：21個月；中位隨訪，29.5個月。a95%CI=27.8–NR（NIVO+化療）和16.8–NR（化療）；b95%CI=26.6–NR（NIVO+化療）和10.8–22.7（化療）。31基于PD-L1表達(dá)水平的EFS分析PD-L1<1%PD-L1≥1%NIVO+chemo

(n=78)Chemo(n=77)中位EFS,amo25.118.4HR(95%CI)0.85(0.54–1.32)NIVO+chemo

(n=89)Chemo(n=89)中位EFS,bmoNR21.1HR(95%CI)0.41(0.24–0.70)最短隨訪時間：21個月；中位隨訪，29.5個月。a95%CI=14.6–NR（NIVO+化療）和13.9–26.2（化療）；b95%CI=NR–NR（NIVO+化療）和11.5–NR（化療）。32PD-L11-49%PD-L1≥50%最短隨訪時間：21個月；中位隨訪，29.5個月。a95%CI=27.8-NR（NIVO+化療）和11.5-NR（化療）；b95%CI=NR–NR（NIVO+化療）和8.2–NR（化療）。NIVO+chemo

(n=51)Chemo(n=47)MedianEFS,amoNR26.7HR(95%CI)

0.58(0.30-1.12)NIVO+chemo

(n=38)Chemo(n=42)MedianEFS,bmoNR19.6HR(95%CI)0.24(0.10–0.61)基于PD-L1表達(dá)水平的EFS分析33基于不同組織學(xué)的EFS分析NIVO+chemo

(n=87)Chemo(n=95)中位EFS,amo30.622.7HR(95%CI)0.77

(0.49–1.22)NIVO+chemo

(n=92)Chemo(n=84)中位EFS,bmoNR19.6HR(95%CI)0.50(0.32–0.79)最短隨訪時間：21個月；中位隨訪，29.5個月。a95%CI=20.0–NR（NIVO+化療）和11.5–NR（化療）；b95%CI=27.8–NR（NIVO+化療）和13.8–26.2（化療）。鱗癌非鱗癌34探索性分析：通過pCR狀態(tài)分層分析EFS最短隨訪時間：21個月；中位隨訪時間為29.5個月。a95%CI=30.6–NR（NIVO+化療，pCR），16.6–NR（NIVO+化療，未pCR）和NR–NR（化療，pCR），13.9–26.2（化療，未pCR）；b在合并的患者群體中（NIVO+化療和化療治療臂合并分析），pCR患者與未pCR患者的EFSHR(95%CI)為0.11(0.04–0.29)；c由于只有4名患者達(dá)到pCR，因此未計算化療組的HR。NIVO+化療與化療相比pCR率顯著提高（24.0%vs2.2%）在未達(dá)到pCR的患者中，NIVO+化療與化療的HR(95%CI)為0.84(0.61–1.17)35OS中期分析

NIVO+chemo

(n=179)Chemo

(n=179)中位OS,amoNRNRHR(99.67%CI)bP

值c0.57(0.30–1.07)0.0079最短隨訪時間：21個月；中位隨訪，29.5個月。a95%CI=NR-NR（NIVO+化療）和NR-NR（化療）；b95%CI=0.38-0.87；c在此中期分析中未達(dá)到OS(0.0033)的36不良事件

患者（％）NIVO+化療(n=176)化療(n=176)任何級別-4任何級別3-4所有AE93419744TRAE82348937所有導(dǎo)致停藥的AE106114導(dǎo)致停藥的TRAE106103所有SAE17111410治療相關(guān)的SAE128108手術(shù)相關(guān)AEb,c42114715治療相關(guān)死亡d02在NIVO+化療組的2名患者中報告了5級手術(shù)相關(guān)AEs，研究人員判定與研究藥物無關(guān)（因肺栓塞和主動脈破裂各1例）a根據(jù)CTCAE4.0版，包括在首次新輔助劑量和最后一次新輔助劑量后30天之間報告的事件；MedDRA24.0版；b包括根治性手術(shù)后90天內(nèi)報告的事件；c根治性手術(shù)患者數(shù)作為分母（NIVO+化療組n=149，化療組n=135）；d化療組中與治療相關(guān)的死亡（不限于最后一次新輔助給藥后的30天窗口）包括全血細(xì)胞減少、腹瀉、急性腎損傷（均為1名患者）、小腸結(jié)腸炎和肺炎；e5級AE定義為在AE發(fā)作后24小時內(nèi)導(dǎo)致死亡的事件。37結(jié)論在CheckMate816中，與新輔助化療相比，新輔助NIVO+化療具有統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義的改善（HR=0.63[97.38%CI，0.43–0.91]；P=0.0052）亞組分析顯示：在大多數(shù)亞組的EFS獲益于NIVO+化療初步OS分析顯示，NIVO+化療與化療相比有改善趨勢（HR=0.57[99.67%CI，0.30–1.07]）；研究繼續(xù)隨訪至數(shù)據(jù)成熟與未達(dá)到pCR的患者相比，達(dá)到pCR的患者的EFS改善，這表明pCR是NIVO+化療獲益的早期指標(biāo)新輔助NIVO+化療保持了可耐受的安全性特征，并且不妨礙手術(shù)的可行性CheckMate816是第一個用于可切除的NSCLC新輔助免疫療法的3期研究，顯示EFS和pCR的改善，以及極具潛力的OS結(jié)果這些結(jié)果支持新輔助NIVO+化療作為可切除非小細(xì)胞肺癌患者的治療新標(biāo)準(zhǔn)38CT037:Canakinumabincombinationwithfirst-line(1L)pembrolizumabpluschemotherapyforadvancednon?smallcelllungcancer(aNSCLC):ResultsfromtheCANOPY-1phase3trialCanakinumab聯(lián)合(1L)pembrolizumab聯(lián)合化療一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌(aNSCLC)：CANOPY-13期試驗的結(jié)果AbstractCT037DanielS.W.Tan1,EnriquetaFelip2,GilbertoCastroJr.3,BenjaminJ.Solomon4,AlastairGreystoke5,ByoungchulCho6,ManuelCobo7,TaeMinKim8,SandipGanguly9,EnricCarcereny10,LuisPaz-Ares11,JaafarBennouna13,MarinaGarassino14,MichaelSchenker15,Sang-WeKim16,BijoyeshMookerje17,VanessaQ.Passos18,StephanieDeudon18,BharaniDharan18,YuanboSong17,RafaelCaparica18,BruceE.Johnson19.39研究背景臨床前和臨床證據(jù)表明IL-1β作為一種炎癥細(xì)胞因子在腫瘤發(fā)生、腫瘤侵襲性和腫瘤轉(zhuǎn)移中起作用1-3

在一項預(yù)先設(shè)定探索分析的III期心血管試驗CANTOS研究的分析中發(fā)現(xiàn)，使用Canakinumab可降低肺癌的發(fā)生率和死亡率，呈劑量依賴性4

CRP和IL-6的基線濃度在診斷為肺癌的患者中顯著高于未診斷為肺癌的患者在CRP(在3個月時1和IL-6低于閾值)降低的患者中，與安慰劑組相比，canakinumab治療組的肺癌發(fā)病率較低在臨床前模型中，IL-1β和PD-1聯(lián)合抑制比單獨抑制IL-1β或者PD-1具有協(xié)同抗腫瘤活性這些數(shù)據(jù)支持在肺癌中IL-1β的抑制作用，并在CANOPY項目中提供了Canakinumab在非小細(xì)胞肺癌研究的科學(xué)依據(jù)CANTOS,Canakinumab抗炎血栓形成結(jié)果研究CRP,C反應(yīng)蛋白1.KaplanovI,etal.ProcNatlAcadSci.2019;116:1361-1369.2.ApteRN,VoronovE.JLeukocBiol.2017;102:293-306.3.MantovaniA,etal.Immunity.2019;50:778-795.4.RidkerPM,etal.Lancet.2017;390:1833-1842.5.LibbyP.JAmCollCardiol.2017;70:2278-2289.促炎癥刺激40CANOPY-1研究設(shè)計主要研究終點：PFS（研究者評估）、OS次要研究終點：ORR、DCR、安全性、DOR、PROs探索性分析：PD-L1TMBhs-CRPhs-IL-6主要納入標(biāo)準(zhǔn)既往未經(jīng)過治療的IIIB-IV期NSCLC患者aPD-L1表達(dá)狀態(tài)已知根據(jù)RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)，具有≥1可測量病灶ECOGPS0或1無EGFR突變和/或ALK重排bCanakinumab（200mg，皮下注射，Q3W）+帕博利珠單抗（200mg，靜脈注射，Q3W）+含鉑雙藥化療安慰劑+帕博利珠單抗（200mg，靜脈注射，Q3W）+含鉑雙藥化療Canakinumab+帕博利珠單抗±培美曲塞安慰劑+帕博利珠單抗±培美曲塞R(1:1)N=643分層因素包括：PD-L1狀態(tài)、組織學(xué)類型、地域一線應(yīng)用帕博利珠單抗和含鉑雙藥化療±Canakinumab治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC隨機、雙盲、III期研究4個周期a根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會v.8。b如果當(dāng)?shù)刂改弦?，排除已知R0S1重排或BRAFV600突變的患者。ALK，間變性淋巴瘤激酶;CRP,C反應(yīng)蛋白;DCR:疾病控制率;DOR，反應(yīng)持續(xù)時間;ECOGPS，東方腫瘤協(xié)作小組表現(xiàn)狀態(tài);表皮生長因子受體;hs,高靈敏度;lL-6,白細(xì)胞介素-6;IV,靜脈注射;NSCLC，即非小細(xì)胞肺癌;ORR，總應(yīng)答率;OS,生存期;PDC，鉑類為基礎(chǔ)雙藥化療;PD-L1，程序性死亡配體1;PFS,無進(jìn)展生存;PRO，患者結(jié)局報告;Q3W，每3周;R,隨機化;RECIST:實體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn);SC,皮下;TMB，腫瘤突變負(fù)荷。41患者基線特征年齡，中位數(shù)（IQR）男性，n（%）地域，n（%）北美和西歐東亞其余ECOG狀態(tài)n（%）吸煙史，n（%）以前/現(xiàn)在吸煙從未吸煙PD-L1狀態(tài)n（%）a組織學(xué)，n（%）分期，n（%）腦轉(zhuǎn)移，n（%）非鱗鱗StageIIIB/IIICa12位患者未評估PD-L1狀態(tài);PDC，鉑類為基礎(chǔ)雙藥化療42患者治療暴露情況患者情況,n(%)未治療a終止治療死亡醫(yī)生決定總體治療暴露b治療次數(shù)中位數(shù)(IQR)經(jīng)治療治療中疾病進(jìn)展AE患者或者監(jiān)護(hù)人決定暴露持續(xù)時間，中位數(shù)月(IQR)a根據(jù)一名患者決定未治療，b總的來說，與研究治療的持續(xù)時間相對應(yīng),Canakinumab/安慰劑的暴露時間較長?；颊呓邮芘敛├閱慰购拖鄳?yīng)的化療藥物,或達(dá)到每個研究藥物成分中最高的給藥次數(shù)。對于白蛋白-紫杉醇，如果在一個周期內(nèi)至少給藥三種劑量中的一種，則將給藥次數(shù)計算為一。IQR,四分位范圍,PDC，鉑類為基礎(chǔ)雙藥化療43主要終點：PFS主要終點未達(dá)到44PFS亞組分析45主要終點：OS主要終點未達(dá)到46OS亞組分析47次要研究終點：ORR,DCR,DORPDC，鉑類為基礎(chǔ)雙藥化療48次要研究終點：EORTCQLQ-LC13預(yù)先設(shè)定主要的PRO變量PRO問卷:EORTCQLQ-C30EORTCQLQ-LC13EQ-5D-5LPRO主要變量:咳嗽、胸痛、呼吸困難(EORTCQLQ-LC13[針對肺癌])PRO次要變量:呼吸困難、疼痛和全球健康狀況/生活質(zhì)量(EORTCQLQ-C30)PRO基線依從率:Canakinumab組91%，安慰劑組87%;兩組隨時間推移的依從率均為75%-80%。兩組之間的基線平均PRO得分平衡PRO終點:確定惡化10個點的時間呼吸困難咳嗽胸痛因為沒有多重性調(diào)整,名義p值沒有任何統(tǒng)計推斷。49安全性：AEs總覽任何AESAEs致命的SAEs導(dǎo)致任何研究藥物停藥的AEs導(dǎo)致任何劑量調(diào)整或中斷的AEs治療相關(guān)治療相關(guān)治療相關(guān)導(dǎo)致Canakinumab/安慰劑停藥的AEsPDC，鉑類為基礎(chǔ)雙藥化療50安全性：Canakinumab組最常見的AEs（各級別≥20%）貧血中性粒細(xì)胞減少惡心乏力食欲下降便秘中性粒細(xì)胞計數(shù)減少ALT升高腹瀉呼吸困難51高敏C反應(yīng)蛋白與預(yù)后的關(guān)系評估根據(jù)線性混合模型，治療后高敏C反應(yīng)蛋白水平持續(xù)下降，在canakinumab組更明顯基線高敏C反應(yīng)蛋白是預(yù)后因素LS,最小二乘52高敏IL-6評估在Canakinumab組IL-6降低更明顯基線IL-6是預(yù)后因素53總結(jié)Canakinumab加入標(biāo)準(zhǔn)治療帕博利珠單抗和鉑類為基礎(chǔ)的化療并不能改善晚期NSCLC患者一線治療的PFS或OSEORTCQLQ-LC13問卷測量的特定肺癌癥狀(咳嗽、胸痛和呼吸困難)惡化的風(fēng)險在Canakinumab組較低帕博利珠單抗聯(lián)合鉑類為基礎(chǔ)的化療基礎(chǔ)上，聯(lián)合Canakinumab沒有發(fā)現(xiàn)額外的安全性信號基線hs-CRP和hs-IL-6水平是預(yù)后因素，在兩個研究組中，治療后兩者水平均下降，在canakinumab組中下降更為明顯一個全面的生物標(biāo)記物探索性分析正在進(jìn)行，以驗證是否腫瘤微環(huán)境的免疫細(xì)胞和/或CRP/IL-6的調(diào)節(jié)與治療結(jié)果相關(guān)54KEYVIBE-003:Randomized,double-blind,phase3studyoffirst-linepembrolizumabwithandwithoutVibostolimab(Anti-TIGIT)inpatientswithPD-L1-PositivemetastaticNSCLCKEYVIBE-003：帕博利珠單抗聯(lián)合和不聯(lián)合Vibostolimab（抗TIGIT）在一線PD-L1陽性轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的隨機、雙盲、3期研究AbstractCT561B.C.Cho1;R.A.Juergens2;Y.Cheng3;G.deCastro,Jr4;M.Erman5;J.R.Bauman6;T.Takahashi7;P.Schwarzenberger8;C.Li8;M.C.Pietanza8;J.C.-H.Yang91YonseiCancerCenter,YonseiUniversityCollegeofMedicine,Seoul,SouthKorea;2McMasterUniversity,JuravinskiCancerCentre,Hamilton,ON,Canada;3JilinCancerHospital,Changchun,China;4institutedoCancerdoEstadodeSaoPaulo,SaoPaulo,Brazil;5HacettepeUniversityCancerInstitute,Ankara,Turkey;6FoxChaseCancerCenter,Philadelphia,PA,USA;7ShizuokaCancerCenter,Sunto-gun,Japan;8Merck&Co.,Inc.,Kenilworth,NJ,USA;9NationalTaiwanUniversityHospitalandNationalTaiwanUniversityCancerCenter,Taipei,Taiwan55研究背景Vibostolimab(MK-7684)是一種人源化的單克隆抗體(mAb)，可以阻斷T細(xì)胞免疫受體與免疫球蛋白和ITIM結(jié)構(gòu)域（TIGIT）及其配體CD112和CD155相互作用1對于未接受治療或經(jīng)治的晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，抗PD-1單抗

Pembrolizumab聯(lián)合或不聯(lián)合化療與單化療相比，均可顯著提高總生存期(OS)2-6然而，許多患者對免疫治療有原發(fā)性或獲得性耐藥7，8隨著其他藥物的加入治療結(jié)果可能會進(jìn)一步改善在一項1期研究中，Vibostalimab聯(lián)合Pembrolizumab在未接受抗PD-(L)1治療的晚期NSCLC患者中，顯示出明顯的抗腫瘤作用并且毒性可控1-PD–L1陽性或者非陽性,患者ORR≥25%1KEYVIBE-003(NCT04738487)是一項正在進(jìn)行的III期雙盲研究,比較Vibostolimab聯(lián)合Pembrolizumab與Pembrolizumab單藥一線治療在PD–L1陽性NSCLC患者的療效和安全性1.NiuJ,etal.AnnOncol.2022;33:168-180;2.HerbstRS,et

al.Lancet.2016;387:1540-1550;3.ReckM,etal.JClinOncol.2019;37:537-546;4.MokTSK,etal.Lancet.2019;393:1819-1830;5.GandhiL,etal.NEnglJMed.2018;378:2078-2092;6.Paz-AresL,etal.NEnglJMed.2018;379:2040-2051;7.WalshRJ,SooRA.TherAdvMedOncol.2020;12:1-22;8.HorvathL,etal.MolCancer.2020;19:141.56目標(biāo)主要目標(biāo)治療組間比較如下:–根據(jù)RECISTv1.1版本，采用盲法獨立中心(BICR)評估的無進(jìn)展生存期(PFS)–OS次要目標(biāo)比較以下治療組之間的差異-根據(jù)RECISTv1.1，BICR評估的ORR-根據(jù)RECISTv1.1，BICR評估的DOR-基于歐洲癌癥研究與治療組織生活質(zhì)量問卷-Core30(EORTCQLQ-C30)和QLQ-肺癌模塊13(LC13)評估的全球健康狀況/生活質(zhì)量(QOL)、軀體功能、呼吸困難、咳嗽和胸痛的改變-基于EORTCQLQ-C30和QLQ-LC13評估全球健康狀況/生活質(zhì)量、軀體功能、呼吸困難、咳嗽和胸痛惡化時間-安全性和耐受性57KEYVIBE-003研究設(shè)計主要納入標(biāo)準(zhǔn)：IV期NSCLCPD-L1TPS≥1%無針對IV期疾病的系統(tǒng)治療無針對EGFR，ALK或者ROS1治療ECOGPS0-1排除未經(jīng)治療或者不穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移患者根據(jù)RECISTv1.1存在可測量病灶R（1:1）N=598MK-7684(Vibostolimab200mg+帕博利珠單抗

200mg）IVQ3w35個周期a帕博利珠單抗

200mgIVQ3w35個周期a分層因素ECOGPS：0vs1PD-L1TPS：1%-49%vs≥50%區(qū)域：東亞vs非東亞AE,不良事件;CR,完全緩解;ECOGPS，東方腫瘤協(xié)作組狀態(tài)評估;IV,靜脈注射;PD,疾病進(jìn)展;Q3W，每3周;SD，疾病穩(wěn)定;TPS，腫瘤比例評分。a繼續(xù)治療直到完成35個周期(約2年)或直到確認(rèn)為PD，不可耐受的AEs、并發(fā)疾病或研究者決定終止。第一個療程完成或停止時為確認(rèn)的CR，如果在初始治療后出現(xiàn)RECISTv1.1證實的BICR評估的PD，則在經(jīng)歷PD后的初始隨機化基礎(chǔ)上，≥SD的符合條件的患者可能有資格再進(jìn)行17個周期(~1年;第二療程）的MK-7684A或派姆單抗治療58主要入排標(biāo)準(zhǔn)≥18歲組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為IV期NSCLC無針對EGFR，ALK或者ROS1初期治療a提供存檔的腫瘤組織或者新獲得切除活檢，中心實驗室通過IHC檢測PD-L1TPS≥1%ECOGPS0-1根據(jù)RECISTv1.1可測量的疾病良好的器官功能預(yù)期壽命≥3個月主要排除標(biāo)準(zhǔn)主要入組標(biāo)準(zhǔn)CNS,中樞神經(jīng)系統(tǒng);CTLA-4,細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4;IHC,免疫組化a不適用于鱗狀組織;b既往接受過腦轉(zhuǎn)移治療的患者也可以參與，只要他們在影像學(xué)和臨床表現(xiàn)穩(wěn)定;c非小細(xì)胞肺癌的淋巴播散可以納入治療前:-全身化療或其他靶向或生物抗腫瘤治療的轉(zhuǎn)移性NSCLC-另一種針對TIGIT受體通路的藥物-抗PD-(L)1或抗PD-L2的藥物，或與另一種刺激或共抑制T細(xì)胞受體的藥物(eg，CTLA-4，OX40，CD137)-研究治療開始前放療≤2周在第一次用藥前30天內(nèi)接受活疫苗或減毒活疫苗在第一次用藥前7天內(nèi)診斷免疫缺陷或接受慢性全身類固醇治療(＞10mg強的松同劑量)或免疫抑制治療在過去2年內(nèi)需要全身治療的活動性自身免疫性疾病活躍期或未治療的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移b和/或癌性腦膜炎需要全身治療的活動性感染需要使用類固醇的(非傳染性)肺炎史或肺炎已知間質(zhì)性肺疾病史c有HIV、乙肝病毒或活動性丙肝病毒感染史59評估生物標(biāo)志物評估-在篩選期使用PD-L1IHC22C3pharmDx對提供的腫瘤組織進(jìn)行集中評估PD-L1表達(dá)(僅供研究使用)腫瘤反應(yīng)-基線時(隨機分組前28天內(nèi))進(jìn)行影像評估，前54周每9周一次，之后每12周進(jìn)行一次直到PD，開始新的抗癌治療，知情同意書撤回或者死亡患者結(jié)果報告(PROs)將在每個周期的第1天至第17個周期，然后每隔一個周期至第35個周期使用以下方法進(jìn)行評估:-EORTCQLQ-C30-

EORTCQLQ-LC13-EuroQoL5-維度5級問卷(EQ-5D-5L)AEs-從第1天到最后一劑研究治療后30天進(jìn)行監(jiān)測(嚴(yán)重的AEs90天)，并根據(jù)國家癌癥研究所不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(NCICTCAE)5.0版進(jìn)行分級60Long-termOutcomesWithSotorasibinPre-treatedKRASp.G12CMutatedNSCLC:2-yearAnalysisofCodeBreaK100CodeBreaK100研究2年分析更新:Sotorasib治療既往經(jīng)治KRASp.G12C突變的NSCLC患者長期生存結(jié)局AbstractCT0086162研究背景KRASp.G12C突變的晚期NSCLC患者在前線治療后進(jìn)展時預(yù)后仍然欠佳1Sotorasib，一類選擇性KRASG12C抑制劑，已被美國以及一些國家批準(zhǔn)用于經(jīng)治的KRASp.G12C突變NSCLC患者。在這項II期CodeBreaK100研究中，顯示出中位隨訪15.3個月后，sotorasib治療NSCLC患者：2-3客觀緩解率（ORR）：37.1%中位無進(jìn)展生存期（PFS）：6.8個月中位總生存期（OS）：12.5個月Spira,etal.LungCaner.2021;159:1-9.ClinicalT.NCT03600883.Skouldis,etal.NEnglJMed.2021;384:2371-2381.這里我們報道了KRASG12C抑制劑迄今為止最長的隨訪時間數(shù)據(jù)，包括2年生存、更新的安全性，以及持續(xù)臨床獲益患者的基因譜特征。63CodeBreaK100長期隨訪數(shù)據(jù)更新：研究設(shè)計篩選/入組匯總I/II期：晚期NSCLC（N=174）sotorasib960mg，口服，每日一次（前48周內(nèi)每6周進(jìn)行影像學(xué)評估，此后每12周一次）安全性和長期隨訪主要入組標(biāo)準(zhǔn)：局晚期或轉(zhuǎn)移性KRASp.G12C突變實體瘤既往1+線系統(tǒng)治療或不適合/不耐受允許穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移I期（n=48）主要終點：安全性和耐受性關(guān)鍵次要終點：PK、ORR、DoR、PFS、疾病穩(wěn)定的持續(xù)時間II期（n=126）主要終點：BICR根據(jù)RECIST1.1評估的ORR關(guān)鍵次要終點：DoR、DCR、PFS、OS、至緩解時間、安全性總生存期的中位隨訪時間：24.9個月BIRC:盲態(tài)獨立影像中心評審；DCR：完全緩解持續(xù)時間；DoR：緩解持續(xù)時間；ORR：總緩解率；OS：總生存期；PFS：無進(jìn)展生存期；PK:藥代動力學(xué)；數(shù)據(jù)截止：2022年2月22日64基線特征基線全球研究中入組的83%患者接受過既往含鉑治療以及抗PD-(L)1治療。65療效分析CI=可信區(qū)間；*2例患者因基線時無可測量病灶不適用緩解評估，未納入分析集。中央評估緩解66緩解的持續(xù)性BOR：最佳總緩解；CR完全緩解；PD疾病進(jìn)展；PFS無進(jìn)展生存期；PR部分緩解。中位至緩解時間：6周-70%患者在首次掃描時緩解；中位緩解持續(xù)時間：12.3個月（95%CI:7.1,15.0）50.6%(95%CI:

37.4,62.4)的緩解患者在12+個月時仍然保持緩解。67總生存期在32.5%的患者中觀察到了2年總生存期OS中位隨訪時間為24.9個月。68治療相關(guān)的不良事件21%的患者發(fā)生了3或4級TRAEs-1年后1例患者新出現(xiàn)了3級TRAE（溶血性貧血）未發(fā)生致死性TRAEs-1年后未發(fā)生導(dǎo)致停藥的TRAE長期隨訪耐受性良好：遲發(fā)的TRAEs均輕微且可控。69探索性亞組分析*療效分析集長期獲益生物標(biāo)志物評估生物標(biāo)志物評估*未預(yù)先設(shè)定分析，為自然性描述。╀包括穩(wěn)定性疾病、進(jìn)展性疾病，以及