腦出血治療新策略極其理論依據

關于腦出血治療新策略極其理論依據第1頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六一、腦出血治療現狀：被動脫水降顱壓調控血壓清除血腫搶救生命二、腦出血治療新進展策略：主動防治繼續(xù)出血清除血腫：減少繼發(fā)病理改變；減輕灶周組織損傷搶救生命保護灶周組織●●●●●●第2頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六

三、腦出血治療新策略的理論依據（一）腦出血后繼發(fā)病理改變

1、腦出血繼續(xù)出血

2、繼發(fā)腦干出血

3、繼發(fā)腦室出血

4、丘腦下部損傷

5、腦疝后四點均由出血量過多，繼發(fā)出血或占位效應壓迫所致第3頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六

發(fā)生率：經CT動態(tài)觀察發(fā)現20%~38%腦出血存在繼續(xù)出血。

判斷標準：尚未統(tǒng)一，一般認為血腫體積增加≥30%~33%。

原因：長期飲酒、肝腎功能不良、血壓過高等。1.腦出血繼續(xù)出血第4頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六

本科分析剖檢的52例大腦出血中，39例(75%)有繼發(fā)腦干出血，其中中腦出血12例(30.8%)，橋腦出血9例(23.1%)，中腦橋腦均有出血18例(46.1%)。2.腦出血繼發(fā)腦干出血第5頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六繼發(fā)腦干出血的機制：

(1)

血液由大腦出血灶沿傳導束下行注入腦干7例(18%)，呈索條狀，多沿錐體束流入中腦基底部。第6頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六(2)

大腦出血灶破壞丘腦，直接延及中腦者2例(5.2%)。第7頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六(3)

大腦出血灶破入腦室，導水管擴張積血，血液進入導水管周圍灰質，共8例(20.5%)

。第8頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六(4)

腦干小血管出血，共25例(64.1%)

，多呈點片狀出血，有的孤立存在，有的融合成片。主要是小動脈出血。第9頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六

繼發(fā)腦干出血的臨床表現：出現昏迷早且重，39例中38例(97%)在發(fā)病24小時內昏迷；血壓相對較高，39例中31例(79.5%)的最高收縮壓達200mmHg以上，而無腦干出血組僅46.1%(6/13)，p＜0.05；眼位改變多，占53.85%，表現為分離斜視、歪扭斜視、眼球浮動、中央固定等，無腦干出血組僅有10%；存活期短，本組39例中29例(74.4%)在48小時內死亡，無腦干出血組僅30.8%(4/13)，說明腦干出血是促進腦出血死亡的原因之一。第10頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六(1)

破入腦室的部位：

由于腦出血的部位、出血量及速度不同，血液破入腦室的部位亦不同。3.腦出血繼發(fā)腦室出血第11頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六殼核出血：多破入側腦室前角或體部。其中側腦室前角外上方(尾核丘腦溝處)占72.9%，側腦室前角外方、尾核頭上方占25%，直接穿破內囊膝部入側腦室占2.1%。第12頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六

丘腦出血：多破入第三腦室。第13頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六

腦橋及小腦出血：多破入第四腦室。第14頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六(2)

血液破入腦室的機理：①早期直接破入腦室：出血量多、發(fā)生急、或出血靠近腦室者；②通過邊緣軟化處破入腦室：多見于尾核與丘腦及胼胝體與尾核頭之間的白質因缺血軟化，使血腫易于穿過軟化處破入腦室。第15頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六(3)

血液破入腦室的后果：取決于破入腦室的血量，如破入腦室的血量較少，癥狀可無明顯加重，甚至還可減輕癥狀；如大量破入腦室，不但可損傷丘腦下部、而且可阻塞導水管等部位，致病情加重，甚至死亡。第16頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六(1)

丘腦下部的解剖特點：丘腦下部包括丘腦下溝以下的第三腦室壁及室底上的一些結構，其中含有15對以上的神經核團，數以萬計的神經分泌細胞，如位于第三腦室壁上的室旁核、室周圍核、腹內側核、背內側核等。丘腦下部長約1cm，重約4g，約為全腦重量的3‰，但機制復雜，與植物神經、內臟活動、內分泌、代謝、情緒、睡眠和覺醒均有關。4.腦出血繼發(fā)丘腦下部損傷第17頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六該區(qū)還有以下特征：

1)有豐富的毛細血管網，較腦的其他部分多一倍以上，且該處血腦屏障不夠健全，有較高的通透性，故在缺氧、中毒、顱壓增高、感染等損傷時易出現水腫和出血等改變；

2)漏斗柄是丘腦下部與垂體間的神經纖維聯系，當其受壓、腫脹、出血時，該聯系即遭到破壞。第18頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六(2)

丘腦下部損傷的臨床癥狀：腦出血引起顱內壓增高、出現占位效應，致使丘腦下部受壓，垂體柄水腫、移位、扭曲等，加以繼發(fā)腦室出血損傷第三腦室壁均累及丘腦下部，出現癥狀，常表現為出血性胃糜爛或潰瘍，嘔吐咖啡樣胃內容物，急性肺水腫，白細胞增高，血糖升高，中樞性高熱，大汗淋漓等。第19頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六

腦出血可以并發(fā)天幕疝、中心疝、枕大孔疝、蝶骨嵴疝、扣帶回疝及小腦上疝。后三者一般不出現明顯的臨床癥狀，多在剖檢時發(fā)現；前三者臨床癥狀明顯，多為癥狀加重或致死的原因。天幕疝時出現同側瞳孔散大。中心疝時雙側瞳孔均小，呼吸不規(guī)則。其病理標志為：(1)

黑質、紅核向下移位，(2)

第三腦室向下移位，(3)

丘腦下部及上部腦干向下移位。出現中心疝時，則很可能發(fā)生枕大孔疝，呼吸心跳解離，致死亡。5.腦出血繼發(fā)腦疝第20頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六第21頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六（二）腦出血后灶周組織損傷

1、灶周組織缺血性損傷（不是半暗帶）

2、灶周組織水腫

3、炎性反應

4、細胞凋亡

5、細胞骨架蛋白損傷

6、信號轉導系統(tǒng)改變第22頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六1、腦血流量測定第23頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六動物實驗：模型：犬，注血3ml，相當人類60ml

方法：14C－iodoantipyrine微示蹤技術結果：注血6h、24h血腫周圍白質的rCBF與對照組相比稍有下降，但無統(tǒng)計學差異；證明腦出血早期的腦損傷非缺血所致；注血72h血腫周圍白質的CBF較對照組降低了19.8％（P<0.05)。第24頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六實驗性腦出血后6h、24h、72h的血流量變化血腫周圍白質

血腫周圍皮質

血腫對側相應部位白質

血腫對側相應部位皮質

假手術組

2.07±0.014

2.04±0.354

1.96±0.099

1.81±0.120

6h組

1.91±0.247

2.25±0.382

2.23±0.021

2.10±0.580

24h組1.99±0.035

2.21±0.050

2.00±0.078

1.68±0.078

72h組

1.66±0.014*

2.53±0.212

2.25±0.141*

1.93±0.092

“*”表示與對照組相比P<0.05,有統(tǒng)計學差異。第25頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六結論：出血3天內血腫周圍有輕度CBF降低，第7天較明顯，第15天最低，約下降50%，以后逐漸恢復，至第28天仍較低。臨床檢測：Xe-CT對腦出血患者灶周組織血流量測定（ml/100g·min）

發(fā)病天數（例數）血腫區(qū)鏡像區(qū)血腫周圍區(qū)鏡像區(qū)1d(14)8.339.9532.0141.102d(2)6.637.531.5373d(2)8.3542.733.7457d(2)744.821.545.215d(14)7.7140.517.5541.721d(2)8.4535.32333.828d(2)8.1543.726.343.9第26頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六2、腦水腫第27頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六

根據CT和MRI等影像學資料所示，腦出血后1h即可出現腦水腫，24h加重，3~6d達高峰，可持續(xù)3~4w

腦出血后血腫周圍水腫形成大致可分為3個階段：

超早期：（出血數小時）主要是血塊收縮，血清成份析出所致。

早期：主要由凝血酶化學刺激引起。血凝塊釋放凝血酶的時間約2周左右。

遲發(fā)性腦水腫：主要由紅細胞溶解產生血紅蛋白及其代謝產物氧化血紅素和鐵離子等的毒性作用，引起血腦屏障通透性增加所致。一般作用在3天后。

（1）腦水腫出現時間：（2）腦出血后腦水腫產生的機制：第28頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六血腫周圍腦組織含水量在ICH不同時期的變化情況6h

12h24h

2d

3d5d生理鹽水組

79.5±0.479.3±0.379.2±0.3

79.2±0.379.1±0.379.3±0.4

動脈血組

80.4±0.4

81.8±0.3

82.3±0.383.5±0.4

82.9±0.4

80.8±0.3

水蛭素干預組

80.1±0.380.5±0.4**

81.7±0.3**

82.6±0.5**

82.4±0.2*

80.4±0.3

各時間點動脈血組、水蛭素干預組與生理鹽水組相比較P<0.01

；*組與動脈血組相應時相比較P<0.05;**組與動脈血組相應時相比較P<0.01第29頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六結論：各時間點均有水腫，以2d~3d最明顯，水蛭素可減輕腦水腫。第30頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六6h

12h24h

2d

3d5d生理鹽水組

13.89±1.812.15±2.0

12.76±2.2

13.67±2.212.96±1.912.73±2.3動脈血組

16.41±2.219.84±2.2

20.59±2.5

20.23±2.3

19.12±2.217.65±3.2水蛭素干預組

15.98±2.2

16.72±2.1*

17.03±2.4*

19.25±2.2

19.10±2.817.62±3.2血腫周圍腦組織EB在ICH不同時期的變化情況各時間點動脈血組、水蛭素干預組與生理鹽水組相比P<0.01；*組與動脈血組相應時相比較P<0.05;**組與動脈血組相應時相比較P<0.01

第31頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六結論：各時間點均有水腫，以2d~3d最明顯，水蛭素可減輕腦水腫。第32頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六3、炎性反應第33頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六TNF-α相對含量變化(WesternBlot法)TNF-alpha相對含量結論：自6h~7d均有高水平表達，與對照組相比，

p<0.001。第34頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六IL-6相對含量變化(WesternBlot法)IL-6相對含量結論：自6h~7d均有高水平表達，第2天達高峰。第35頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六IL-1β相對含量變化(免疫組化染色法)組別陽性細胞數Sham4.20±0.293h4.30±0.326h18.10±1.76﹡12h25.12±1.97﹡24h56.18±4.32﹡2d74.52±4.00﹡3d45.31±4.35﹡5d31.08±3.53﹡*與對照組比較，P<0.016h開始升高，2d達高峰，5d仍較高。（神經元和膠質細胞均高表達）第36頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六4、細胞凋亡及其相關基因第37頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六時間TUNEL6h11.4±3.3612h19.8±3.701d22.4±4.282d26.2±3.113d28.8±5.595d31.8±4.157d25.0±4.85血腫周圍TUNEL陽性細胞數3d～5d達高峰第38頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六流式細胞儀檢測結果流式細胞儀測定各組凋亡細胞的百分率

時間凋亡細胞的百分率（％）6h9.61±2.2512h13.38±3.621d17.29±5.232d20.3±5.663d31.43±3.035d45.2±4.887d28.21±4.003d～5d達高峰第39頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六7d5d3d2d24h12h6hmarkerDNA電泳圖譜，2d-7d可見DNA斷裂形成的不典型梯帶

第40頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六時間Bcl-2BaxCaspase-36h23.4±5.32#6.2±1.64#4.8±1.48#*12h19.4±6.8811.4±3.8412.2±3.11#1d11.8±4.26*15.2±5.17*17.8±4.212d16.8±5.9316.0±5.00*22.4±4.77*3d20.8±5.4510.8±3.4225.2±3.83*5d21.4±3.915.8±1.4819.6±4.787d22.0±4.066.6±1.95#18.0±3.93血腫周圍bcl-2、bax、caspase-3陽性細胞數Bcl-2組：F=2.79，p<0.05；bax組：F=7.30，p<0.001；caspase-3組：F=15.3，p<0.001；TUNEL組：F=12.5，p<0.001；*，#，^與本組內無相同符號的數據比：p<0.05

第41頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六血腫周圍組織caspase-3mRNA的表達時間caspase-3mRNA6h0.38±0.1312h0.67±0.141d1.04±0.242d1.74±0.393d0.90±0.155d0.70±0.207d0.35±0.16第42頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六5、細胞骨架蛋白第43頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六MAP-2(免疫組化法)*與對照組比較，P<0.05?！魉嗡亟M與腦出血組比較，P<0.01。

組別腦出血組（n=5）水蛭素干預組（n=5）對照組96.5±0.3396.5±0.336h78.60±0.42﹡24h60.56±0.74﹡2d44.60±0.26﹡3d25.45±0.85﹡37.69±0.76△7d32.55±0.64﹡41.75±0.68△MAP-2陽性細胞百分數第44頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六GFAP(免疫組化法)*與對照組比較，P<0.05?！魉嗡亟M與腦出血組比較，P<0.05。

組別腦出血組（n=5）水蛭素干預組（n=5）對照組17.30±0.9417.30±0.946h18.6±0.56﹡24h20.6±0.74﹡2d22.56±1.01﹡3d31.26±0.67﹡29.48±0.66△7d44.28±0.95﹡42.42±0.82△GFAP陽性細胞百分數第45頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六6、信號傳導通路第46頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六血腫周圍組織中NF-кB陽性細胞數NF-кB(免疫組化法，主要見于神經元及膠質細胞)時間對照組腦出血組3h5.0±0.1417.86±2.746h5.24±0.3128.42±3.24﹡Δ12h6.36±0.3434.04±2.69﹡Δ24h6.51±0.5265.53±3.50﹡Δ2d9.06±0.7488.14±6.34﹡Δ3d9.05±0.70100.13±4.88﹡Δ5d7.89±0.9645.30±4.48﹡Δ*與假手術組比較，P<0.01；Δ與3h組組間比較，P<0.013h表達增高，3d達高峰。第47頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六（一）NF-кB(Westernblot法，檢測灰度值)*與假手術組比較，P<0.01。3h表達增高，3d達高峰。組別灰度值對照組7.13±0.613h15.7±1.47﹡6h27.21±2.62﹡12h34.99±2.02﹡24h62.39±2.88﹡2d81.53±3.29﹡3d95.32±2.16﹡5d56.64±3.21﹡第48頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六

應用吡咯烷二硫代氨基甲酸（PDTC）阻斷腦出血后NF-кB的活化（腦出血模型成功后，立即腹腔注射PDCT150mg/kg），分別在術后24h、48h、3d和5d觀察腦含水量、IL-1β、ICAM-1、MMP-9及細胞凋亡的變化。結果：上述指標均減低，即抑制NF-кB后可減輕腦水腫、減輕炎性反應、抑制細胞凋亡。第49頁，共56頁，2022年，5月20日，6點39分，星期六（二）p38MAPK（免疫組化法，見于小膠質細胞、星形膠質細胞和神經元，細胞核及胞漿內均有表達）p38MAPK陽性細胞數

時間對照組腦出血組3h5.00±1.4228.16±2.45*6h7.50±1.2974.64±7.22﹡Δ12h6.75±2.2286.00±4.45﹡Δ24h6.00±1.83110.93±6.95﹡Δ2d4.25±2.0691.42±8.73﹡Δ3d4.75±1.2688.57±6.21﹡Δ5d4.50±1.2979.64±5.21﹡Δ*與假手術組比較，P<0.01；Δ與3h組組間比較，P<0.0013h表達增高，24h達高峰。第50頁，共