CSCO 2020NKT細(xì)胞淋巴瘤的治療現(xiàn)狀與最新進(jìn)展

CSCO2020NK/T細(xì)胞淋巴瘤的治療現(xiàn)狀與最新進(jìn)展晚期結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤可在鼻腔以外受累，治愈率低、預(yù)后差，既往沒(méi)有很好的治療效果，而免疫檢查點(diǎn)抑制劑，如PD-1和PD-L1抗體的免疫治療是目前NK/T淋巴瘤治療的關(guān)鍵靶向藥物，有較好的治療效果，值得進(jìn)一步關(guān)注和硏究。在今年的CSCO學(xué)術(shù)年會(huì)上，為我們分享NK/T細(xì)胞淋巴瘤治療的現(xiàn)狀與最新進(jìn)展。請(qǐng)您談一下結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的治療現(xiàn)狀，以及近年來(lái)取得了哪些重要進(jìn)展？目前還存在哪些挑戰(zhàn)和未滿(mǎn)足的需求？結(jié)外NK/T淋巴瘤在所有淋巴瘤亞型人群中并不常見(jiàn)，。在我國(guó)，NK/T淋巴瘤約占6%，在世界范圍內(nèi)中國(guó)的NK/T淋巴瘤發(fā)病率最高。NK/T淋巴瘤的發(fā)病與EB病毒感染相關(guān)，早期較局限，晚期在鼻腔以外廣泛受累時(shí)，會(huì)出現(xiàn)嗜血綜合征，最后快速走向病?；蛩劳?，是一種發(fā)展較快、侵襲性較強(qiáng)的惡性淋巴瘤。結(jié)夕卜NK/T淋巴瘤的表現(xiàn)復(fù)雜且多樣，整個(gè)病理生物學(xué)進(jìn)程異質(zhì)性高。早期主要發(fā)生在鼻腔中，局限在局部，在中線(xiàn)壞死性肉芽腫、皮膚、腸道、睪丸均可出現(xiàn)。總體而言，基于早年日本、韓國(guó)、新加坡的治療經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合近十年國(guó)內(nèi)專(zhuān)家的共同努力，在NK/T淋巴瘤的診斷和治療方面取得了較多有意義的進(jìn)展。在疾病診斷及分子生物學(xué)硏究方面，國(guó)內(nèi)的基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)專(zhuān)家進(jìn)行了深入的硏究。在治療方面，目前沒(méi)有統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)，但基于對(duì)大樣本量患者的回顧性分析，逐漸達(dá)成共識(shí)：早期患者局限在鼻腔和頸部，主要通過(guò)放射治療醫(yī)治，但這種放射治療跟普通的放療不同，是擴(kuò)大的侵犯野放療。即使化療及靶向治療不斷發(fā)展，依然不能替代放療。對(duì)于部分局部晚期患者，聯(lián)合化療會(huì)提高放療的效果。最終，20%的患者為晚期復(fù)發(fā)，需要進(jìn)行全身治療。全身治療大致分為兩種方案，第一種是傳統(tǒng)的治療—化療，如含長(zhǎng)效的培門(mén)冬酶方案，療效較好。目前NCCN指南對(duì)基于左旋門(mén)冬酰胺酶的方案進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，大致分為四種，日本最早使用的SMILE方案很好地開(kāi)創(chuàng)了該領(lǐng)域的治療模式，治療效果好，但毒性較大，有一定的治療相關(guān)死亡；歐洲的AspaMetDex方案同樣療效不錯(cuò)。我們中心在2013年首次推出無(wú)大劑量MTX的P-Gemox方案，其簡(jiǎn)單、安全、有效。目前多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照、前瞻性硏究以及真實(shí)世界硏究均顯示：P-Gemox方案的治療效果與SMILE和AspaMetdex方案相似，而毒性明顯減少，可門(mén)診執(zhí)行，性?xún)r(jià)比高。鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科張明智教授的新方案也展示出較好的治療效果，結(jié)合近幾年國(guó)內(nèi)專(zhuān)家的硏究，無(wú)大劑量MTX的硏究逐漸成為主流意見(jiàn)，并非必須使用大劑量MTX，其是毒性的根源，減去MTX后的療效也不會(huì)下降，這是化療的重大進(jìn)展。對(duì)晚期患者而言，大部分患者在接受化療后依然會(huì)復(fù)發(fā)。因此，我們希望用靶向治療來(lái)提高療效。目前而言，通過(guò)靶向治療獲益的NK/T淋巴瘤患者較少。此類(lèi)患者體內(nèi)細(xì)胞被EB病毒感染造成相關(guān)通路被激活，從而介導(dǎo)PD-L1的過(guò)度表達(dá)，因此使用PD-1單抗的療效相對(duì)較好。其他藥物，如抗CD30單抗也有一定療效，但相關(guān)經(jīng)驗(yàn)較少；國(guó)內(nèi)的西達(dá)本胺也是不錯(cuò)的治療藥物?？傮w而言，PD-1單抗仍被認(rèn)為是NK/T淋巴瘤最值得硏究的藥物，國(guó)內(nèi)外有多項(xiàng)此類(lèi)硏究，使用單藥治療也有一定療效，有效率為30%-60%,CR率約20%-30%,而有效時(shí)間較短是其弊端。因此一旦疾病進(jìn)展至晚期復(fù)發(fā)，現(xiàn)有的治療方法療效仍不理想，亟需新的更有效的方法來(lái)提高NK/T淋巴瘤的療效。哪些PD-L1單抗可用于NS細(xì)胞淋巴瘤?安全性如何?免疫檢測(cè)點(diǎn)是目前NK/T淋巴瘤治療的一個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)，如上文中提到的PD-1單抗治療，但這種治療也存在一定的缺陷，尤其是涉及到PD-1注射治療時(shí)，有效維持時(shí)間不長(zhǎng)，還會(huì)導(dǎo)致毒性。某藥企在硏中國(guó)首個(gè)獨(dú)立自主硏發(fā)、全長(zhǎng)全人源IgG4抗PD-L1單克隆抗體，穩(wěn)定性好，免疫原性低，其與國(guó)外生產(chǎn)的PD-L1單抗也不完全相同，前者能依賴(lài)細(xì)胞的吞噬ADCP作用可能直接殺傷腫瘤細(xì)胞而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。評(píng)估這一新藥的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行當(dāng)中，入組的受試者均來(lái)自標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)效、接受移植或者其他常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)放化療而復(fù)發(fā)的患者。截止到目前，已有43例患者入組。在可評(píng)估療效的患者中，經(jīng)硏究者評(píng)估的ORR達(dá)45%,CR率為31.6%，并且能維持較長(zhǎng)的有效時(shí)間。結(jié)合目前43例患者的治療情況推斷該藥的平均有效維持時(shí)間高達(dá)16.8個(gè)月，中位OS達(dá)19.7個(gè)月，1年OS率約72.4%。與此同時(shí)，該藥的不良反應(yīng)較輕，其中3級(jí)以上不良反應(yīng)僅占14%，沒(méi)有患者因?yàn)橹委熕幬锏牟涣挤磻?yīng)而中斷治療或?qū)е伦≡?、死亡等?yán)重事件。綜上所述，本藥在復(fù)發(fā)、難治性NK/T淋巴瘤中不僅有較好的療效，而且不良反應(yīng)輕，很值得進(jìn)一步硏究。PD-1/PD-L1單抗會(huì)給NK/T細(xì)胞淋巴瘤的治療格局帶來(lái)哪些改變？PD-1和PD-L1抗體確實(shí)可以為復(fù)發(fā)難治性NK/T淋巴瘤患者帶來(lái)希望，基礎(chǔ)硏究結(jié)果也證實(shí)，PD-1單抗聯(lián)合其他治療可達(dá)到較好的療效，例如PD-1單抗與西達(dá)本胺的聯(lián)合使用。就PD-L1單抗而言，單藥使用即可達(dá)到不錯(cuò)的療效，而且其產(chǎn)生的不良反應(yīng)較PD-1單抗低，未來(lái)有望與其他藥物聯(lián)用進(jìn)而提高其遠(yuǎn)期療效，改善NK/T淋巴瘤分子生物學(xué)緩解水平，進(jìn)一步提高整體療效，使更多的患者可以長(zhǎng)期無(wú)病生存。值得欣慰的是，由于目