心肌損傷的生化標(biāo)志物

心肌損傷的生化標(biāo)志物125%的急性心肌梗死（AMI）患者發(fā)病早期無(wú)典型癥狀50%的患者缺乏心電圖的特殊改變所以生物化學(xué)變化對(duì)診斷AMI尤為重要2心肌損傷標(biāo)志物(cardiacbiomarkers)：是指在循環(huán)血液中可測(cè)出的生物化學(xué)物質(zhì)，能夠敏感、特異地反映心肌損傷(異常)及其嚴(yán)重程度，因而可以用作心肌損傷(異常)的篩查、診斷、評(píng)定預(yù)后和隨訪治療效果的標(biāo)志。3理想的心肌損傷標(biāo)志物特性高敏感和高特異性主要或僅存在于心肌組織，在心肌中有較高的含量，在正常血液中不存在，可反映小范圍的損傷窗口期長(zhǎng)能估計(jì)梗死范圍大小，判斷預(yù)后能評(píng)估溶栓效果方法簡(jiǎn)便易行，重復(fù)性好4心肌損傷標(biāo)志物歷史演變1954年首先報(bào)告測(cè)定天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartateaminotransferase,AST）有助診斷AMI1952年首先從牛心肌提純?nèi)樗崦摎涿?lactatedehydrogenase,LD)，1955年用于診斷急性心肌梗死。1963年發(fā)現(xiàn)了肌酸激酶(creatinekinase,CK)在急性心肌梗死時(shí)快速升高，1966年發(fā)表了CK-MB在急性心肌梗死診斷中作用的報(bào)告，CK和LD的同工酶檢測(cè)提高了診斷的特異性。5心肌損傷標(biāo)志物歷史演變1985年出現(xiàn)應(yīng)用單抗測(cè)定CK-MB質(zhì)量(CK-MBmass)方法，CK-MBmass成為測(cè)定CK-MB的首選方法。1989年診斷急性心肌梗死的心肌肌鈣蛋白T（CardiactroponinT,cTnT）試劑誕生1992年cTnT首次用于不穩(wěn)定性心絞痛，同時(shí)出現(xiàn)了心肌肌鈣蛋白I（CardiactroponinI,cTnI）。1994年CK-MB亞單位開始用于臨床病人的早期分篩1996年發(fā)表大樣本的cTnT和cTnI的臨床應(yīng)用報(bào)告?，F(xiàn)階段國(guó)內(nèi)外一致認(rèn)為肌紅蛋白和CK-MB亞型是急性心肌梗死早期標(biāo)志物，肌鈣蛋白是心肌損傷的確診標(biāo)志物。

6傳統(tǒng)的心肌酶譜檢測(cè)心肌蛋白檢測(cè)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)記物心臟功能指標(biāo)7一、心肌酶譜檢測(cè)

天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）肌酸激酶（CK）肌酸激酶同工酶（CK-MB）乳酸脫氫酶（LDH）8

天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）急性心肌梗塞（AMI）后6-12小時(shí)AST增高，24-48小時(shí)到達(dá)高峰，5-7天后恢復(fù)正常。主要分布在心肌，其次是肝臟、骨骼肌和腎臟等組織中。由于AST不具備組織特異性，血清單純AST升高不能診斷心肌損傷不主張AST用于急性心肌梗死診斷9

肌酸激酶（CK）及其同工酶CK是一種二聚體，由M和B兩個(gè)亞基組成，形成CK–MM、CK-MB和CK–BB同工酶。CK–BB存在于腦組織中骨骼肌中98％～99％是CK–MM，1％～2％是CK-MB；心肌內(nèi)80%左右也是CK–MM，但CK-MB占心肌總CK的l5%～40%。10CK-MB測(cè)定活性測(cè)定:0-25U/L,易受其他物質(zhì)干擾質(zhì)量測(cè)定（mass）：3-5ng/ml，高度準(zhǔn)確敏感

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臨床意義CK主要用于診斷心肌梗死。在患心肌梗死后，4-6小時(shí)就開始增高，24-36小時(shí)達(dá)到高峰,3-4天恢復(fù)正常。生理性升高見于運(yùn)動(dòng)后48小時(shí)內(nèi)、分娩、新生兒血清CK活性高于正常值。另外，某些藥物，如利多卡因、麻醉藥、降脂藥等可使血清CK活性升高。12CK特點(diǎn)特異性較差，難以和骨骼肌疾病、損傷鑒別。在心肌損傷中的診斷作用已被CK-MB取代。13CK-MB臨床意義：急性心肌梗死后胸痛發(fā)作，血清中CK-MB于4-6小時(shí)超過(guò)參考范圍上限,24小時(shí)達(dá)高峰值，48-72小時(shí)恢復(fù)。居高不下，心肌損傷延續(xù)；下降后回升，原梗死部位擴(kuò)展或出現(xiàn)新的梗死區(qū)域。14CK-MB臨床意義：其他心肌損傷：心絞痛、心包炎、心臟手術(shù)等CK-MB的特異性和敏感性高于總CK，目前臨床傾向用CK-MB替代CK作為心肌損傷的常規(guī)檢查項(xiàng)目80年代心肌損傷金標(biāo)準(zhǔn)15

肌酸激酶同工酶亞型

CK-MB1和CK-MB2，CK-MB2是心肌細(xì)胞的主要存在形式。診斷AMI時(shí)亞型的敏感性高于CK-MB。16

乳酸脫氫酶（LDH）測(cè)定乳酸脫氫酶（LDH）主要存在于心肌、骨骼肌、腎臟，其次存在于肝、脾、胰、肺、腫瘤組織。紅細(xì)胞內(nèi)含量豐富。當(dāng)上述組織損傷時(shí)，它可進(jìn)入血液，使血中LDH水平升高。17乳酸脫氫酶同工酶由心型（H亞基）和肌型（M亞基）組成的四聚體。

LD1（H4）：心肌，紅細(xì)胞

LD2（H3M）：心肌，紅、白細(xì)胞，骨骼肌LD3（H2M2）：白細(xì)胞，骨骼肌LD4（HM3）：白細(xì)胞，骨骼肌，皮膚LD5（M4）：骨骼肌，皮膚，肝臟生理狀態(tài)下：2＞1＞3＞4＞5

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LDH臨床意義：LDH增高：急性心肌梗死、肝臟疾病、骨骼肌損傷、白血病等。同工酶：急性心肌梗死時(shí)，LD1和LD2水平的升高常于發(fā)作后8-12小時(shí),2-3天達(dá)高峰，7-12天恢復(fù)正常。急性心肌梗死發(fā)作早期，血清中LD1和LD2活性均增高，LD1增高更早，更顯著。LD1＞LD2，LD1/LD2≥1。19

LDH臨床意義：特異性不高，被其他心肌標(biāo)志物取代。LD出現(xiàn)較遲，如果CK-MB或cTn已有陽(yáng)性結(jié)果，AMI診斷明確，就沒有必要再檢測(cè)LD和LD同工酶。

20二、心肌蛋白檢測(cè)

心肌細(xì)胞發(fā)生不可逆損傷或壞死時(shí)，從細(xì)胞內(nèi)釋放入血的一類蛋白質(zhì)及分解產(chǎn)物。蛋白類心肌損傷標(biāo)志物具有良好的組織特異性，臨床對(duì)心肌損傷的診斷逐步由酶活性檢測(cè)過(guò)渡到以蛋白質(zhì)質(zhì)量濃度為主的檢測(cè)。21肌紅蛋白（Mb）

肌鈣蛋白(CTn)22肌紅蛋白（Mb）廣泛存在于骨骼肌、心肌和平滑肌中，約占肌肉蛋白的2%。當(dāng)心肌、骨骼肌損傷時(shí)，血中Mb水平明顯升高。目前最早出現(xiàn)的急性心肌梗死標(biāo)志物。（0.5小時(shí)）23Mb臨床意義:

血清MYO是在急性心肌梗死發(fā)生后0.5-2小時(shí)開始升高，5-12小時(shí)達(dá)到高峰，18-30小時(shí)恢復(fù)正常。早期診斷AMI的心肌標(biāo)志物，明顯優(yōu)于CK-MB、cTnI、cTnT.Mb陰性特別有助于排除AMI。24Mb臨床意義:

Mb峰值的高度與心肌損傷或壞死的范圍、預(yù)后成正比。峰值越高，表示損傷或壞死的范圍越大。還可見于骨骼肌損傷、休克、急慢性腎衰竭。Mb特異性差。25

肌鈣蛋白(Tn)橫紋肌收縮的調(diào)節(jié)蛋白。3個(gè)亞單位組成:肌鈣蛋白C(TnC)、肌鈣蛋白I(TnI)和肌鈣蛋白T(TnT)。心肌肌鈣蛋白I(cTnI)和心肌肌鈣蛋白T(cTnT)為心肌細(xì)胞特有。

26cTn臨床意義心肌損傷指標(biāo)：急性心肌梗死（特別是微小的、小灶性、非Q波、亞急性心肌梗死）和不穩(wěn)定型心絞痛的診斷、病情監(jiān)測(cè)、心肌缺血損傷面積估計(jì)、療效觀察及預(yù)后評(píng)估，均具有較高的臨床價(jià)值。評(píng)價(jià)AMI后的溶栓治療效果。其他心肌損傷：手術(shù)、心肌炎等。27cTn特點(diǎn)AMI發(fā)病后升高幅度大（參考范圍上限的30-40倍）。升高持續(xù)時(shí)間（窗口期）長(zhǎng)，持續(xù)4-10天，甚至達(dá)3周。延遲診斷中科替代LDH。cTnI和cTnT診斷AMI的價(jià)值無(wú)顯著差異。28cTn特點(diǎn)目前最好的確診標(biāo)志物，取代CK-MB成為AMI診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。溶栓治療成功后出現(xiàn)雙峰，第一峰較高。濃度和心肌損傷范圍密切相關(guān)。29cTn特點(diǎn)開始升高峰值恢復(fù)正常靈敏度特異性cTnI3-6小時(shí)10-24小時(shí)10-15天50-59%74-96%cTnT3-6小時(shí)14-20小時(shí)5-7天6-44%93-99%30cTn缺點(diǎn)早期敏感性不強(qiáng)，6H后敏感性增加。對(duì)于AMI診斷特異性不強(qiáng)，cTn升高還可出現(xiàn)在心絞痛、心肌炎等。cTn對(duì)心肌損傷特異，但不是對(duì)AMI特異。窗口期長(zhǎng)，對(duì)診斷再梗死效果差。31cTn兩個(gè)臨床決定限心肌損傷：＞0.04ng/mlAMI：＞0.50ng/ml32其他心臟相關(guān)標(biāo)志物急性冠脈綜合征患者進(jìn)行成功治療、減少心肌細(xì)胞損傷的前提是早期的精確診斷。溶栓治療發(fā)展以后，尋找有效的早期診斷指標(biāo)成為研究熱點(diǎn)。33其他心臟相關(guān)標(biāo)志物缺血修飾清蛋白（IMA）糖原磷酸化酶（GP）脂肪酸結(jié)合蛋白（FABP）肌球蛋白輕鏈（MLC）和重鏈（MHC）34缺血修飾清蛋白（IMA）缺血而非壞死標(biāo)志物。有效區(qū)分不穩(wěn)定心絞痛、心肌壞死和非心臟疾病。與ECG、cTn結(jié)合診斷不穩(wěn)定心絞痛的敏感性達(dá)95%。非心源性缺血也升高，缺乏特異性。35糖原磷酸化酶（GP）3種同工酶：腦型（GPBB）、肌型（GPMM）和肝型（GPLL）。GPBB是胎兒時(shí)期的主要同工酶，成年后主要在腦、心臟表達(dá)。對(duì)缺血敏感，缺血早期未發(fā)生壞死時(shí)升高。36GPBB特點(diǎn)特異性高：僅存在于心肌和腦組織中敏感性高：AMI發(fā)作1-4小時(shí)即可升高可反映心肌損害程度診斷腦缺血性損傷37脂肪酸結(jié)合蛋白（FABP）心肌內(nèi)含量高出骨骼肌組織10倍以上心肌損傷時(shí)，釋放至細(xì)胞外，進(jìn)入血液。發(fā)病后0.5-3小時(shí)開始升高，12-24小時(shí)恢復(fù)正常。AMI早期診斷標(biāo)志物。骨骼肌損傷、腎衰竭時(shí)也可升高。38肌球蛋白存在于心肌、骨骼肌和平滑肌中由α、β兩條重鏈和4條輕鏈組成心肌損傷后分解，重鏈能較長(zhǎng)時(shí)間存留在心肌細(xì)胞內(nèi)，輕鏈則通過(guò)細(xì)胞膜釋放入血39肌球蛋白重鏈(MHC)AMI發(fā)作的第二天開始升高，5-6天達(dá)峰值，第10天消失。現(xiàn)今發(fā)現(xiàn)的窗口期最長(zhǎng)的心肌損傷標(biāo)志物，有利于AMI的回顧性診斷。很少受再灌注的影響。40肌球蛋白輕鏈(MLC)AMI發(fā)作3-6小時(shí)升高，第四天達(dá)高峰，呈現(xiàn)雙峰狀時(shí)間濃度曲線，可持續(xù)10天。升高幅度與心肌梗死面積相關(guān)。近半數(shù)不穩(wěn)定心絞痛患者的MLC升高，敏感性高。AMI發(fā)作3小時(shí)可出現(xiàn)，用于早期診斷。41心血管病風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物

脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）同型半胱氨酸(HCY)超敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)42脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）

評(píng)價(jià)冠心病和腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素預(yù)測(cè)心肌缺血事件43同型半胱氨酸(HCY)

與動(dòng)脈粥樣硬化和動(dòng)脈血栓的形成有明確關(guān)系冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素腦卒中的重要危險(xiǎn)因子周圍血管疾病的發(fā)生有關(guān)44超敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)

心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)不良心臟事件的發(fā)生和嚴(yán)重程度45心臟功能標(biāo)志物心功能不全主要通過(guò)病史、癥狀、體征以及客觀檢測(cè)來(lái)診斷。超聲心動(dòng)圖是目前檢測(cè)心臟功能最有效的檢測(cè)。B型鈉尿肽是第一個(gè)用于診斷心臟功能的生化學(xué)指標(biāo)。46鈉尿肽（NatriureticPeptide,NP）ANP：心鈉尿肽(AtrialNP)BNP：腦鈉尿肽(BrainNP)、心室鈉尿肽CNP：C型鈉尿肽(C-typeNP)V-型鈉尿肽(VNP)樹根眼鏡蛇D-型鈉尿肽(DNP)

47NP:起源和分泌刺激

Peptide主要起源氨基酸數(shù)目分泌刺激

ANP 心房28心房膨脹

BNP 心室肌32心室膨脹

CNP 內(nèi)皮細(xì)胞22 內(nèi)皮細(xì)胞壞死48B-TypeNatriureticPeptide(BNP)由心室分泌心室壓增加，或心室擴(kuò)張時(shí)刺激BNP分泌

具有強(qiáng)大的利鈉、利尿、擴(kuò)血管等作用49BNP臨床意義心功能不全診斷：心功能不全的早期診斷和鑒別診斷，尤其對(duì)非心源性因素引起的呼吸困難；心功能不全嚴(yán)重程度的判斷：隨心功能級(jí)數(shù)的增高，BNP水平也明顯升高。心功能不全預(yù)后的判斷。AMI診斷：不僅反映左心室負(fù)荷受損程度，而且能反映心肌缺血的程度。50心肌損傷檢測(cè)項(xiàng)目的選擇與應(yīng)用心肌損傷標(biāo)志物的特性選擇心肌損傷標(biāo)志物的應(yīng)用選擇51心肌損傷標(biāo)志物的特性選擇

根據(jù)心肌損傷標(biāo)志物的特性，分為早期標(biāo)志物（心肌損傷發(fā)病后6小時(shí)內(nèi)）和確定標(biāo)志物（發(fā)病后6-9