臨床藥理學(xué)第十九章-鎮(zhèn)痛藥課件

臨床藥理學(xué)第十九章-鎮(zhèn)痛藥課件第十九章

鎮(zhèn)痛藥藥理學(xué)系姜春懿第十九章

鎮(zhèn)痛藥藥理學(xué)系姜春懿第一節(jié)概述疼痛是一種因組織損傷或潛在的組織損傷而產(chǎn)生的痛苦感覺，為機(jī)體受到傷害性刺激后產(chǎn)生的一種防御反應(yīng)，伴有緊張、不安的主觀感覺。不僅使患者感受痛苦，而且可引起生理功能紊亂，甚至休克。是一種主觀感受。疼痛是許多疾病的特異性癥狀，疼痛的部位，性質(zhì)是診斷疾病的重要依據(jù)之一。對診斷未明的疼痛不宜先用藥物止痛，以免掩蓋病情，貽誤診斷。對于診斷清楚的疼痛，也應(yīng)合理用藥。

第一節(jié)概述疼痛是一種因組織損傷或潛在的組織損傷而產(chǎn)生的痛疼痛分類按痛覺的發(fā)生部位

，可分為：軀體痛somaticpain快痛（劇痛）——定位精確、發(fā)生快短慢痛（鈍痛）——定位不精、發(fā)生慢長內(nèi)臟痛visceralpain神經(jīng)痛neuropathicpain疼痛分類按痛覺的發(fā)生部位，可分為：與疼痛有關(guān)的遞質(zhì)快遞質(zhì)：Glu

釋放后僅局限于突觸間隙內(nèi)

作用的發(fā)生和消除均很快慢遞質(zhì)：神經(jīng)肽類，如SP

釋放后擴(kuò)散同時(shí)影響多個(gè)神經(jīng)元的興奮性而使疼痛信號(hào)擴(kuò)散

作用緩慢、持久與疼痛有關(guān)的遞質(zhì)快遞質(zhì)：Glu臨床藥理學(xué)第十九章-鎮(zhèn)痛藥課件緩解疼痛的藥物分類廣義鎮(zhèn)痛藥：

鎮(zhèn)痛藥：又稱“阿片類鎮(zhèn)痛藥”、“麻醉性鎮(zhèn)痛藥”、“成癮性鎮(zhèn)痛藥”、“中樞性鎮(zhèn)痛藥”

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

局麻藥

部分抗抑郁藥

對某些特殊疼痛狀態(tài)有效的藥物（卡馬西平）緩解疼痛的藥物分類廣義鎮(zhèn)痛藥：鎮(zhèn)痛藥分類鎮(zhèn)痛藥：為一類作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，能選擇性消除或緩解各種疼痛，但不影響意識(shí)及其它感覺的藥物。鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，用于劇痛。

阿片受體激動(dòng)藥：嗎啡、可待因、哌替啶、芬太尼、埃托啡、美沙酮部分激動(dòng)藥：噴他佐辛其他鎮(zhèn)痛藥：強(qiáng)痛定、曲馬朵鎮(zhèn)痛藥分類鎮(zhèn)痛藥：為一類作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，能選擇性消除或緩阿片受體的發(fā)現(xiàn)：

1973年，提出存在阿片受體

1975年，從腦內(nèi)分離出內(nèi)源性配基

1980年，人工合成許多阿片肽物質(zhì)

1993年，受體分子克隆成功

1994年，克隆出孤兒受體ORL-R1995年，克隆出內(nèi)源性配體孤啡肽FQ阿片受體的發(fā)現(xiàn)：阿片受體阿片受體在腦內(nèi)分布廣泛而不均勻，主要分為μ、κ、δ

型脊髓膠質(zhì)區(qū)、中央導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、丘腦內(nèi)側(cè)、中縫核、邊緣系統(tǒng)、藍(lán)斑核、紋狀體、下丘腦——均有高密度的阿片受體阿片受體阿片受體在腦內(nèi)分布廣泛而不均勻，腦內(nèi)阿片受體：

m受體分m1、m2d受體分d1、d2

k受體分k1、k2、k3阿片受體與內(nèi)源性阿片肽腦內(nèi)阿片受體：阿片受體與內(nèi)源性阿片肽①丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)密度較高→痛覺的感受和整合②邊緣系統(tǒng)及藍(lán)斑核密度最高→情緒、精神活動(dòng)③中腦蓋前核→縮瞳④延腦的孤束核→鎮(zhèn)咳、呼吸抑制、中樞交感張力降低。⑤腦干極后區(qū)→惡心、嘔吐。⑥迷走神經(jīng)背核、腸肌也有阿片受體存在。阿片受體分布①丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)密度較高→痛覺的感受和整合內(nèi)阿片樣肽內(nèi)阿片樣肽：作用與阿片生物堿相似的肽類,至今已發(fā)現(xiàn)有20余種主要有：腦啡肽、β-內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽、亮啡肽、內(nèi)嗎啡肽在腦內(nèi)分布與阿片受體一致，與阿片受體結(jié)合產(chǎn)生嗎啡樣作用，可被納洛酮拮抗。各種內(nèi)阿片樣肽對不同類型的阿片受體親和力不同內(nèi)阿片樣肽內(nèi)阿片樣肽：作用與阿片生物堿相似的肽類,

鎮(zhèn)痛藥作用機(jī)制示意圖

罌粟(papaversomniferum)第一節(jié)阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥罌粟(papaversomniferum)第一節(jié)阿片生物最早使用的鎮(zhèn)痛藥來自罌粟蒴果漿汁的干燥物阿片(opium)1806年，德國藥師Sertüner提純出嗎啡1832年，Robiquet發(fā)現(xiàn)甲基嗎啡（可待因）1874年，二乙酰嗎啡（海洛因）合成。第二次世界大戰(zhàn)前后合成了哌替定、美沙酮等一系列具有嗎啡樣作用的藥物。鎮(zhèn)痛藥發(fā)展簡史具有強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛作用，可用于各種原因引起的急、慢性疼痛。最早使用的鎮(zhèn)痛藥來自罌粟蒴果漿汁的干燥物阿片(opium)OpiatesNaturalnarcotics:罌粟堿嗎啡可待因Semi-syntheticnarcotics:海洛因二氫嗎啡酮

Syntheticnarcotics:美沙酮哌替啶OpiatesNaturalnarcotics:Semi-嗎啡(morphine)【體內(nèi)過程】口服首過消除強(qiáng)，一般皮下注射嗎啡(morphine)【體內(nèi)過程】口服首過消除強(qiáng)，一般皮下口服首過消除明顯；皮下、肌內(nèi)注射吸收較好。嗎啡肌注后吸收良好，15~30min起效，45~90min作用最強(qiáng)，肌注嗎啡的作用持續(xù)時(shí)間可達(dá)4h。少量通過血腦屏障，但足以發(fā)揮藥理作用。嗎啡與阿片受體的結(jié)合率很高血漿蛋白結(jié)合率低（約30%）主要在肝臟代謝，大部分自腎排出T1/2=2.5-3h可通過胎盤，也可經(jīng)乳汁分泌口服首過消除明顯；皮下、肌內(nèi)注射吸收較好。嗎啡肌注后吸收良好1．中樞神經(jīng)系統(tǒng)(1)鎮(zhèn)痛各種疼痛：慢性鈍痛>間斷性銳痛；神經(jīng)性疼痛效果較差。皮下注射5-10mg，即可明顯減輕或消除疼痛?！舅幚碜饔谩堪⑵荏w激動(dòng)劑，具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)咳和呼吸抑制作用1．中樞神經(jīng)系統(tǒng)【藥理作用】阿片受體激動(dòng)劑，具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜外周炎癥或受損組織脊髓丘腦嗎啡選擇性激活脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)的阿片受體，產(chǎn)生強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛作用。外周炎癥或受損組織脊髓丘腦嗎啡選擇性激活脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)(2)鎮(zhèn)靜、致欣快作用

改善由疼痛引起的焦慮、緊張、恐懼等情緒。提高對疼痛的耐受力。促進(jìn)入睡但易醒，伴欣快癥(euphoria)。

鎮(zhèn)痛效果好；強(qiáng)迫用藥。(2)鎮(zhèn)靜、致欣快作用(3)抑制呼吸呼吸頻率↓、潮氣量↓、每分通氣量↓。嗎啡急性中毒致死的主要原因。(4)鎮(zhèn)咳作用：作用強(qiáng)。(5)縮瞳：針尖樣瞳孔為嗎啡中毒特征(興奮動(dòng)眼神經(jīng)縮瞳核)。(6)其他

①作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，改變體溫調(diào)定點(diǎn)。②惡心、嘔吐。(興奮延髓催吐化學(xué)感受區(qū))(3)抑制呼吸(4)鎮(zhèn)咳作用：作用強(qiáng)。2.心血管擴(kuò)張外周血管→降壓，直立性低血壓；擴(kuò)張皮膚血管(與促組胺釋放有關(guān))；擴(kuò)張腦血管→顱內(nèi)壓↑(顱腦損傷禁用)。

2.心血管3.平滑?。ㄅd奮）(1)消化道：止瀉、便秘(2)膽道:

收縮膽道奧狄括約肌，膽道排空受阻，導(dǎo)致上腹部不適甚至引起膽絞痛（阿托品可緩解）。(3)支氣管→支氣管哮喘（禁用）。(4)膀胱外括約肌張力↑→尿潴留（禁用）。(5)子宮張力、收縮頻率和幅度↓：對抗催產(chǎn)素對子宮平滑肌作用→延長產(chǎn)程（分娩痛禁用）。3.平滑?。ㄅd奮）(2)膽道:4.抑制免疫系統(tǒng)：嗎啡吸食者易感染HIV4.抑制免疫系統(tǒng)：1.鎮(zhèn)痛

其它藥無效的劇痛：創(chuàng)傷、戰(zhàn)傷、燒傷、癌癥晚期疼痛、心梗引發(fā)的心絞痛（血壓正常時(shí)）、內(nèi)臟絞痛（合用解痙藥阿托品）；2.心源性哮喘3.急慢性、消耗性腹瀉【臨床應(yīng)用】1.鎮(zhèn)痛【臨床應(yīng)用】急性左心功能不全肺水腫肺換氣功能降低急性肺水腫及嗎啡治療呼吸困難擴(kuò)血管，降低前后負(fù)荷嗎啡降低呼吸中樞對CO2敏感性鎮(zhèn)靜CO2潴留呼吸急促、淺表（呼吸中樞）精神緊張急性左心功能不全肺水腫肺換氣功能降低急性肺水腫及嗎啡治療呼吸1.治療劑量：常見的有眩暈、惡心、嘔吐、便秘、排尿困難、嗜睡、體位性低血壓、膽絞痛、免疫抑制。2.長期反復(fù)應(yīng)用阿片類藥物易產(chǎn)生耐受性(tolerance)和藥物依賴性(drugdependence)。

依賴性：包括身體依賴性和精神依賴性。（成癮性）【不良反應(yīng)】1.治療劑量：常見的有眩暈、惡心、嘔吐、便秘、排尿困難、嗜大劑量時(shí)可出現(xiàn)血壓下降、紫紺、昏迷、呼吸深度抑制、針尖樣瞳孔、休克。呼吸麻痹是中毒致死的主要原因。措施：【急性中毒】可注射嗎啡拮抗藥納洛酮，呼吸中樞興奮藥。人工呼吸、給氧搶救。大劑量時(shí)可出現(xiàn)血壓下降、紫紺、【急性中毒】可注射嗎啡拮抗藥納新生兒、嬰兒；禁用于孕婦、產(chǎn)婦、哺乳婦。對抗催產(chǎn)素對子宮的興奮作用，延長產(chǎn)程。禁用于支氣管哮喘及肺心病患者。呼吸抑制作用和組胺釋放使支氣管收縮顱腦外傷、顱內(nèi)壓增高者禁用。(腦血管擴(kuò)張)肝功能不全者慎用。診斷未明的疼痛如急腹癥不應(yīng)盲目止痛。膽絞痛者不能單獨(dú)使用。禁忌癥新生兒、嬰兒；禁忌癥其他常用阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥可待因（Codeine）為morphine第3位酚羥基的甲基取代物。口服吸收，與血漿蛋白結(jié)合，因脂溶性高易進(jìn)入中樞。其鎮(zhèn)痛作用約為morphine的1/10~1/12，但鎮(zhèn)咳作用為morphine的1/4，對呼吸中樞抑制作用較輕，無明顯鎮(zhèn)咳作用。對平滑肌作用弱。其他常用阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥可待因（Codeine）為mor哌替啶(pethidine,度冷丁,dolantin)第二節(jié)人工合成鎮(zhèn)痛藥【藥理作用】1.鎮(zhèn)痛（鎮(zhèn)痛強(qiáng)度為嗎啡的1/7-1/10）2.鎮(zhèn)靜、呼吸抑制、欣快和擴(kuò)血管作用與嗎啡相當(dāng)。3.能興奮平滑肌，提高平滑肌和括約肌張力，但因作用時(shí)間短，較少引起便秘和尿潴留。4.對妊娠末期子宮正常收縮無影響，不對抗催產(chǎn)素的作用，不延長產(chǎn)程。5.無明顯的中樞性鎮(zhèn)咳作用和縮瞳作用。哌替啶(pethidine,度冷丁,dolantin)第哌替啶與嗎啡藥理作用的比較嗎啡哌替啶鎮(zhèn)痛強(qiáng)度11/7~1/10鎮(zhèn)靜++便秘+-對抗縮宮素+-作用持續(xù)時(shí)間/h4~62~4成癮++哌替啶與嗎啡藥理作用的比較嗎啡哌替啶鎮(zhèn)痛強(qiáng)度11/7~11.劇痛：如術(shù)后、創(chuàng)傷、燒傷、分娩、晚期癌痛等；2.代替嗎啡用于心源性哮喘3.麻醉前給藥：可消除患者手術(shù)前緊張、恐懼情緒，減少麻醉藥用量。4.人工冬眠：與氯丙嗪、異丙嗪合用于人工冬眠療法。【臨床應(yīng)用】1.劇痛：如術(shù)后、創(chuàng)傷、燒傷、分娩、晚期癌痛等；【臨床應(yīng)用治療量：惡心，嘔吐，眩暈，體位低血壓，心動(dòng)過速；過量：抑制呼吸，震顫，驚厥-用巴比妥解救。耐受、成癮弱于嗎啡?！静涣挤磻?yīng)】治療量：惡心，嘔吐，眩暈，體位低血壓，心動(dòng)過速；【不良反應(yīng)】芬太尼及其衍生物芬太尼fentanyl舒芬太尼sufentanyl瑞芬太尼remifentanyl——被麻醉界譽(yù)為21世紀(jì)的阿片類藥當(dāng)前臨床麻醉中最常用的麻醉性鎮(zhèn)痛藥芬太尼及其衍生物芬太尼fentanyl當(dāng)前臨床麻醉中對心血管影響小，幾乎取代嗎啡在心血管手術(shù)麻醉中的應(yīng)用——安全性好。芬太尼是當(dāng)前臨床麻醉中最常用的麻醉性鎮(zhèn)痛藥復(fù)合全麻的組成部分。Ⅱ型神經(jīng)安定鎮(zhèn)痛術(shù)(NLA):芬太尼+氟哌利多——氟芬合劑

可引起胸壁和腹壁肌肉僵硬，影響通氣

——肌松藥或阿片受體拮抗藥處理。

對心血管影響小，幾乎取代嗎啡在心血管手術(shù)麻醉中的應(yīng)用——安全禁忌癥支氣管哮喘重癥肌無力3.顱腦損傷或外傷引起的昏迷4.兩歲以下兒童禁忌癥支氣管哮喘美沙酮（methadone）作用與嗎啡相似，口服與注射同樣有效鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)度與持續(xù)時(shí)間與嗎啡相當(dāng)，耐受性與成癮性發(fā)生慢，戒斷癥狀輕用于創(chuàng)傷、手術(shù)及晚期癌癥等所致劇痛，也用于吸毒成癮者脫癮美沙酮（methadone）作用與嗎啡相似，口服與注射同第三節(jié)阿片受體激動(dòng)-阻斷藥

阿片受體的部分激動(dòng)劑是指對阿片受體兼有激動(dòng)和拮抗作用的藥物，此類藥物主要激動(dòng)К受體，但對受體有一定的拮抗作用---受體的部分激動(dòng)劑。鎮(zhèn)痛作用弱呼吸抑制作用輕很少產(chǎn)生耐藥性可引起煩躁不安第三節(jié)阿片受體激動(dòng)-阻斷藥可激動(dòng)受體，但對受體有一定的拮抗作用---受體的部分激動(dòng)劑。鎮(zhèn)痛作用為morphine的1/3，呼吸抑制作用、對平滑肌興奮作用較morphine弱心血管作用不同于嗎啡，可提高NA水平——加快心率、升高血壓，不用于心絞痛?？蓽p弱morphine的鎮(zhèn)痛作用。成癮性很小，屬非麻醉性鎮(zhèn)痛藥。能促進(jìn)嗎啡戒斷癥狀的產(chǎn)生。大劑量時(shí)可產(chǎn)生焦慮、煩躁不安用于慢性中度疼痛和麻醉前給藥。噴他佐辛pentazocine(鎮(zhèn)痛新)可激動(dòng)受體，但對受體有一定的拮抗作用---受體的部分NCH2-CH=CH2HOOONOOHOHCH3第四節(jié)阿片受體拮抗劑嗎啡納洛酮NCH2-CH=CH2HOOONOOHOHCH3第四節(jié)阿片分布：注射用藥后，腦、腎、肺及心臟濃度較高，因脂溶性高、分布快，納洛酮在腦組織中能很快達(dá)到一個(gè)較高的濃度半衰期：約為64min，很快從腦組織中清除，故作用持續(xù)時(shí)間短暫。臨床上需重復(fù)、大量給藥，才能發(fā)揮持久療效代謝：經(jīng)肝臟