新型口服抗凝藥的效應(yīng)和風(fēng)險

新型口服抗凝藥的效應(yīng)和風(fēng)險新型口服抗凝藥的效應(yīng)和風(fēng)險共41頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第1頁!內(nèi)容提要背景特性臨床應(yīng)用風(fēng)險控制總結(jié)展望

新型口服抗凝藥的效應(yīng)和風(fēng)險共41頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第2頁!背景傳統(tǒng)口服抗凝藥華法林是不可或缺的治療和預(yù)防房顫血栓和深靜脈血栓藥物華法林劑量個體差異大，受多種藥物和食物影響有出血危險性(1-3%/每年)需頻繁監(jiān)測INR，治療窗窄，患者依從性較差，服用率低(國外50-60%)新型口服抗凝藥(NewOralAnticoagulants,NOACs)應(yīng)運而生新型口服抗凝藥的效應(yīng)和風(fēng)險共41頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第3頁!AdaptedfromBatesBrJHaematol2006特性XaIIaTF/VIIaIXIXaVIIIaVa阿哌沙班（Apixaban）利伐沙班（Rivaroxaban）依度沙班（Edoxaban）X纖維蛋白原纖維蛋白達(dá)比加群（Dabigatran）II華法林（Wafarin）NOACs是針對特異性凝血因子的藥物新型口服抗凝藥的效應(yīng)和風(fēng)險共41頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第4頁!特性服用新型口服抗凝藥物無需進(jìn)行常規(guī)凝血監(jiān)測急診手術(shù)、嚴(yán)重出血或血栓事件、合并用藥、可疑過量等情況需評估NOACs的抗凝作用NOACs對凝血指標(biāo)影響的最大程度出現(xiàn)在其到達(dá)血漿峰濃度時，不同患者NOACs的半衰期對凝血指標(biāo)影響較大蝰蛇凝血時間（ECT）可定量評估達(dá)比加群的活性，其升高3倍提示出血風(fēng)險增加；稀釋凝血酶時間（dTT）與達(dá)比加群的血漿濃度呈直線相關(guān)

NOACs對凝血指標(biāo)的影響：新型口服抗凝藥的效應(yīng)和風(fēng)險共41頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第5頁!臨床應(yīng)用

非瓣膜病心房顫動(NVAF)靜脈血栓栓塞(VTE)骨科手術(shù)新型口服抗凝藥的效應(yīng)和風(fēng)險共41頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第6頁!達(dá)比加群(Dabigatran)前體藥物（達(dá)比加群酯），在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為具有直接抗凝血活性的達(dá)比加群生物利用率為6.5%，半衰期為12-17小時，經(jīng)腎臟排泄率為80%臨床應(yīng)用中不需要嚴(yán)密的劑量監(jiān)控雖然APTT不宜用于精確量化達(dá)比加群的血漿濃度，但在緊急狀況可用于判斷是否抗凝過度新型口服抗凝藥的效應(yīng)和風(fēng)險共41頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第7頁!Connollyetal.,NEJM,2009RE-LY:卒中或周圍血管栓塞P值0.500.751.001.251.50達(dá)比加群110mgvs.華法林達(dá)比加群150mgvs.華法林<0.001<0.001

0.34<0.001Margin=1.46HR(95%CI)華法林更好達(dá)比加群更好非劣效性優(yōu)效性P值ConnollySJ.NEnglJMed.

2009Sep17;361(12):1139-51新型口服抗凝藥的效應(yīng)和風(fēng)險共41頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第8頁!RE-LY:出血性卒中比較D110mgvs.WarfarinD150mgvs.WarfarinRR=0.3195%CI=0.17-0.56P<0.001RR=0.2695%CI=0.14-0.49P<0.001CumulativeHazardRates0.0101.0Dabigatran110WarfarinDabigatran1502.52.01.51.00.500.00.010.020.03Yearsoffollowup0.04ConnollySJ.NEnglJMed.

2009Sep17;361(12):1139-51新型口服抗凝藥的效應(yīng)和風(fēng)險共41頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第9頁!Dabigatran110mgDabigatran150mgD150mgvs.D110mg每年發(fā)生率每年發(fā)生率RR95%CIp卒中和系統(tǒng)性栓塞1.5%1.1%0.730.58-0.910.005出血性卒中0.1%0.1%0.850.39-1.830.67主要出血事件2.7%3.1%1.161.00-1.340.05凈臨床效益7.1%6.9%0.980.89-1.080.66不同劑量達(dá)比加群臨床效益比較注：凈臨床效益包括血管事件、總死亡率及主要出血事件ConnollySJ.NEnglJMed.

2009Sep17;361(12):1139-51新型口服抗凝藥的效應(yīng)和風(fēng)險共41頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第10頁!利伐沙班(Rivaroxaban)個口服直接Xa因子抑制劑特異性、競爭性直接抑制Xa因子

以抑制凝血酶生成和血栓形成；對血小板聚集無直接作用，不會影響止血過程利伐沙班的生物利用度為80%2/3經(jīng)肝臟代謝，1/3經(jīng)腎臟排泄新型口服抗凝藥的效應(yīng)和風(fēng)險共41頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第11頁!存在風(fēng)險的患者數(shù):利伐沙班組

69586211578654684406340724721496634華法林組

70046327591155424461347825391538655HR(95%CI):0.79(0.66,0.96)P值

非劣效性:<0.001隨機(jī)分組后天數(shù)卒中及非中樞神經(jīng)性栓塞累積事件發(fā)生率(%)利伐沙班組華法林組1.712.1601202403604806007208409600123456華法林組利伐沙班組ROCKET-AF:主要療效終點PatelMR.NEnglJMed.

2011Sep8;365(10):883-91新型口服抗凝藥的效應(yīng)和風(fēng)險共41頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第12頁!利伐沙班組華法林組事件發(fā)生率事件發(fā)生率HR

(95%CI)P-值大出血及臨床相關(guān)非大出血事件14.9114.521.03(0.96,1.11)0.442大出血事件3.603.451.04(0.90,1.20)0.576臨床相關(guān)非大出血事件11.8011.371.04(0.96,1.13)0.345ROCKET-AF:主要安全性終點PatelMR.NEnglJMed.

2011Sep8;365(10):883-91新型口服抗凝藥的效應(yīng)和風(fēng)險共41頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第13頁!阿哌沙班(Apixaban)也是口服Xa因子拮抗劑對游離的和與凝血酶原結(jié)合的Xa因子均有抑制作用多數(shù)（約70%）通過糞便殘渣排泄，因此有望用于有腎功能不全的患者新型口服抗凝藥的效應(yīng)和風(fēng)險共41頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第14頁!ARISTOTLE的主要結(jié)果

21%RRR31%RRR主要出血事件卒中或系統(tǒng)性栓塞中位治療窗內(nèi)時間(TTR)66%阿哌沙班：212名患者,每年事件發(fā)生率1.27%華法林：265名患者,每年事件發(fā)生率1.60%HR0.79(95%CI,0.66–0.95);P=0.011

阿哌沙班：327名患者,每年事件發(fā)生率2.13%

華法林：462名患者,每年事件發(fā)生率3.09%HR0.69(95%CI,0.60–0.80);P<0.001GrangerCB.NEnglJMed.

2011Sep15;365(11):981-92新型口服抗凝藥的效應(yīng)和風(fēng)險共41頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第15頁!Apixaban5mgBID

2.5mgBID(在選擇的病人)阿司匹林

(81-324mg/d)AF合并≥1危險因素不適合服用VKA主要終點:卒中或系統(tǒng)性栓塞5,600病人AVERROES:優(yōu)效性雙盲試驗R36個國家,522個中心雙盲ConnollySJ.NEnglJMed.

2011Mar3;364(9):806-17.新型口服抗凝藥的效應(yīng)和風(fēng)險共41頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第16頁!對不適合VKA治療的患者，相對于阿司匹林，Apixaban減少卒中>50%，并不增加大出血與阿司匹林相比，Apixaban可以很好耐受，尚沒有肝毒性的證據(jù)對不適合VKA的房顫病人，Apixaban有可能降低危險AVERROES結(jié)論ConnollySJ.NEnglJMed.

2011Mar3;364(9):806-17.新型口服抗凝藥的效應(yīng)和風(fēng)險共41頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第17頁!冠心病合并房顫的長期抗栓治療

*首選氯吡格雷；**首選華法林（INR2-2.5）新型口服抗凝藥的效應(yīng)和風(fēng)險共41頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第18頁!RECORDIII期系列臨床研究全世界12,734名患者，利伐沙班10mgqd與依諾肝素進(jìn)行了比較雙盲雙模擬，平行對照設(shè)計主要療效終點

：復(fù)合終點

任何DVT非致死性肺栓塞全因死亡

安全性終點大出血

臨床相關(guān)的非大出血全髖關(guān)節(jié)置換利伐沙班10mgqd×5周

vs.依諾肝素40mgqd×5周

全髖關(guān)節(jié)置換利伐沙班10mgqd×5周

vs.依諾肝素40mgqd×10–14天，隨后給予安慰劑全膝關(guān)節(jié)置換利伐沙班10mgqd×

10–14天

vs.

依諾肝素40mg

qd×10–14天全膝關(guān)節(jié)置換利伐沙班10mgqd×

10–14天

vs.

依諾肝素30mgbid×

10–14天42008年6月2008年6月n=4541n=2509n=2531n=3149延長療程方案北美方案2008年6月歐洲方案延長療程方案vs.短期療程2009年5月新型口服抗凝藥的效應(yīng)和風(fēng)險共41頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第19頁!NOACs的風(fēng)險管理

治療前準(zhǔn)備

權(quán)衡風(fēng)險獲悉比進(jìn)行患者教育評估抗凝指征是否選擇NOACs提供患者卡片根據(jù)地域及經(jīng)濟(jì)因素合理選擇NOACs強(qiáng)調(diào)依從性的重要性必要時考慮聯(lián)用PPI減少出血風(fēng)險制定隨訪方案

監(jiān)測基線血紅蛋白和肝腎功能隨訪所有患者應(yīng)該至少每3個月進(jìn)行一次專門的隨訪臨床常規(guī)隨訪項目包括依從性、血栓栓塞征象、合并用藥、不良反應(yīng)、出血事件、血紅蛋白及肝腎功能。如果臨床情況有變化，可以隨時隨訪總原則：預(yù)防出血事件！新型口服抗凝藥的效應(yīng)和風(fēng)險共41頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第20頁!腎功能不全患者NOACs劑量推薦項目達(dá)比加群利伐沙班阿哌沙班依度沙班禁忌CrCl界值(ml/min)＜30＜15＜15＜30CrCl≥50ml/min150mgbid20mgqd5mgbid60mgqd30mgqdCrCl:30-49ml/min高出血風(fēng)險者110mgbid15mgqd5mgbid如合并年齡≥80歲或體重≤60kg或合并用藥：2.5mgbid劑量減半CrCl:15-29ml/min禁忌15mgqd2.5mgbid禁忌

需評估CKD患者卒中和出血風(fēng)險，至少1年監(jiān)測一次腎功能NOACs不適用于透析治療的房顫患者。CrCl＞60ml/min：1年隨訪一次；30ml/min＜CrCl＜60ml/min：6個月隨訪一次；CrCl≤30ml/min：3個月隨訪一次新型口服抗凝藥的效應(yīng)和風(fēng)險共41頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第21頁!出血并發(fā)癥的處理

服用NOACs發(fā)生出血輕度出血中度至重度出血致命性出血延緩或暫停給藥對癥治療壓迫止血手術(shù)治療止血補(bǔ)液和血管活性藥物輸注血液制品口服活性炭(2小時內(nèi))血液透析PCC或rFVIIa*活性炭濾過*PCC:凝血酶原復(fù)合體濃縮物；rFVIIa:重組活化VII因子*僅僅基于非臨床數(shù)據(jù)的治療推薦，尚無在健康志愿者或患者中的使用經(jīng)驗新型口服抗凝藥的效應(yīng)和風(fēng)險共41頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第22頁!特性與華法林比較NOACs的優(yōu)勢和劣勢優(yōu)勢劣勢半衰期短，起效快，失效快半衰期短，藥物依從性要求高固定劑量腎功能不全患者需調(diào)整劑量無需常規(guī)監(jiān)測凝血指標(biāo)缺少常用的方法評估抗凝強(qiáng)度顱內(nèi)出血并發(fā)癥少胃腸道出血風(fēng)險略增加

藥物、食物相互作用很少無特異性拮抗劑價格較高新型口服抗凝藥的效應(yīng)和風(fēng)險共41頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第23頁!特性項目達(dá)比加群利伐沙班阿哌沙班依度沙班血漿峰濃度/h22-41-42-4血漿谷濃度/h12-2416-2412-2412-24前體藥是否否否清除（非腎臟/腎臟）20%/80%65%/35%73%/27%50%/50%肝CYP3A4酶參與否是是很少與食物同服無增加39%無增加6-22%H2/PPI影響吸收降低12-30%否否否消除半衰期/h12-176-9（年輕人）11-13（老年人）129-11不同NOACs的藥物代謝動力學(xué)特點

新型口服抗凝藥的效應(yīng)和風(fēng)險共41頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第24頁!藥物Ⅲ期臨床試驗對照組研究設(shè)計研究例數(shù)研究進(jìn)展達(dá)比加群RE-LYWarfarin非劣效性盲終點試驗18113完成阿哌沙班AVERROESARISTOTLEAspirinWarfarin優(yōu)效性雙盲非劣效性雙盲560018201完成利伐沙班ROCKET-AFWarfarin非劣效性雙盲14264完成依度沙班ENGAGEWarfarin非劣效性雙盲>21000進(jìn)行中NOACs用于NVAF的Ⅲ期臨床試驗臨床應(yīng)用新型口服抗凝藥的效應(yīng)和風(fēng)險共41頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第25頁!房顫伴≥1危險因素沒有抗凝禁忌癥

患者來自44國家的951中心華法林調(diào)整INR2.0-3.0N=6000達(dá)比加群酯110mgBIDN=6000盲法結(jié)果判定RE-LY:非劣效性檢驗設(shè)計R雙盲開放達(dá)比加群酯150mgBIDN=6000ConnollySJ.NEnglJMed.

2009Sep17;361(12):1139-51新型口服抗凝藥的效應(yīng)和風(fēng)險共41頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第26頁!RE-LY:缺血性或未分型卒中比較YearsofFollow-up

D110mgvs.WarfarinD150mgvs.WarfarinRR=1.1195%CI=0.89-1.40P=0.35RR=0.7695%CI=0.60-0.98P=0.03CumulativeHazardRates0.00.020.060.5Dabigatran110Dabigatran150Warfarin2.52.01.51.00.500.00.020.040.060.08ConnollySJ.NEnglJMed.

2009Sep17;361(12):1139-51新型口服抗凝藥的效應(yīng)和風(fēng)險共41頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第27頁!D110mgD150mgWarfarinD110mgvs.WarfarinD150mgvs.Warfarin每年發(fā)生率每年發(fā)生率每年發(fā)生率RR95%CIpRR95%CIp心肌梗死0.7%0.7%0.5%1.350.98-1.870.071.381.00-1.910.048死亡3.8%3.6%4.1%0.910.80-1.030.130.880.77-1.000.05凈臨床效益7.1%6.9%7.6%0.920.84-1.020.100.910.82-1.000.04注：凈臨床效益包括血管事件、總死亡率及主要出血事件RE-LY:各組臨床效益比較ConnollySJ.NEnglJMed.

2009Sep17;361(12):1139-51新型口服抗凝藥的效應(yīng)和風(fēng)險共41頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第28頁!與傳統(tǒng)的華法林相比，達(dá)比加群兩種劑量均顯示出優(yōu)勢達(dá)比加群150mg對預(yù)防卒中更有效，而達(dá)比加群110mg有更好的安全性兩種有效劑量各有其優(yōu)缺點，在臨床上對不同特點的患者可做不同的治療選擇RE-LY結(jié)論ConnollySJ.NEnglJMed.

2009Sep17;361(12):1139-51新型口服抗凝藥的效應(yīng)和風(fēng)險共41頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第29頁!*

所入選病人中，只有2種風(fēng)險因素而且既往無腦卒中、TIA或全身栓塞病史的患者占總體10％

危險因素慢性心衰

高血壓年齡大于75

糖尿病或腦卒中,TIA或

系統(tǒng)性栓塞至少需要2或3項*ROCKET-AF:非劣效性雙盲試驗主要療效終點:腦卒中或非中樞神經(jīng)性的全身栓塞主要安全性終點:大出血或臨床相關(guān)非大出血事件隨機(jī)雙盲/雙模擬(N=14,000)依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)治療指南，每月進(jìn)行監(jiān)測利伐沙班20mgqd肌酐清除率30-49ml/min者：15mgqd華法林INR目標(biāo)值2.5(2.0-3.0)房顫患者PatelMR.NEnglJMed.

2011Sep8;365(10):883-91新型口服抗凝藥的效應(yīng)和風(fēng)險共41頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第30頁!利伐沙班組華法林組事件發(fā)生率事件發(fā)生率HR(95%CI)P-value血管性死亡,

腦卒中,栓塞3.113.630.86(0.74,0.99)0.034腦卒中類型

出血性

缺血性

未知

0.26

1.34

0.06

0.44

1.42

0.10

0.59(0.37,0.93)

0.94(0.75,1.17)

0.65(0.25,1.67)

0.024

0.581

0.366非CNS栓塞0.040.190.23(0.09,0.61)0.003心梗0.911.120.81(0.63,1.06)0.121全因死亡

血管相關(guān)

非血管相關(guān)

未知原因1.87

1.53

0.19

0.152.21

1.71

0.30

0.200.85(0.70,1.02)

0.89(0.73,1.10)

0.63(0.36,1.08)

0.75(0.40,1.41)0.073

0.289

0.094

0.370ROCKET-AF:主要次級療效終點PatelMR.NEnglJMed.

2011Sep8;365(10):883-91新型口服抗凝藥的效應(yīng)和風(fēng)險共41頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第31頁!療效:在預(yù)防腦卒中及非CNS栓塞方面，利伐沙班的療效不劣于華法林凡是服用研究藥物的患者中，利伐沙班的療效都優(yōu)于華法林在意向治療分析人群中，結(jié)果的趨勢相似，但未達(dá)到優(yōu)效性

安全性:出血和不良事件發(fā)生率相近利伐沙班組顱內(nèi)出血、重要器官出血及致死性出血更少結(jié)論:利伐沙班耐受性良好，一日一次，治療期間療效更好，且出血情況有所改善，已被證實可作為華法林替代藥物ROCKET-AF總結(jié)PatelMR.NEnglJMed.

2011Sep8;365(10):883-91新型口服抗凝藥的效應(yīng)和風(fēng)險共41頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第32頁!ARISTOTLE:非劣效性雙盲試驗華法林(目標(biāo)值INR2-3)阿哌沙班5mgBID(某些特殊患者2.5mgBID)主要終點:卒中或系統(tǒng)性栓塞分層檢測：主要終點的非劣效性和優(yōu)效性檢驗，大出血事件和死亡非劣效性雙盲雙模擬試驗(N=18,201)納入危險因素年齡≥75歲既往卒中、TIA或系統(tǒng)性栓塞病史心衰或LVEF≤40%糖尿病高血壓華法林/華法林安慰劑分別用INR和假INR調(diào)節(jié)

排除標(biāo)準(zhǔn)機(jī)械性人工瓣膜嚴(yán)重腎功能不全需要阿司匹林聯(lián)合噻吩吡啶治療

GrangerCB.NEnglJMed.

2011Sep15;365(11):981-92新型口服抗凝藥的效應(yīng)和風(fēng)險共41頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第33頁!阿哌沙班較華法林預(yù)防中風(fēng)或血栓栓塞的效果更好出血并發(fā)癥發(fā)生率更低，死亡率更低ARISTOTLE結(jié)論GrangerCB.NEnglJMed.

2011Sep15;365(11):981-92新型口服抗凝藥的效應(yīng)和風(fēng)險共41頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第34頁!AVERROES主要結(jié)果卒中或系統(tǒng)性栓塞CumulativeRisk0.00.010.03012

1821

阿司匹林ApixabanNo.atRisk阿司匹林Apixaban21241541626329280927611523617353MonthsRR=0.4695%CI=0.33-0.64p<0.00154%279127202541256721270.05963CumulativeRisk0.00.0050.0100.0150.02003

6

9

12

18

21阿司匹林ApixabanNo.atRisk2791274425722152157064234028092763256721231521622357MonthsRR=1.1495%CI=0.74-1.75P=0.56No.atriskNo.atrisk主要出血事件ConnollySJ.NEnglJMed.

2011Mar3;364(9):806-17.新型口服抗凝藥的效應(yīng)和風(fēng)險共41頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第35頁!最新房顫指南對NOACs的評價2014AHA/ACC/HRS房顫指南對NOACs的評價首次將達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班作為NVAF血栓栓塞高?；颊逫類推薦中重度腎功能不全的高?；颊撸瑧?yīng)用NOACs需減量NOACs不推薦用于終末腎衰竭或血液透析患者，對機(jī)械瓣膜病患者可能有害Circulation.

2014

Apr10

新型口服抗凝藥的效應(yīng)和風(fēng)險共41頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第36頁!達(dá)比加群預(yù)防VTE的療效及安全性達(dá)比加群III期臨床試驗的薈萃分析RE-MODEL:全膝關(guān)節(jié)置換術(shù);依諾肝素40mgqdvs.達(dá)比加群110mgbidRE-MOBILIZE:全膝關(guān)節(jié)置換術(shù):依諾肝素30mgbidvs.達(dá)比加群110mgbidRE-NOVATE:全髖關(guān)節(jié)置換術(shù);依諾肝素40mgqdvs.達(dá)比加群110mgbid依諾肝素達(dá)比加群RR,*(95%CI)總VTE,%20.321.31.05

(0.87?1.26)重大VTE,%3.33.00.94

(0.61?1.44)大出血,%1.41.40.94

(0.51?1.75)DatafromWolowaczSEetal.ThrombHaemost2009;101:77–85.

*隨機(jī)效應(yīng)分析新型口服抗凝藥的效應(yīng)和風(fēng)險共41頁，您現(xiàn)在瀏覽的是第37頁!預(yù)防全髖或全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓栓塞癥（VTE）的療效：顯著優(yōu)于與依諾肝素相比:全髖置換RECORD1中，利伐沙班使主要療效終點－所有VTE的相對危險下降70%（P<0.001)RECORD2中，利伐沙班使主要療效終點－所有VTE的相對危險下降79％（P<0.0001)全膝置換RECORD3中，利伐沙班使主要療效終點－所有VTE的相對危險下降49％（P<0.001)RECORD4中，利伐沙班使主要療效終點－所有VTE的相對危險下降31.4％（P=0.012)RECORDI