教學(xué)第八章主要組織課件

第八章

主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子

貴陽醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教研室二0一一年九月第八章

主要組織相容性復(fù)合體1

教學(xué)內(nèi)容1.MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性2.MHC的多態(tài)性3.MHC分子和抗原肽的相互作用4.MHC的生物學(xué)功能5.HLA與臨床醫(yī)學(xué)教學(xué)內(nèi)容1.MHC結(jié)構(gòu)及其多基因2

掌握：1.MHC及HLA復(fù)合體的概念

2.MHC分子的結(jié)構(gòu)、分布及功能熟悉：1.MHC的基因結(jié)構(gòu)及多基因特性

2.MHC分子和抗原肽的相互作用了解：1.HLA與臨床醫(yī)學(xué)的關(guān)系教學(xué)要求掌握：1.MHC及HLA復(fù)合體的34MHC分子的發(fā)現(xiàn)

1939年，Snell發(fā)現(xiàn)小鼠紅細(xì)胞血型抗原II與皮膚組織移植排斥有關(guān)，稱為H-2分子(histocompatibility-2）。隨后確定，小鼠近交系之間皮膚移植物的排斥由分布在不同染色體上的多個(gè)基因決定。

1958年Dausset發(fā)現(xiàn)腎移植排斥的患者血清出現(xiàn)抗供者白細(xì)胞的抗體，用此抗體首次檢測出人類移植抗原，并稱為人類白細(xì)胞抗原（HLA分子）。

4MHC分子的發(fā)現(xiàn)4Genetically,therejectionofgraftsdependsonbothMHCandminorHantigen(mH)lociGenetically,therejectionof5

各種動(dòng)物都有MHC，人類的MHC統(tǒng)稱為HLA基因復(fù)合體，小鼠的MHC稱為H-2復(fù)合體。主要組織相容性復(fù)合體（majorhistocompatibilitycomplex，MHC）

是位于脊椎動(dòng)物某染色體上一組緊密連鎖的基因群，其編碼的分子在啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答中起重要作用。MHC編碼蛋白抗原的基因組

MHC分子MHC編碼的蛋白分子（抗原）各種動(dòng)物都有MHC，人類的MHC統(tǒng)6第一節(jié)MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性多基因性是指MHC由一組位置相鄰的基因座位組成，各自的產(chǎn)物具有相同或相似的功能。第一節(jié)MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性多基因性是指MHC由一組一、MHC結(jié)構(gòu)（一）MHC在染色體上的定位HLA基因復(fù)合體位于人第6號(hào)染色體短臂。H-2復(fù)合體位于小鼠第17號(hào)染色體。一、MHC結(jié)構(gòu)（一）MHC在染色體上的定位（二）經(jīng)典MHC-I類和MHC-II類基因結(jié)構(gòu)經(jīng)典HLA-I類基因包括B、C、A三個(gè)座位。經(jīng)典HLA-II類基因包括DP、DQ、DR三個(gè)亞區(qū)組成。（二）經(jīng)典MHC-I類和MHC-II類基因結(jié)構(gòu)經(jīng)典HLA-IFGHAECBC2BfC4AC4BDRADRBDQADQBDPADPBDRADRB9DRB3DRB2DRB1DQA1DQB1DQB3DQA2DQB2DOBTAP2PSMB8TAP1PSMB9DMBDMADOADPABDPB1DPA2DPB2TAPBPCLASSIIMICAMICBIBLLTATNFLTBB144HSP70C2BfC4ACY021C4BCLASSIIICLASSICentromerePseudogenesClassicalclassIandIIgenesImmunefunction-relatedgenes（三）免疫功能相關(guān)基因1、血清補(bǔ)體成分編碼基因2、抗原加工提呈相關(guān)基因3、非經(jīng)典I類基因4、炎癥相關(guān)基因FDRACLASSMICACLASSCLASSCent二、HLAI類和II類基因的表達(dá)產(chǎn)物-HLA分子HLA-I類和II類分子在結(jié)構(gòu)、組織分布和功能上各有特點(diǎn)。I類分子分布于所有有核細(xì)胞表面II類分子由僅表達(dá)于淋巴樣組織中的各種細(xì)胞表面，如APC細(xì)胞、胸腺上皮細(xì)胞和人的活化T細(xì)胞。二、HLAI類和II類基因的表達(dá)產(chǎn)物-HLA分子HLA-I（一）HLA-I類分子1、組成：

a鏈:HLA-I類基因區(qū)編碼;

b2m鏈:15號(hào)染色體編碼b2mSSa2a3SSa1SS與CD8分子結(jié)合的部位2、結(jié)構(gòu)：1）抗原結(jié)合槽：α1和α22、Ig樣區(qū)：α3（結(jié)合CD8）和β2m（穩(wěn)定）3、跨膜區(qū)：錨定4、胞內(nèi)區(qū)：信息傳遞（一）HLA-I類分子1、組成：b2mSSa2a3S

1、組成：由a鏈和

b鏈組成，均由HLA-II類基因區(qū)編碼。SSSSb1b2a2a1SS與CD4分子結(jié)合的部位（二）HLA-II類分子2、結(jié)構(gòu)：1）抗原結(jié)合槽：α1和β1組成2）Ig樣區(qū)：α2和β2（結(jié)合CD4）組成3）跨膜區(qū)：錨定4）胞內(nèi)區(qū)：信息傳遞1、組成：SSSSb1b2a2a1SS與CD4分子結(jié)（三）兩類等位基因表達(dá)具有共顯性特點(diǎn)（三）兩類等位基因表達(dá)具有共顯性特點(diǎn)第二節(jié)MHC的多態(tài)性多態(tài)性(polymorphism):一個(gè)基因座位上存在多個(gè)等位基因（allele）。即群體中不同個(gè)體在等位基因擁有狀態(tài)上存在差別。第二節(jié)MHC的多態(tài)性多態(tài)性(polymorphism):第三節(jié)MHC的多態(tài)性一、多態(tài)性：

HLA是人體多態(tài)性最豐富的基因系統(tǒng)。二、多態(tài)性的產(chǎn)生及其意義賦予物種極大應(yīng)變能力，使之能對(duì)付多變的環(huán)境條件及各種病原體的侵襲,是長期自然選擇的結(jié)果。多基因性（polygeny）：指MHC由一組位置相鄰的基因座位組成，各自的產(chǎn)物具有相同或相似的功能。多態(tài)性(polymorphism)：指群體中不同個(gè)體在等位基因擁有狀態(tài)上存在差別。不同個(gè)體具有不同DNA序列，編碼不同的蛋白分子。第三節(jié)MHC的多態(tài)性一、多態(tài)性：多基因性（pol

DPBDPADQBDQADRBDRAC4BC4ABfC2BCEAFGothers

ClassIIclassIIIclassI1102257284583175325592.........1885allelesIn22Loci--------DatauptoJuly20041241552DPBDPADQBDQAD連鎖不平衡（linkagedisequilibrium):分屬兩個(gè)或兩個(gè)以上基因座位的等位基因，同時(shí)出現(xiàn)在一條染色體上的幾率高于隨機(jī)出現(xiàn)的頻率。北方漢族人群分屬HLA兩個(gè)II類基因座位的等位基因頻率是：DRB1*0901:15.6%；DQB1*0701:21.9%它們同時(shí)出現(xiàn)在一條染色體上的理論值為:3.4%（0.034=0.1560.219）；但實(shí)際值為11.3%。后者明顯增高，表明在自然選擇的作用下，北方漢人中這兩個(gè)等位基因經(jīng)常連在一起，構(gòu)成特定的單元型。第八章主要組織課件單體型(haplotype):染色體上MHC不同座位等位基因的特定組合。單體型(haplotype):染色體上MHC不同座位等位基

第三節(jié)

MHC分子和抗原肽的相互作用

第三節(jié)

MHC分子和抗原肽的相互作用一、抗原肽與HLA分子相互作用的分子基礎(chǔ)抗原肽的錨定氨基酸與HLA分子的抗原結(jié)合溝槽。一、抗原肽與HLA分子相互作用的分子基礎(chǔ)抗原肽的錨定氨基酸與HLA分子的肽結(jié)合溝槽HLA-I類分子凹槽接納8-10個(gè)氨基酸殘基HLA-II類分子凹槽接納13-17個(gè)氨基酸殘基HLA分子的肽結(jié)合溝槽HLA-I類分子凹槽接納8-10個(gè)氨基二、抗原肽與HLA分子相互作用的特點(diǎn)

一定的專一性，但非嚴(yán)格的一對(duì)一。

包容性：一種類型HLA分子識(shí)別一群帶有特定共同基序的肽段。二、抗原肽與HLA分子相互作用的特點(diǎn)

一定的專一性，但非嚴(yán)格TLWVDPYLVLLDVPIAVSLLPAIVLYMNGTMSLMLLALLYLALWLFFGLDIIRPQPEDKELKNIEAEQCVKFTDRWDAPNTSLYYTKFTPEYLLTERYPTALADDPILVVVVVTSLKDKKLYKGPAYD

12

34567

8

9等位基因抗原肽氨基酸殘基組成殘基數(shù)抗原肽來源HLA-A*

0201

（I類）HLA-DRB1*

0405

（II類）

99109991413141715蛋白磷酸酶389-397BCTI蛋白103-111IP-30信號(hào)肽27-35酪氨酸激酶369-377酪氨酸激酶1-9黑色素瘤抗原熱休克蛋白68-81ras相關(guān)蛋白86-982微球蛋白83-96PKM2101-117組織蛋白酶C62-76

核心序列殘基（錨著位）核心序列殘基

非核心序列殘基抗原肽與MHC分子相互作用的包容性共用基序

xL/Mx

xxxx

x

L/VTLWVDPYLVLLDVPIAVSLLPAIVLYMNGT第四節(jié)MHC分子的生物學(xué)功能一、作為抗原提呈分子參與適應(yīng)性免疫1.TCR對(duì)抗原肽和MHC分子的雙重識(shí)別

MHC分子的抗原結(jié)合凹槽選擇性結(jié)合抗原肽→形成MHC分子-抗原肽復(fù)合物→供T細(xì)胞識(shí)別→形成MHC–抗原肽-TCR三分子復(fù)合體→啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答。第四節(jié)MHC分子的生物學(xué)功能一、作為抗原提呈分子參與適抗原X特異性的TCR與APC之間MHC型別相同?識(shí)別抗原相同，但MHC型別不同

?不識(shí)別MHC型別相同，但抗原不同

?不識(shí)別MHC限制性抗原X特異性的TCR與APC之間MHC型別相同?識(shí)別抗原相同MHC限制性MHC限制性2.參與構(gòu)成自身免疫性，參與T細(xì)胞的分化3.決定疾病易感者個(gè)體差異4.參與構(gòu)成種群基因結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性2.參與構(gòu)成自身免疫性，參與T細(xì)胞的分化二.作為調(diào)節(jié)分子參與固有免疫應(yīng)答1.編碼補(bǔ)體基因2.非經(jīng)典I類基因3.炎癥相關(guān)基因

二.作為調(diào)節(jié)分子參與固有免疫應(yīng)答第四節(jié)HLA與臨床醫(yī)學(xué)HLA與器官移植HLA分子的異常表達(dá)和臨床疾病HLA與疾病的關(guān)聯(lián)HLA與親子鑒定和法醫(yī)學(xué)第四節(jié)HLA與臨床醫(yī)學(xué)HLA與器官移植強(qiáng)直性脊柱炎ankylosingspondylitis

1947195719671977強(qiáng)直性脊柱炎ankylosingspondylitis10080604020020

（RR）

354~37690~9855109213270HLA-B27positive（％）relativeriskOrientalCaucasoidBlackArabianIndianSingaporeAScontrolThesubjectwithHLA-B27alleleishighlysusceptibletoankylosingspondylitis(AS)100806040強(qiáng)直性脊柱炎肺腎綜合癥谷蛋白敏感性腸病遺傳性血色素沉著胰島素依賴性糖尿病多發(fā)性硬化重癥肌無力睡眠病反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎R(shí)eiter綜合癥類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎干燥綜合癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡強(qiáng)直性脊柱炎

第八章

主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子

貴陽醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教研室二0一一年九月第八章

主要組織相容性復(fù)合體34

教學(xué)內(nèi)容1.MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性2.MHC的多態(tài)性3.MHC分子和抗原肽的相互作用4.MHC的生物學(xué)功能5.HLA與臨床醫(yī)學(xué)教學(xué)內(nèi)容1.MHC結(jié)構(gòu)及其多基因35

掌握：1.MHC及HLA復(fù)合體的概念

2.MHC分子的結(jié)構(gòu)、分布及功能熟悉：1.MHC的基因結(jié)構(gòu)及多基因特性

2.MHC分子和抗原肽的相互作用了解：1.HLA與臨床醫(yī)學(xué)的關(guān)系教學(xué)要求掌握：1.MHC及HLA復(fù)合體的3637MHC分子的發(fā)現(xiàn)

1939年，Snell發(fā)現(xiàn)小鼠紅細(xì)胞血型抗原II與皮膚組織移植排斥有關(guān)，稱為H-2分子(histocompatibility-2）。隨后確定，小鼠近交系之間皮膚移植物的排斥由分布在不同染色體上的多個(gè)基因決定。

1958年Dausset發(fā)現(xiàn)腎移植排斥的患者血清出現(xiàn)抗供者白細(xì)胞的抗體，用此抗體首次檢測出人類移植抗原，并稱為人類白細(xì)胞抗原（HLA分子）。

4MHC分子的發(fā)現(xiàn)37Genetically,therejectionofgraftsdependsonbothMHCandminorHantigen(mH)lociGenetically,therejectionof38

各種動(dòng)物都有MHC，人類的MHC統(tǒng)稱為HLA基因復(fù)合體，小鼠的MHC稱為H-2復(fù)合體。主要組織相容性復(fù)合體（majorhistocompatibilitycomplex，MHC）

是位于脊椎動(dòng)物某染色體上一組緊密連鎖的基因群，其編碼的分子在啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答中起重要作用。MHC編碼蛋白抗原的基因組

MHC分子MHC編碼的蛋白分子（抗原）各種動(dòng)物都有MHC，人類的MHC統(tǒng)39第一節(jié)MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性多基因性是指MHC由一組位置相鄰的基因座位組成，各自的產(chǎn)物具有相同或相似的功能。第一節(jié)MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性多基因性是指MHC由一組一、MHC結(jié)構(gòu)（一）MHC在染色體上的定位HLA基因復(fù)合體位于人第6號(hào)染色體短臂。H-2復(fù)合體位于小鼠第17號(hào)染色體。一、MHC結(jié)構(gòu)（一）MHC在染色體上的定位（二）經(jīng)典MHC-I類和MHC-II類基因結(jié)構(gòu)經(jīng)典HLA-I類基因包括B、C、A三個(gè)座位。經(jīng)典HLA-II類基因包括DP、DQ、DR三個(gè)亞區(qū)組成。（二）經(jīng)典MHC-I類和MHC-II類基因結(jié)構(gòu)經(jīng)典HLA-IFGHAECBC2BfC4AC4BDRADRBDQADQBDPADPBDRADRB9DRB3DRB2DRB1DQA1DQB1DQB3DQA2DQB2DOBTAP2PSMB8TAP1PSMB9DMBDMADOADPABDPB1DPA2DPB2TAPBPCLASSIIMICAMICBIBLLTATNFLTBB144HSP70C2BfC4ACY021C4BCLASSIIICLASSICentromerePseudogenesClassicalclassIandIIgenesImmunefunction-relatedgenes（三）免疫功能相關(guān)基因1、血清補(bǔ)體成分編碼基因2、抗原加工提呈相關(guān)基因3、非經(jīng)典I類基因4、炎癥相關(guān)基因FDRACLASSMICACLASSCLASSCent二、HLAI類和II類基因的表達(dá)產(chǎn)物-HLA分子HLA-I類和II類分子在結(jié)構(gòu)、組織分布和功能上各有特點(diǎn)。I類分子分布于所有有核細(xì)胞表面II類分子由僅表達(dá)于淋巴樣組織中的各種細(xì)胞表面，如APC細(xì)胞、胸腺上皮細(xì)胞和人的活化T細(xì)胞。二、HLAI類和II類基因的表達(dá)產(chǎn)物-HLA分子HLA-I（一）HLA-I類分子1、組成：

a鏈:HLA-I類基因區(qū)編碼;

b2m鏈:15號(hào)染色體編碼b2mSSa2a3SSa1SS與CD8分子結(jié)合的部位2、結(jié)構(gòu)：1）抗原結(jié)合槽：α1和α22、Ig樣區(qū)：α3（結(jié)合CD8）和β2m（穩(wěn)定）3、跨膜區(qū)：錨定4、胞內(nèi)區(qū)：信息傳遞（一）HLA-I類分子1、組成：b2mSSa2a3S

1、組成：由a鏈和

b鏈組成，均由HLA-II類基因區(qū)編碼。SSSSb1b2a2a1SS與CD4分子結(jié)合的部位（二）HLA-II類分子2、結(jié)構(gòu)：1）抗原結(jié)合槽：α1和β1組成2）Ig樣區(qū)：α2和β2（結(jié)合CD4）組成3）跨膜區(qū)：錨定4）胞內(nèi)區(qū)：信息傳遞1、組成：SSSSb1b2a2a1SS與CD4分子結(jié)（三）兩類等位基因表達(dá)具有共顯性特點(diǎn)（三）兩類等位基因表達(dá)具有共顯性特點(diǎn)第二節(jié)MHC的多態(tài)性多態(tài)性(polymorphism):一個(gè)基因座位上存在多個(gè)等位基因（allele）。即群體中不同個(gè)體在等位基因擁有狀態(tài)上存在差別。第二節(jié)MHC的多態(tài)性多態(tài)性(polymorphism):第三節(jié)MHC的多態(tài)性一、多態(tài)性：

HLA是人體多態(tài)性最豐富的基因系統(tǒng)。二、多態(tài)性的產(chǎn)生及其意義賦予物種極大應(yīng)變能力，使之能對(duì)付多變的環(huán)境條件及各種病原體的侵襲,是長期自然選擇的結(jié)果。多基因性（polygeny）：指MHC由一組位置相鄰的基因座位組成，各自的產(chǎn)物具有相同或相似的功能。多態(tài)性(polymorphism)：指群體中不同個(gè)體在等位基因擁有狀態(tài)上存在差別。不同個(gè)體具有不同DNA序列，編碼不同的蛋白分子。第三節(jié)MHC的多態(tài)性一、多態(tài)性：多基因性（pol

DPBDPADQBDQADRBDRAC4BC4ABfC2BCEAFGothers

ClassIIclassIIIclassI1102257284583175325592.........1885allelesIn22Loci--------DatauptoJuly20041241552DPBDPADQBDQAD連鎖不平衡（linkagedisequilibrium):分屬兩個(gè)或兩個(gè)以上基因座位的等位基因，同時(shí)出現(xiàn)在一條染色體上的幾率高于隨機(jī)出現(xiàn)的頻率。北方漢族人群分屬HLA兩個(gè)II類基因座位的等位基因頻率是：DRB1*0901:15.6%；DQB1*0701:21.9%它們同時(shí)出現(xiàn)在一條染色體上的理論值為:3.4%（0.034=0.1560.219）；但實(shí)際值為11.3%。后者明顯增高，表明在自然選擇的作用下，北方漢人中這兩個(gè)等位基因經(jīng)常連在一起，構(gòu)成特定的單元型。第八章主要組織課件單體型(haplotype):染色體上MHC不同座位等位基因的特定組合。單體型(haplotype):染色體上MHC不同座位等位基

第三節(jié)

MHC分子和抗原肽的相互作用

第三節(jié)

MHC分子和抗原肽的相互作用一、抗原肽與HLA分子相互作用的分子基礎(chǔ)抗原肽的錨定氨基酸與HLA分子的抗原結(jié)合溝槽。一、抗原肽與HLA分子相互作用的分子基礎(chǔ)抗原肽的錨定氨基酸與HLA分子的肽結(jié)合溝槽HLA-I類分子凹槽接納8-10個(gè)氨基酸殘基HLA-II類分子凹槽接納13-17個(gè)氨基酸殘基HLA分子的肽結(jié)合溝槽HLA-I類分子凹槽接納8-10個(gè)氨基二、抗原肽與HLA分子相互作用的特點(diǎn)

一定的專一性，但非嚴(yán)格的一對(duì)一。

包容性：一種類型HLA分子識(shí)別一群帶有特定共同基序的肽段。二、抗原肽與HLA分子相互作用的特點(diǎn)

一定的專一性，但非嚴(yán)格TLWVDPYLVLLDVPIAVSLLPAIVLYMNGTMSLMLLALLYLALWLFFGLDIIRPQPEDKELKNIEAEQCVKFTDRWDAPNTSLYYTKFTPEYLLTERYPTALADDPILVVVVVTSLKDKKLYKGPAYD

12

34567

8

9等位基因抗原肽氨基酸殘基組成殘基數(shù)抗原肽來源HLA-A*

0201

（I類）HLA-DRB1*

0405

（II類）

99109991413141715蛋白磷酸酶389-397BCTI蛋白103-111IP-30信號(hào)肽27-35酪氨酸激酶369-377酪氨酸激酶1-9黑色素瘤抗原熱休克蛋白68-81ras相關(guān)蛋白86-982微球蛋白83-96PKM2101-117組織蛋白酶C62-76

核心序列殘基（錨著位）核心序列殘基

非核心序列殘基抗原肽與MHC分子相互作用的包容性共用基序

xL/Mx

xxxx

x

L/VTLWVDPYLVLLDVPIAVSLLPAIVLYMNGT第四節(jié)MHC分子的生物學(xué)功能一、