杏仁核與PTSD發(fā)病機制的相關性

杏仁核與PTSD發(fā)病機制的相關性93k7B077730柏雪麗杏仁核與PTSD發(fā)病機制的相關性共22頁，您現在瀏覽的是第1頁!PTSD創(chuàng)傷后應激障礙(Posttraumaticstressdisorder,PTSD)是指對親身經歷或目睹的異乎尋常的威脅性、災難性事件的劇烈反應。人們對創(chuàng)傷后應激障礙的認識已有100余年歷史，曾被冠名為“炮彈休克”、“戰(zhàn)爭神經癥”等。[1]主要有重新體驗創(chuàng)傷、回避、過度警覺等三組主要癥狀。反復發(fā)生的闖入性創(chuàng)傷性體驗的病理性重現和不自主地反復回想是PTSD最具特征性的癥狀，包括夢魘、閃回記憶、創(chuàng)傷幻覺重現；回避癥狀包括故意遺忘、不愿談論或回想；過度警覺癥狀包括嚴重的驚恐反應、睡眠障礙、注意力難以集中等。杏仁核主司恐懼可能與PTSD的發(fā)病機制有著密切的關系。杏仁核與PTSD發(fā)病機制的相關性共22頁，您現在瀏覽的是第2頁!杏仁核的組成和功能

杏仁核(Amygdale)是邊緣系統(tǒng)的重要組成部分，位于顳葉內，在顳葉皮質、海馬、紋狀體、下丘腦和側腦室的中間，形似杏仁。通常分為3個主要核群：內側皮質核（MeA）、基底外側核群(BLA)和居前二者之間的中央核（CeA）。人的雙側杏仁核體積無明顯差異，男性杏仁核平均體積均大于女性。

杏仁核與PTSD發(fā)病機制的相關性共22頁，您現在瀏覽的是第3頁!杏仁核接受許多核團的纖維傳入，具有多種生理功能。如刺激中央核或內側核可引起呼吸、心跳、血壓、嘔吐等內臟反射。說明杏仁核的部分結構參與了內臟活動的調節(jié)。尤其要指出的是，所有感覺系統(tǒng)的信息都被傳至杏仁核，特別是杏仁核的外側基底核。不同的感覺系統(tǒng)在杏仁核有不同的投射模式。杏仁核各部分之間的相互聯(lián)系使來自各個感覺系統(tǒng)的信息在此進行整合。杏仁核投射到包括下丘腦在內的廣泛腦區(qū)，調控多種生理反應。動物研究表明杏仁核是恐懼形成和表達的關鍵中樞，人類研究證實和深化了杏仁核在恐懼中的作用機制。杏仁核是恐懼學習和記憶中重要的外界感覺輸入和中樞運動輸出的中間結構，其中杏仁基底外側復核和中央核被認為是恐懼學習和記憶中重要的中樞，在介導應激相關的記憶損害尤其是闖入性記憶起了重要作用。杏仁核與PTSD發(fā)病機制的相關性共22頁，您現在瀏覽的是第4頁!大腦學習記憶區(qū)杏仁核與PTSD發(fā)病機制的相關性共22頁，您現在瀏覽的是第5頁!杏仁核與PTSD發(fā)病機制的相關性共22頁，您現在瀏覽的是第6頁!研究發(fā)現大鼠急性刺激后(SPS后24h)CeA的MR、GR表達為明顯下調，而MR／GR值明顯升高。PTSD樣大鼠(SPS一7d)CeA神經元突起增多，MR、GR表達降低，MR／GR值升高，揭示CeA處MR、GR的表達變化及MR／GR值失衡可能是引發(fā)PTSD癥狀和HPA軸調節(jié)紊亂的重要因素之一

皮質類固醇激素可通過MR和GR調節(jié)多種神經功能。HPA軸的負反饋調節(jié)的產生是通過MR和GR雙重受體系統(tǒng)調節(jié)的。GC與MR結合親合力約是與GR的十倍。低水平GC首先與MR結合，只有高水平GC才能在MR飽和后與GR結合。MR是高親和力和低容量的GC受體系統(tǒng)，而GR為低親和力和高容量的GC受體系統(tǒng)。MR受體水平決定GC基礎水平，并與恐懼直接相關

杏仁核與PTSD發(fā)病機制的相關性共22頁，您現在瀏覽的是第7頁!杏仁核中興奮性谷氨酸通路與PTSD的發(fā)生

動物研究表明杏仁核是恐懼形成和表達的關鍵中樞，人類研究證實和深化了杏仁核在恐懼中的作用機制。杏仁核是恐懼學習和記憶中重要的外界感覺輸入和中樞運動輸出的中間結構。其中杏仁基底外側復核和中央核被認為是恐懼學習和記憶中重要的中樞：杏仁基底外側復核司感覺信息輸入和處理，而杏仁中央核司恐懼行為的表達。條件恐懼的細胞分子生物學機制，集中于杏仁核中興奮性谷氨酸通路和抑制性γ-氨基丁酸(GABA)通路的相互作用。杏仁核與PTSD發(fā)病機制的相關性共22頁，您現在瀏覽的是第8頁!AMPA受體主要是由GIuRI、GiuR2、GluR3和GIuR4四種亞單位組成，目前認為AMPA受體是由四個亞單位組成的四聚體，既可以形成同聚體也可以形成異聚體。AMPA受體主要介導了中樞神經系統(tǒng)快速的興奮性突觸傳遞。AMPA受體激活引起細胞膜部分去極化，當去極化達到一定程度時解除Mg2+對NMDA受體通道的阻滯作用。研究表明，NMDA受體通道的激活有助于AMPA受體插入到樹突棘的膜表面，從而使突觸傳遞效能明顯增強。

杏仁核與PTSD發(fā)病機制的相關性共22頁，您現在瀏覽的是第9頁!PTSD大鼠杏仁核CaMKIIa及pCaMKIIa表達的變化

神經元中的CaMKII是學習記憶的分子基礎，當細胞內Ca2+水平升高時，CaMKII便與ca2+／caM結合發(fā)揮生物學作用，即細胞外鈣離子內流可激活caMKII發(fā)牛自體磷酸化(pCaMKII)。ca2+／CaMKII是鈣信號途徑的主要調節(jié)介質，在神經功能調節(jié)(包括學習和記憶)中起關鍵性的作用。CaMKα和CaMKllβ是CaMKII的兩種亞型，caMKIIα是腦組織中含量最多的一種CaMKII異構體。研究認為，二者在調節(jié)神經功能中起不同的作用。當細胞內Ca2+濃度相對升高時，CaMKIIα參與應激的應答，CaMKIIα在突觸可塑性中起了更重要的作用，被稱作“記憶分子”。

杏仁核與PTSD發(fā)病機制的相關性共22頁，您現在瀏覽的是第10頁!PTSD大鼠杏仁核COX及Caspase3mRNA表達的變化

酶是活細胞生成的具有催化作用的蛋白質，其反應是機體生理活動的基礎。組織內的代謝過程需要酶的參與，其功能狀態(tài)決定組織代謝的正?；虍惓＃傅恼{節(jié)及其代謝對維持機體生理過程的平衡十分重要。細胞色素c氧化酶直接參與線粒體能量生成，近年來發(fā)現其與細胞凋亡關系極為密切。細胞凋亡(apoptosis)，又稱程序性細胞死亡(pmgrammedceUdeath)，是指細胞為維持內環(huán)境穩(wěn)定，由基因活動指導下的主動性死亡。

杏仁核與PTSD發(fā)病機制的相關性共22頁，您現在瀏覽的是第11頁!目前，PTSD的發(fā)病機制尚未清楚。PTSD引發(fā)腦內神經生理、生化上發(fā)生一系列變化，從而導致杏仁核功能失調。因此，PTSD發(fā)病機制需要更深入的研究。杏仁核與PTSD發(fā)病機制的相關性共22頁，您現在瀏覽的是第12頁!杏仁核杏仁核與PTSD發(fā)病機制的相關性共22頁，您現在瀏覽的是第13頁!杏仁核內的神經化學遞質主要有：膽堿類、單胺類、氨基酸類、一氧化氮(NO)、環(huán)一磷酸鳥苷(cGMP)等。

杏仁核基底外側核群中有膽堿能纖維分布，在杏仁核點燃過程中其功能的改變尤其重要。杏仁中央核中含有大量多巴胺(DA)能神經纖維閉，杏仁核中既含有興奮性氨基酸谷氨酸，又含有抑制性氨基酸GABA，二者之間的協(xié)調平衡對杏仁核功能的正常起著十分重要的作用。研究發(fā)現杏仁核的大部分核團都含有NOS陽性神經元。最近研究發(fā)現杏仁核神經元存在GR和MR，而PTSD病人血中糖皮質激素反常性降低，使人們注意到杏仁核與PTSD發(fā)病機制可能有一定相關性。

杏仁核與PTSD發(fā)病機制的相關性共22頁，您現在瀏覽的是第14頁!杏仁核與PTSD發(fā)病機制的相關性

隨著自然災害、重大交通事故、社會暴力和戰(zhàn)爭等意外的增多，PTSD發(fā)生率也越來越高。創(chuàng)傷后應激障礙是指由于異常威脅性或災難性心理創(chuàng)傷導致延遲出現和長期持續(xù)的精神障礙?。如巨大災害(海嘯、空難、礦難、洪災等)、戰(zhàn)亂、恐怖事件、交通意外、虐待等引起的巨大痛苦或受驚嚇、遭受悲劇引發(fā)的精神、身心癥狀的持續(xù)狀態(tài)或焦慮綜合征。嚴重影響人們的生活與生存質量，故引起PTSD研究者的極大關注。杏仁核與PTSD發(fā)病機制的相關性共22頁，您現在瀏覽的是第15頁!

PTSD導致杏仁核神經元MR．GR及MR／GR發(fā)生改變

臨床研究發(fā)現，PTSD患者血中糖皮質激素濃度(glucocorticoid，GC)異常低下。皮質酮主要通過作用于MR和GR這兩種核受體發(fā)揮基因轉錄調節(jié)作用。杏仁核是GC的靶點，杏仁中央核和皮質內側核群都有MR和GR的表達，MR的表達明顯弱于GR。MR和GR的存在提示CeA和MeA與能夠對GC的基礎和應激水平進行調節(jié)。這種調節(jié)作用與海馬及前額皮質這些反饋抑制區(qū)的作用有實質上的區(qū)別。目前認為杏仁核上的GR對應激調節(jié)發(fā)揮正反饋的作用。研究PTSD樣大鼠CeA的MR和GR的變化，能進一步揭示PTSD的發(fā)病機制提供實驗依據.杏仁核與PTSD發(fā)病機制的相關性共22頁，您現在瀏覽的是第16頁!PTSD樣大鼠海馬錐體神經元的樹突減少，但是在杏仁核卻發(fā)現神經細胞的樹突增多。大鼠經SPS刺激后7天，MR表達低于正常狀態(tài)，可近一步解釋PTSD患者GC基礎水平低的現象，以及進一步表明MR、GR與PTSD樣大鼠的恐懼相關。

杏仁核與PTSD發(fā)病機制的相關性共22頁，您現在瀏覽的是第17頁!谷氨酸受體家族分為離子型谷氨酸受體和代謝型谷氨酸受體兩大類。離子型谷氨酸受體根據選擇性激動劑的不同又可分為NMDA受體、AMPA受體和KA受體。離子型谷氨酸受體介導中樞神經系統(tǒng)的興奮性突觸傳遞。NMDA受體是由NRI、NR2或NR3亞單位組成的異聚體分子。已知NRI亞單位是NMDA受體的必需組分，不同的NR2亞單位與NRl裝配形成了具有不同通道特征的NMDA受體亞型。NMDA受體是一類電壓依賴的配體門控型離子通道，通道開放不僅需要谷氨酸和甘氨酸的共同結合，還需解除Mg2+對通道阻滯作用。

杏仁核與PTSD發(fā)病機制的相關性共22頁，您現在瀏覽的是第18頁!杏仁核是恐懼記憶形成和表達的關鍵中樞，不管是條件恐懼記憶還是非條件恐懼記憶，杏仁核都扮演著中心角色作用。有大量的研究表明，PTSD患者的杏仁核縮小，但其活動量增加。杏仁核的活動量增加意味著血氧依賴水平升高，更多的氧用于合成ATP，提供給ATP酶逆濃度梯度轉運各種離子。已有的研究表明應激引起杏仁核LTP的增強，提示NMDA受體介導應激導致的杏仁核突觸可塑性改變。有研究發(fā)現PTSD細胞膜上的NRI升高，雖然未達到統(tǒng)計學上的顯著水平，但一個可能的解釋是PTSD組細胞膜上NMDA受體增多，這些受體的開放引起離子內流，發(fā)生離子交換，同時消耗大量的能量，在腦功能成像上顯示杏仁核活動量的增加。這可能與其恐懼記憶相關.

杏仁核與PTSD發(fā)病機制的相關性共22頁，您現在瀏覽的是第19頁!有研究顯示．CaMKIIα于SPS12h表達開始下調，SPSld是表達最低，后逐漸升高，SPS7d是基本恢復正常；pCaMKIIα的表達則于SPS12h開始上調，1d是表達最多，后逐漸減少，至7d是基本恢復正常。推測應激導致激活了Ca2+，CaM之后，進一步激活了caMKIIα發(fā)生了自體磷酸化形成pCaMKII，因而出現了上述的變化。鑒于CaMKIIα廣泛的生物學效應，PTSD大鼠杏仁核CaMKIIα及pCaMKIIα的改變，可能是大鼠警覺水平增高、驚恐行為、恐懼記憶形成的重要病理生理基礎之一。

杏仁核與PTSD發(fā)病機制的相關性共22頁，您現在瀏覽的是第20頁!目前已知，Caspase是凋亡的主要執(zhí)行者，當線粒體的結果和功能發(fā)生重大變化，并釋放細胞色素c等促凋亡因子人胞漿后激活Caspase凋亡蛋白酶，導致細胞凋亡。有實驗通過對PTSD大鼠杏仁核COX的檢測發(fā)現，SPS刺激后7d內，大鼠杏仁核神經元COX活性隨著SPS刺激時間的延長持續(xù)減弱。進一步對COII及Caspase3mRNA的檢測結果顯示，COIImRNA的表達于SPSld時開始減少，并逐漸減少，至SPS7d是表達最