藥物性肝損害的診斷與治療

關(guān)于藥物性肝損害的診斷與治療第1頁，共21頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)9分，星期六藥物性肝損害的定義藥物性肝損害（drug-inducedliverinjury,DILI）是指在藥物使用過程中，由于藥物或（和）其代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞毒性損害或肝臟對藥物或（和）其代謝產(chǎn)物的過敏反應(yīng)所致的疾病。DILI是常見的藥物不良反應(yīng)之一，約占所有藥物不良反應(yīng)的10%~15%。第2頁，共21頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)9分，星期六肝損害的評估標(biāo)準(zhǔn)及分型1）“肝損害”是在缺乏組織學(xué)檢查依據(jù)的情況下，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）或結(jié)合膽紅素（DBil）升高≥2倍正常值上限（ULN），或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）和總膽紅素（TBil）均升高，且其中之一升高≥2ULN；2）若單純AST、ALP或TBil升高≥2ULN，或1ULN＜ALT、AST、ALP、TBil＜2ULN（升高介于正常值上限的1~2倍之間），則稱為“肝臟實(shí)驗(yàn)室檢查異常”，不宜稱為“肝損害”；第3頁，共21頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)9分，星期六肝損害的評估標(biāo)準(zhǔn)及分型3）肝損害的分型（ALT及ALP均以ULN的倍數(shù)表示）：①肝細(xì)胞性肝損害：ALT≥2ULN，并且ALT（ULN）/ALP（ULN）≥5；②膽汁淤積性肝損害：ALP≥2ULN，并且ALT（ULN）/ALP（ULN）≤2；③混合性肝損害：ALT≥2ULN，ALP≥2ULN，并且2＜ALT（ULN）/ALP（ULN）＜5。該標(biāo)準(zhǔn)由國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會（CIOMS）于1990年制訂一直沿用至今。第4頁，共21頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)9分，星期六藥物性肝損害的診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）有與DILI發(fā)病規(guī)律相一致的潛伏期，初次用藥后出現(xiàn)肝損害的潛伏期一般在5~90天內(nèi)，有特異質(zhì)反應(yīng)者潛伏期可＜5天，慢代謝藥物（如胺碘酮）導(dǎo)致肝損害的潛伏期可＞90天；停藥后出現(xiàn)肝細(xì)胞損害的潛伏期≤15天，出現(xiàn)膽汁淤積性肝損害的潛伏期≤30天。（2）停藥后肝功能異常指標(biāo)迅速恢復(fù)，血清ALT峰值水平在8天內(nèi)下降＞50%（高度提示），或30天內(nèi)下降≥50%（提示）；膽汁淤積性的血清ALP或TBil峰值水平在180天內(nèi)下降≥50%（提示）。第5頁，共21頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)9分，星期六藥物性肝損害的診斷標(biāo)準(zhǔn)（3）排除其他病因或疾病所致肝損害（如酗酒，急性高血壓，心臟病，病毒性肝炎，自身免疫性肝炎，病毒感染，膽道梗阻，懷孕及年齡因素等）。（4）再次用藥反應(yīng)陽性，有再次用藥后肝損害復(fù)發(fā)史，肝酶（主要為ALT、ALP）活性水平升高至少＞2倍正常值上限。符合前3項(xiàng)中的2項(xiàng)以上，并且再加上第（4）項(xiàng)，均可確診為DILI。以上為2007年中華醫(yī)學(xué)會肝膽疾病協(xié)作組制定的《急性藥物性肝損傷診治建議（草案）》中最新標(biāo)準(zhǔn)。第6頁，共21頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)9分，星期六容易引起DILI的藥物2003~2008年國內(nèi)文獻(xiàn)致DILI的藥物種類注：▲包括中草（成）藥及保健品；*包括甲狀腺激素及抗甲狀腺藥物；△包括精神疾病用藥。

藥物種類綜合報(bào)道個(gè)案報(bào)道合計(jì)例數(shù)%例數(shù)%例數(shù)%抗結(jié)核藥235927.75213167.80449038.56中藥▲184821.7459318.87244120.97抗生素117613.84140.45119010.22解熱鎮(zhèn)痛藥6317.42270.866585.65甲狀腺藥物*3614.252969.426575.64抗腫瘤藥物5776.79591.886365.46神經(jīng)系統(tǒng)用藥△2963.48002962.54免疫抑制劑2432.8650.162482.13心血管疾病用藥1601.88140.451741.49其他藥物2983.5110.032992.57總計(jì)8500100314310011643100第7頁，共21頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)9分，星期六DILI的易患因素因素影響藥物年齡＞60歲易患，病情重異煙肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮兒童多見丙戊酸鈉、水楊酸類性別女性多見氟烷、雙氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬男性多見阿莫西林/克拉維酸、對乙酰氨基酚、硫唑嘌呤劑量血濃度與劑量有關(guān)某些草藥部分與劑量有關(guān)抗癌藥、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林遺傳家族史氟烷、苯妥英鈉、磺胺類與HLA明顯有關(guān)阿莫西林/克拉維酸線粒體缺陷丙戊酸鈉酗酒肝毒性閾值降低，發(fā)生率增加，預(yù)后差對乙酰氨基酚、異煙肼、甲氨喋呤其他反應(yīng)交叉過敏反應(yīng)異氟烷、氟烷、恩氟烷、紅霉素、布洛芬肥胖增加發(fā)生率氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤饑餓增加發(fā)生率對乙酰氨基酚肝病增加肝損傷甲氨喋呤糖尿病增加肝纖維化甲氨喋呤艾滋病過敏反應(yīng)增加磺胺類腎功能減退增加肝毒性、纖維化四環(huán)素、甲氨喋呤合并用藥異煙肼、磺胺類對乙酰氨基酚肝移植增加血管毒性硫唑嘌呤、硫鳥嘌呤、白消安第8頁，共21頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)9分，星期六DILI的發(fā)生機(jī)制DILI的機(jī)制可分為藥物直接毒性（非免疫機(jī)制），代謝異常，過敏反應(yīng)（免疫機(jī)制）3種。以上3種機(jī)制引發(fā)一相酶CYP、二相酶GSH、脂質(zhì)過氧化及肝細(xì)胞受損，四個(gè)環(huán)節(jié)的反應(yīng)。第9頁，共21頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)9分，星期六DILI的發(fā)生機(jī)制藥物直接毒性：藥物或其代謝產(chǎn)物直接損害肝臟，與藥物劑量有關(guān)，具有可預(yù)測性，如氯丙嗪和異煙肼發(fā)生率為0.5%~2%。特異體質(zhì)性：藥物半抗原與肝細(xì)胞中特異蛋白質(zhì)結(jié)合成為抗原，抗原經(jīng)抗原呈遞細(xì)胞加工激活免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致肝損害，這與藥物劑量無關(guān)，具有不可預(yù)測性，多伴有過敏癥狀1~8周，甚至停藥后3~4周出現(xiàn)。代謝異常性：與個(gè)體CYP遺傳多態(tài)性相關(guān)（最長可達(dá)1年），與藥物劑量無關(guān)。存在CYP遺傳缺損者，即使用常規(guī)劑量藥物也會出現(xiàn)肝損害。發(fā)病機(jī)制可互相重疊。第10頁，共21頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)9分，星期六DILI分型與臨床表現(xiàn)急性肝損害：急性肝損害分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型，該分型由CIOMS建立，由FDA藥物肝毒性委員會修訂。1）肝細(xì)胞損傷型：肝細(xì)胞損害是DILI的主要表現(xiàn)，導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷的常見藥物有阿司匹林、非甾體抗炎藥、噻嗪類、降脂藥、磺胺類、利福平、異煙肼等。該類型臨床上最常見，與急性病毒性肝炎相似。一般分為：①肝炎型：主要表現(xiàn)為乏力、黃疸、消化道癥狀等，ALT、AST、膽紅素升高及凝血酶原時(shí)間延長，嚴(yán)重者可致肝功能衰竭。②脂肪肝型：多見于感染性疾病，尤其是孕婦服用或靜脈短期（3~5天）使用大劑量四環(huán)素（＞3g/d）以后?？杀憩F(xiàn)為黃疸進(jìn)行性加重，肝腎功能異常，病死率極高。第11頁，共21頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)9分，星期六DILI分型與臨床表現(xiàn)2）膽汁淤積型：引起膽汁淤積的藥物主要是辜酮類激素、口服避孕藥及環(huán)孢素A等，可使肝細(xì)胞分泌膽汁功能受到藥物及其代謝產(chǎn)物的破壞。臨床常表現(xiàn)為先有乏力、發(fā)熱、畏寒、惡心、腹脹等癥狀，隨后出現(xiàn)黃疸及ALP增高，γ-GT和膽固醇升高，皮膚瘙癢，一般消化道癥狀較輕。3）混合型：大多是機(jī)體對藥物產(chǎn)生過敏反應(yīng)引起，常見藥物為苯妥英鈉、奎尼丁、別嘌呤醇、秋水仙堿等，以肝實(shí)質(zhì)損害為主，伴有不同程度膽汁淤積。第12頁，共21頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)9分，星期六DILI分型與臨床表現(xiàn)慢性肝損害1）慢性肝炎型：臨床常見乏力、食欲差、腹脹、肝區(qū)隱痛、消瘦、凝血酶原時(shí)間延長、血清IgG、IgM增高、抗核抗體陽性等，黃疸與肝衰竭的表現(xiàn)可急劇出現(xiàn)，也可逐漸進(jìn)展，如未能及時(shí)診斷可發(fā)展為肝硬化。2）肝硬化：藥物誘發(fā)的肝硬化臨床表現(xiàn)變異很大，有時(shí)僅為偶然從系統(tǒng)的肝活檢標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)，如長期應(yīng)用甲氨喋呤的患者，經(jīng)肝活檢后證實(shí)為肝硬化者?；颊呖杀憩F(xiàn)為黃疽、腹水、肝腫大、門靜脈高壓癥及肝性腦病等。生化方面可有轉(zhuǎn)氨酶中度升高，出現(xiàn)低白蛋白血癥和低凝血酶原血癥等。第13頁，共21頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)9分，星期六DILI分型與臨床表現(xiàn)3）慢性膽汁淤積型：藥物誘發(fā)的慢性淤膽是指在停用致病藥物之后黃疽持續(xù)6周以上，或因藥物誘發(fā)急性肝炎而維持生化異常已達(dá)1年，包括有ALP和γ-GT增高的無黃疸性淤膽的患者。臨床表現(xiàn)為黃疸慢性進(jìn)行性加重，皮膚瘙癢，直接膽紅素升高>60％，膽固醇亦升高。4）脂肪肝型：多見于長期較大劑量服用糖皮質(zhì)激素者，可見中心性肥胖和肝功能異常。5）肝臟腫瘤：誘發(fā)肝臟腫瘤的主要藥物是二氧化釷、雄激素藥、蛋白同化激素、口服避孕藥和氯乙烯等。發(fā)病與用藥時(shí)限有關(guān)，用藥時(shí)間域內(nèi)發(fā)病機(jī)會也隨之增加，有肝細(xì)胞腺瘤、肝細(xì)胞癌、膽管細(xì)胞癌和血管肉瘤。6）血管病：藥物（如雄激素、硫唑嘌呤）可損傷肝臟血管系任何一級水平，最明顯的是肝靜脈血管病變。第14頁，共21頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)9分，星期六DILI的預(yù)防1）避免一些可控的易患因素，如酗酒、肥胖、空腹等，改善肝臟基礎(chǔ)狀態(tài)。2）緊密結(jié)合患者的基本情況，如年齡、體質(zhì)、原患疾病、藥物性肝損史等，慎重選擇藥物，密切監(jiān)測不良反應(yīng)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)，盡早治療。3）利用藥物代謝的相互作用，聯(lián)用藥物，減少DILI的發(fā)生。如半胱氨酸促進(jìn)谷胱甘肽貯量恢復(fù)的作用，可減輕撲熱息痛的毒性。4）預(yù)防性使用“保肝”藥的幾個(gè)特殊情況：（1）抗腫瘤化療，尤其是大劑量使用化療藥物；（2）抗結(jié)核化療，尤其是多個(gè)品種聯(lián)合使用；（3）器官移植后使用抗排異藥物；（4）長期使用降糖藥；（5）長期使用治療甲亢的藥物。第15頁，共21頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)9分，星期六DILI的處理原則（1）確定是否需要停止使用導(dǎo)致肝損害的藥物；（2）在合并用藥的情況下，盡可能明確導(dǎo)致肝損害的藥物；（3）合并其他慢性肝病者出現(xiàn)DILI時(shí)應(yīng)立即停藥；（4）重型DILI要盡早實(shí)施人工肝治療和適時(shí)進(jìn)行肝移植；（5）慎重選擇合適的“保肝、退黃”藥物。第16頁，共21頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)9分，星期六DILI的治療措施（1）急性中毒時(shí)立即給予透析治療；較輕者可根據(jù)藥物給藥途徑、劑量等進(jìn)行催吐、洗胃、導(dǎo)瀉、利尿等促進(jìn)體內(nèi)藥物清除。（2）肝細(xì)胞保護(hù)藥物：如谷胱甘肽、硫普羅寧、腺苷蛋氨酸、復(fù)方甘草甜素等。（3）利膽、退黃藥物：如熊去氧膽酸、甘草酸二銨等。（4）促肝細(xì)胞再生藥物：如促肝細(xì)胞生長素、多烯磷脂酰膽堿等。（5）合理使用糖皮質(zhì)激素：如膽汁淤積型可考慮適量使用。（6）積極有效地治療重型DILI：盡早實(shí)施人工肝治療，適時(shí)進(jìn)行肝移植。（7）特殊藥物中毒的特殊治療：如乙酰半胱氨酸是對乙酰氨基酚中毒解毒藥，且服用對乙酰氨基酚后10小時(shí)內(nèi)接受乙酰半胱氨酸治療者效果最顯著；異煙肼引起的肝炎可用大劑量的維生素B6靜脈滴注；肉堿用于丙戊酸鈉所致肝臟損害。第17頁，共21頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)9分，星期六化療引起的DILI分度抗癌藥物常見毒副反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)（WHO）N=正常值上限

0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度膽紅素<1.25×N(1.26～2.5)×N(2.6～5)×N(5.1～10)×N>10×N

谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）<1.25×N(1.26～2.5)×N(2.6～5)×N(5.1～10)×N>10×N

堿性磷酸酶（ALP）<1.25×N(1.26～2.5)×N(2.6～5)×N(5.1～10)×N>10×N

第18頁，共21頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)9分，星期六化療引起的DILI預(yù)防化療前：了解病史、用藥史、肝功能評估、肝炎相關(guān)檢測、肝基礎(chǔ)病變的評估、肝臟基礎(chǔ)病的治療。肝功能達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)才可考慮化療：血清膽紅素≤1.25×N（0度）；ALP、AST和