NSAID不良反應(yīng)與預(yù)防課件

非甾體類抗炎藥的不良反應(yīng)與預(yù)防

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院陳季強(qiáng)

前言非甾體類抗炎藥(也稱為非類固醇抗炎藥,NSAIDs,non-steroidalanti-inflammatorydrugs)是一類臨床應(yīng)用十分廣泛的處方藥和非處方藥。在美國(guó),一年中超過(guò)1億5千萬(wàn)張NSAIDs的處方用于治療各種急、慢性疼痛或風(fēng)濕性疾病,每年有20萬(wàn)例患者由于NSAIDs引起并發(fā)癥,死亡率≥10%。雖然在過(guò)去的30年中,許多臨床研究和藥品上市后評(píng)估對(duì)NSAIDs的療效和毒性進(jìn)行了廣泛的考察,但目前對(duì)于這些不良反應(yīng)的嚴(yán)重性和發(fā)生率仍缺乏足夠的定量數(shù)據(jù)。在所有的NSAIDs的不良發(fā)應(yīng)中,比較容易受關(guān)注的是那些危及生命的嚴(yán)重不良反應(yīng),諸如上消化道出血、肝腎毒性等。而某些不良反應(yīng)如頭痛、認(rèn)知功能障礙、皮膚過(guò)敏反應(yīng)等雖然不甚嚴(yán)重,但是也常使患者不得不停止治療,很大程度上影響了NSAIDs的治療效果。因此,有關(guān)NSAIDs的不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制、風(fēng)險(xiǎn)因素、病理生理變化和藥品經(jīng)濟(jì)學(xué)一直是近年來(lái)該領(lǐng)域研究的重點(diǎn)。一、NSAIDs的不良反應(yīng)

1.胃腸道不良反應(yīng)2.腎臟損害3.血液系統(tǒng)不良反應(yīng)和對(duì)血小板的影響4.對(duì)血壓的影響5.其他系統(tǒng)的不良反應(yīng)6.妊娠期對(duì)孕婦或胎兒的不良反應(yīng)7.有關(guān)不良反應(yīng)的藥品經(jīng)濟(jì)學(xué)研究一、NSAIDs的不良反應(yīng)

1.胃腸道不良反應(yīng)長(zhǎng)期使用NSAIDs,有35%~60%的患者會(huì)出現(xiàn)胃、十二直腸糜爛,有10%~25%的患者出現(xiàn)胃、十二指腸潰瘍,＜1%的患者可出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥,如出血或穿孔。其原因除了與抑制前列腺素(prostaglandin,PG)合成有關(guān)外,還與抑制生長(zhǎng)因子有關(guān)。一般認(rèn)為,對(duì)乙酰氨基酚的胃腸道不良反應(yīng)較小,比絕大多數(shù)NSAIDs均相對(duì)較輕。在NSAIDs中,布洛芬風(fēng)險(xiǎn)最低,吡羅昔康風(fēng)險(xiǎn)最高,而萘普生、雙氯芬酸和舒林酸的風(fēng)險(xiǎn)與阿司匹林相同,居于兩者之間。

NSAIDs胃腸道反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)因素包括:年齡,消化性潰瘍和胃腸道出血,以及有無(wú)NSAIDs不耐受等。

年齡:

在50歲以下的服用NSAIDs的人群中,由NSAIDs引發(fā)潰瘍的住院比率＜1‰,但50歲以上的人群該比率為2‰~6‰。在另一組類風(fēng)關(guān)患者人群中進(jìn)行的臨床研究顯示,由于急性胃腸道不良反應(yīng)引起的住院率或死亡率從63歲以下的3‰上升至65~75歲的19‰,以及75歲以上的42‰。

消化性潰瘍病史:

在兩個(gè)臨床研究報(bào)告中,既有胃潰瘍史,又使用NSAIDs的患者,

胃腸道并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)率是普通人群的14~17倍,若＞65歲人群的潰瘍發(fā)病率為4‰的話,那么該年齡段人群中有潰瘍病史、并且使用NSAIDs的患者,其潰瘍病的發(fā)生率在6%~7%,這一估計(jì)與其他研究報(bào)道的每年4%~8%的發(fā)病率相一致。

其他因素:

如住院、殘疾程度、心臟病病史、吸煙和酗酒與消化性潰瘍的關(guān)系則不明確。(1)急性腎衰由于血管阻力不斷增加,腎血流下降導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)率下降從而引起急性腎衰。急性腎衰起病很急,出現(xiàn)少尿和鈉離子排出減少,停用NSAIDs后,急性腎衰可以很快恢復(fù)。大多數(shù)的NSAIDs都可能引起急性腎衰,但某些類型的NSAIDs引起腎衰的可能性較小,其主要原因是腎臟能將這些NSAIDs轉(zhuǎn)變成無(wú)活性的代謝產(chǎn)物。

吲哚美辛引起急性腎衰的風(fēng)險(xiǎn)最高,萘普生、雙氯芬酸、吡羅昔康和布洛芬也能引起急性腎衰。

其他風(fēng)險(xiǎn)因素還包括:嚴(yán)重心臟疾病(充血性心衰)、嚴(yán)重肝臟疾病(肝硬化)、腎病綜合征、慢性腎病、利尿劑引起的脫水和年老患者(年齡＞80歲、腎功能喪失50%)。

轉(zhuǎn)歸:停藥一周內(nèi)可自行恢復(fù),如果在臨床未引起注意,可迅速惡化,需要透析治療。臨床表現(xiàn)為血尿素氮升高、血肌酐升高、血鉀升高、體重增加、尿量下降。雖然急性腎功能受損是可逆的,仍然有大約20%的病例可出現(xiàn)永久性的腎臟損害。組織學(xué)檢查顯示,微小腎小球腎炎合并間質(zhì)性腎炎是一種少見的腎組織學(xué)改變的組合。

最近,Radford等發(fā)現(xiàn)有膜性腎小球腎炎的組織學(xué)改變,其機(jī)理可能為COX活性被抑制后,花生四烯酸(Arachidonicacid,AA)代謝物進(jìn)入了脂氧化酶(lipoxygenase,LOX)旁路,產(chǎn)生大量有趨化活性和血管活性的白三烯(leukotrenes,LTs),后者使腎小球內(nèi)的血管和周圍血管通透性增加,導(dǎo)致蛋白尿和間質(zhì)性腎炎。在沒有任何其他因素的影響下,非諾洛芬可能是所報(bào)道該不良反應(yīng)發(fā)生最多的一個(gè)NSAIDs。停藥后,蛋白尿可在個(gè)月內(nèi)恢復(fù),也可能持續(xù)一年,可使用皮質(zhì)激素治療,但療效不確切。(3)腎乳頭壞死是一種典型的不良反應(yīng),不常見,但屬腎實(shí)質(zhì)內(nèi)的永久性損傷,其程度較其他腎臟不良反應(yīng)更嚴(yán)重。急性腎乳頭壞死主要是在嚴(yán)重脫水,同時(shí)合并大劑量NSAIDs時(shí),乳頭小管內(nèi)NSAIDs和代謝產(chǎn)物大量劇增,從而抑制代償血管擴(kuò)張的PG的合成,導(dǎo)致乳頭壞死。非諾洛芬、甲芬那酸、布洛芬、保泰松都有此不良反應(yīng)的報(bào)道。在一個(gè)有259名患者參加的前瞻性研究項(xiàng)目中,NSAIDs的服用劑量是1000~2600mg,有38例發(fā)生腎乳頭壞死,但是其中只有65%的患者出現(xiàn)腎功能受損。(4)水鈉潴留或稀釋性低鈉血癥AA的氧化代謝產(chǎn)物能影響腎小球中很多離子的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程,最明顯的是鈉的潴留,幾乎所有的人,在使用NSAIDs后都能引起鈉的潴留,并在幾天后消失,但是有少部分人會(huì)持續(xù)進(jìn)展成水腫。水潴留引起的稀釋性低鈉血癥也是常見的不良反應(yīng)之一,PG能阻斷抗利尿激素的水滲透壓作用,而NSAIDs使這種阻斷作用減弱,增加水的潴留,并促進(jìn)腎小管髓袢升支粗段的氯離子的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn),從而增加對(duì)腎髓質(zhì)的毒性。(5)高鉀血癥

NSAIDs一般不會(huì)單獨(dú)引起高鉀血癥,而多與其他因素合并引起。其機(jī)理為,抑制PG介導(dǎo)腎素釋放,從而導(dǎo)致低腎素性醛固酮低下。

風(fēng)險(xiǎn)因素是受體阻滯劑、受體抑制劑、保鉀利尿劑和醛固酮拮抗劑,這些藥物都是干擾鉀離子代謝的因素。此外,胰島素依賴的糖尿病患者,尤其是合并腎功能不良(如腎小球?yàn)V過(guò)＜30ml?min-1),也是高風(fēng)險(xiǎn)患者。(6)長(zhǎng)期使用NSAIDs對(duì)腎臟的影響長(zhǎng)期使用NSAIDs對(duì)腎臟結(jié)構(gòu)和功能的影響目前還缺乏足夠的資料,但是流行病學(xué)調(diào)查顯示,長(zhǎng)期服用NSAIDs的人群是對(duì)照組人群發(fā)生終末腎臟疾病風(fēng)險(xiǎn)的8.8倍。而在另一個(gè)嚴(yán)格設(shè)計(jì)的、多中心的研究中,長(zhǎng)期用NSAIDs其腎臟疾病發(fā)生的鳳險(xiǎn)率是普通人群的2.1倍。阿司匹林作用機(jī)制:

使靶酶(環(huán)氧化酶,cyclooxygenase,COX)乙?；Щ罘前⑺酒チ值钠渌鸑SAIDs對(duì)COX的抑制作用是可逆的,因此它們的血小板抑制作用的長(zhǎng)短主要依賴于該藥物從循環(huán)中的清除率。從機(jī)理上講,這些NSAIDs主要通過(guò)阻止AA進(jìn)入酶的活性區(qū)域。這些非阿司匹林的NSAIDs的作用機(jī)理相同,只是在強(qiáng)度和作用時(shí)間上稍有不同。例如吡羅昔康半衰期較長(zhǎng),對(duì)血小板的抑制作用在停藥后會(huì)持續(xù)幾天,而布洛芬半衰期較短,2h內(nèi)出現(xiàn)血小板抑制作用,12h內(nèi)作用會(huì)消失,而小劑量的布洛芬則對(duì)出血時(shí)間幾乎無(wú)任何影響。4.對(duì)血壓的影響由于NSAIDs抑制PG合成作用以及抗利尿和收縮血管作用,對(duì)血壓有很大的影響。這一問題已引起越來(lái)越多的臨床醫(yī)生的關(guān)注。因?yàn)槭褂肗SAIDs的人群中老年人居多,老年人大多患有心血管疾病,而這些有病變的心血管臟器對(duì)血壓調(diào)節(jié)非常敏感,舒張壓升高5~6mmHg將會(huì)使心梗和腦意外分別上升15%和67%。在美國(guó)人群中,4個(gè)人中就有1人患有高血壓,同時(shí),12%的老人有關(guān)節(jié)炎等疾病,需要同時(shí)服用NSAIDs。兩個(gè)大型的臨床研究分析證明NSAIDs能明顯干擾血壓,吲哚美辛和萘普生能使平均動(dòng)脈壓上升3.59mmHg和3.74mmHg,而吡羅昔康效果相對(duì)較弱,大約升高0.49mmHg。

NSAIDs對(duì)受體阻滯劑影響最大,因?yàn)槭荏w阻滯劑通過(guò)降低腎素的合成發(fā)揮降壓作用,而NSAIDs能夠下調(diào)基礎(chǔ)血漿腎素的活性,使受體阻滯劑無(wú)從發(fā)揮作用。在治療水-鈉儲(chǔ)留引起的高血壓時(shí)多采用利尿劑,而此時(shí),若采用NSAIDs,將會(huì)使充血性心力衰竭發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)提高將近2倍。一個(gè)＞10000例、年齡≥55歲的老年人群的調(diào)查結(jié)果顯示:有充血性心力衰竭的患者是高危人群。(2)肝臟不良反應(yīng)

雖然在治療劑量下,NSAIDs能導(dǎo)致10%患者出現(xiàn)輕度肝臟受損的生化異常,但丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)明顯升高的發(fā)生率卻低于2%。舒林酸、雙氯芬酸和保泰松的肝臟不良反應(yīng)高于其他NSAIDs,大約為6%~9%。Rodriguez等分別統(tǒng)計(jì)了228例和392例服用NSAIDs的患者,其肝病的發(fā)生率為10萬(wàn)分之5,比未用藥者高2.3倍,嚴(yán)重肝損害有16例。丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶和總膽紅素增高以阿司匹林所致最多。嚴(yán)重的或致死性肝損傷以雙氯芬酸、舒林酸和保泰松較多。(3)皮膚過(guò)敏反應(yīng)

最常見的皮膚過(guò)敏反應(yīng)是非滲出性的斑皮疹,而且其發(fā)生率僅次于上消化道出血的不良反應(yīng),Stevens-Johnson綜合癥和多型性紅斑,發(fā)生干服用阿司匹林、雙芬氯酸、布洛芬、萘普生、吡羅昔康和舒林酸的患者。

酮洛芬、萘普生和吡羅昔康會(huì)引起光敏反應(yīng),其機(jī)制未明。

6.妊娠期對(duì)孕婦或胎兒的不良反應(yīng)

NSAIDs被認(rèn)為是誘發(fā)妊娠期急性脂肪肝的潛在因素,其機(jī)制如同Reye’s綜合征,均是阻斷了脂肪酸的氧化。妊娠期應(yīng)避免使用NSAIDs,可以降低妊娠婦女急性脂肪肝的發(fā)生率。孕婦服用阿司匹林導(dǎo)致產(chǎn)前、產(chǎn)后和分娩時(shí)出血,新生兒患出血性疾病也有報(bào)道。有研究證明,產(chǎn)前5d內(nèi)使用阿司匹林,產(chǎn)婦與新生兒異常出血的發(fā)生率會(huì)顯著提高。

7.有關(guān)不良反應(yīng)的藥品經(jīng)濟(jì)學(xué)研究據(jù)估計(jì),大約1%~2%的歐洲和美國(guó)人群每天使用NSAIDs,而一年中有7500萬(wàn)美國(guó)人群服用NSAIDs。在所有的處方中,NSAIDs占4%,每年的費(fèi)用為20億美元。如果把非處方藥再統(tǒng)計(jì)在內(nèi),總費(fèi)用將遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)這個(gè)數(shù)字。很多研究顯示,長(zhǎng)期服用NSAIDs給患者會(huì)帶來(lái)較大的毒性反應(yīng),也使相應(yīng)的費(fèi)用成倍增加。在美國(guó),用于治療因NSAIDs引起的水、電介質(zhì)紊亂、急性腎衰和急性間質(zhì)性腎炎的治療費(fèi)用分別為1.75億美元、9.44億美元和0.9億美元。因服用止痛藥物引起的腎病終末期在各國(guó)的數(shù)據(jù)不盡相同,在比利時(shí)為3.6%,在英國(guó)為0.07%~0.41%,在美國(guó)為0.23%~10%。美國(guó)聯(lián)邦政府相應(yīng)的治療費(fèi)用為2500萬(wàn)美元,該費(fèi)用占每年對(duì)終未期腎病患者總診療費(fèi)用(6億美元)的4%。美國(guó)每年有200,000例由于胃腸道出血住院,其中50%與NSAIDs有關(guān),總費(fèi)用在6億美元左右,這一數(shù)字相對(duì)保守,因?yàn)檫€未包括NSAIDs引起的消化不良病例及其損失的工作日的代價(jià)。1.嚴(yán)格掌握NSAIDs的適應(yīng)證2.發(fā)現(xiàn)NSAIDs致不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)及時(shí)停藥3.盡量避免和減少各種危險(xiǎn)因素對(duì)用藥的影響4.老年人慎用NSAIDs5.合理選用不良反應(yīng)小的品種和劑型6.加用抑制胃酸分泌藥或胃粘膜保護(hù)藥二、NSAIDs不良反應(yīng)的預(yù)防原則1.嚴(yán)格掌握NSAIDs的適應(yīng)證

在使用NSAIDs時(shí)應(yīng)當(dāng)對(duì)疾病作出正確診斷,嚴(yán)格掌握適應(yīng)證,以盡力防止NSAIDs的濫用。同時(shí)應(yīng)當(dāng)盡量避免不必要的大劑量和長(zhǎng)期應(yīng)用,小劑量能解決的問題決不用大劑量,這樣可以最大限度地降低和避免NSAIDs不良反應(yīng)的產(chǎn)生。此外,還要應(yīng)當(dāng)避免重復(fù)用藥。二、NSAIDs不良反應(yīng)的預(yù)防原則2.發(fā)現(xiàn)NSAIDs致不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)及時(shí)停藥

在發(fā)現(xiàn)有消化性潰瘍或出血、腎損害等不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)及時(shí)停藥,并積極治療并發(fā)癥。需長(zhǎng)期應(yīng)用NSAIDs患者應(yīng)定期檢查血常規(guī)及大便潛血。在用NSAIDs治療前及治療期間應(yīng)定期檢查腎功能,一旦肌酐清除率下降應(yīng)立即停藥。在用NSAIDs治療期間應(yīng)戒煙、忌酒,同時(shí)不應(yīng)服用含咖啡因的飲料或酸性飲料。

對(duì)既往有潰瘍病、高血壓、心功能不全、脫水、嚴(yán)重感染及敗血癥、高血鉀、高血鈉等應(yīng)慎用或避免使用NSAIDs。已經(jīng)在使用利尿藥、皮質(zhì)激素、氨基糖苷類抗生素等藥物治療的患者,應(yīng)慎用或避免使用NSAIDs。3.盡量避免和減少各種危險(xiǎn)因素對(duì)用藥的影響4.老年人慎用NSAIDs在給老年人使用NSAIDs前,必須詳細(xì)了解其病史及用藥史,以便制定合理的用藥方案。在給老年人在用NSAIDs時(shí),一般應(yīng)從小劑量開始,避免用藥過(guò)頻,以免因使用NSAIDs而出汗過(guò)多,體溫驟降而虛脫甚至休克,并且應(yīng)注意對(duì)胃粘膜的保護(hù)。5.合理選用不良反應(yīng)小的品種和劑型如布洛芬對(duì)上消化道的相對(duì)危險(xiǎn)性比其他NSAIDs低50%,而吡羅昔康則比其他NSAIDs高50%,因此在某些場(chǎng)合可用布洛芬代替吡羅昔康。對(duì)乙酰氨基酚對(duì)骨關(guān)節(jié)炎與低劑量的布洛芬同樣有效,因此可用對(duì)乙酰氨基酚代替布洛芬。還有資料表明,腸溶阿司匹林或腸溶萘普生對(duì)胃腸道的損傷比常規(guī)制劑小,并且其水楊酸和萘普生的血藥濃度與常規(guī)制劑類似,因此可用其腸溶制劑代替常規(guī)制劑。非乙?；孽ヮ悓?duì)PG和血小板影響較小,比阿司匹林更安全,如雙水楊酸酯(salsalate)在胃中不分解,對(duì)胃刺激性也較小。6.加用抑制胃酸分泌藥或胃粘膜保護(hù)藥

在使用NSAIDs的同時(shí)加用抑制胃酸分泌藥或胃粘膜保護(hù)藥可減少NSAIDs對(duì)胃腸道的損害。據(jù)報(bào)道,奧美拉唑40mg,qd,共8周,可使服用NSAIDs引起的胃腸潰瘍愈合率達(dá)95%;雷尼替丁150mg,bid,其愈合率為53%。

米索前列醇具有抗分泌及胃粘膜保護(hù)作用,能減少托美丁等對(duì)十二指腸的損害。420例骨關(guān)節(jié)炎患者在接受布洛芬、吡羅昔康或萘普生治療的同時(shí)加服米索前列醇100g或20g,qid,結(jié)果潰瘍發(fā)生率分別為5.6%和1.5%,而安慰劑組為21%。在598例骨關(guān)節(jié)炎患者的研究中,200例服用奧濕克(每片含雙氯芬酸50mg,米索前列醇200g),200例服用吡洛昔康,198例服用萘普生,4周后經(jīng)內(nèi)窺鏡檢查,3組粘膜糜爛發(fā)生率分別為12%,31%和47%。但世界范圍的研究結(jié)果指出,服用米索前列醇200g,qid,約9%~12%的患者可出現(xiàn)輕度至中度的能自愈的腹瀉。自1972年Vane等揭示NSAIDs是通過(guò)抑制COX而阻止AA合成炎癥介質(zhì)PG而發(fā)揮抗炎止痛的機(jī)制后,1991年Xie等又發(fā)現(xiàn)了COX的2種同功酶即COX-1和COX-2及其生理功能,從而解釋了NSAIDs在發(fā)揮治療作用時(shí)產(chǎn)生胃腸道及腎的不良反應(yīng)的原因。此后化學(xué)家們合成各種選擇性COX-2抑制劑,企圖在保持抗炎作用的同時(shí)盡量減少對(duì)胃腸道和腎臟的毒性。選擇性COX-2抑制劑的發(fā)現(xiàn)不僅為抗炎治療開辟了新的途徑,而且對(duì)老年性癡呆和結(jié)腸癌也有潛在治療作用。三、新一代的選擇性COX-2抑制劑的安全性最近根據(jù)酶學(xué)或生物化學(xué)數(shù)據(jù)、生物學(xué)或藥理學(xué)數(shù)據(jù)及臨床數(shù)據(jù)等3項(xiàng)指標(biāo)，將COX抑制劑分成特異性COX-1抑制劑,非特異性COX抑制劑,傾向性COX-2抑制劑,特異性COX-2抑制劑,共4大類。傳統(tǒng)NSAIDs大多數(shù)為非特異性COX抑制劑;

尼美舒利和美羅昔康屬傾向性COX-2抑制劑;

賽來(lái)昔布(西樂葆,celecoxib)、羅非昔布(萬(wàn)絡(luò),rofecoxib,Vioxx)和伐地昔布(伐地考昔,Valdecoxib)這三個(gè)為特異性COX-2抑制劑。

美羅昔康是吡羅昔康的衍生物,它對(duì)COX-2的抑制強(qiáng)度為對(duì)COX-1抑制強(qiáng)度的3~77倍。口服后吸收緩慢,達(dá)峰時(shí)間為5~6h,消除t1/2為20h。大量研究表明,其胃腸道不良反應(yīng)均明顯低于吡羅昔康。

賽來(lái)昔布是美國(guó)西爾公司推出的世界上第一個(gè)特異性COX-2抑制劑,其對(duì)COX-2選擇性抑制強(qiáng)度為對(duì)COX-1抑制強(qiáng)度的375倍。口服后迅速吸收,達(dá)峰時(shí)間為3h,在體內(nèi)廣泛代謝,消除t1/2為11.2h。美國(guó)FDA關(guān)節(jié)炎顧問委員會(huì)已建議批準(zhǔn)其用于骨關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的對(duì)癥治療。目前世界范圍內(nèi)已用了14,000余例。賽來(lái)昔布100和200mg,bid,

對(duì)骨關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的疼痛緩解明顯優(yōu)于安慰劑,其療效與萘普生500mg,bid相當(dāng)。

賽來(lái)昔布與其他NSAIDs及安慰劑比較4700例臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明,內(nèi)窺鏡報(bào)告胃腸毒性較低。在骨關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎臨床試驗(yàn)中接受萘普生的患者潰瘍病發(fā)生率為25%,而用賽來(lái)昔布的患者其潰瘍病的發(fā)生率與安慰劑無(wú)明顯差異。在6個(gè)月的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎臨床試驗(yàn)中,用賽來(lái)昔布潰瘍發(fā)生率為4%,雙氯芬酸為15%。由默沙東公司生產(chǎn)的羅非昔布是世界上第二個(gè)特異性COX-2抑制劑,其對(duì)COX-2選擇性抑制強(qiáng)度是抑制COX-1的800倍,因此,對(duì)COX-1幾無(wú)抑制作用。但臨床觀察發(fā)現(xiàn)該類藥仍然有輕度的消化道不良反應(yīng),表現(xiàn)為惡心,腹瀉、消化不良等,此外過(guò)敏反應(yīng)也較常見,更重要的是其對(duì)腎臟的毒性反應(yīng)。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)羅非昔布有心血管不良反應(yīng),有的專家主張,羅非昔布的劑量不應(yīng)超過(guò)12.5mg。還有的專家主張應(yīng)對(duì)病人進(jìn)行登記,使用羅非昔布6個(gè)月或1年后應(yīng)提醒病人。兒童使用羅非昔布的問題特別令人擔(dān)心,因?yàn)楂@準(zhǔn)可用于治療幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患兒的COX-2抑制劑只有羅非昔布,而且只有羅非昔布有液體劑型。FDA的Graham認(rèn)為,羅非昔布的心血管不良反應(yīng)與劑量有關(guān),劑量越大,心血管不良反應(yīng)越嚴(yán)重;不良反應(yīng)出現(xiàn)較早,一般在開始用藥后30天內(nèi)。但這二個(gè)問題一直存在爭(zhēng)議。從1999年10月第一個(gè)COX-2抑制劑——塞來(lái)昔布開始上市到2000年4月,澳大利亞藥物不良反應(yīng)咨詢委員會(huì)已經(jīng)收到919份可疑的不良反應(yīng)報(bào)告,其中有9份為急性腎衰或使慢性腎衰加重，而另一個(gè)COX-2抑制劑羅非昔布,有7例嚴(yán)重急性腎功能衰竭的報(bào)告,其中兩人死亡。近期研究發(fā)現(xiàn),COX-1基因缺失小鼠并不出現(xiàn)任何胃腸生理學(xué)異常,也無(wú)肉眼和顯微鏡下可見的胃損傷,而且,由吲哚美辛引導(dǎo)的胃病變比對(duì)照組輕,且發(fā)病率低。提示COX-1不是唯一產(chǎn)生保護(hù)性PG的酶。單純?nèi)狈OX-1也不足以引起胃黏膜病變。另外COX-2在胃腸道有生理性表達(dá),如人的腸粘膜和內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的COX-2,對(duì)維持粘膜完整性發(fā)揮作用,在粘膜損傷時(shí),COX-2高表達(dá),發(fā)揮對(duì)粘膜的保護(hù)機(jī)制及參與病變的修復(fù)過(guò)程。人的腎組織中生來(lái)有COX-1和COX-2的表達(dá),并對(duì)腎的正常發(fā)育、穩(wěn)定腎的內(nèi)環(huán)境、維持腎血流和血壓及調(diào)節(jié)水、鈉平衡等方面發(fā)揮重要作用。傳統(tǒng)的NSAIDs由于抑制了炎癥中的COX-2而出現(xiàn)療效,以及抑制了胃和腎的COX-1而出現(xiàn)不良反應(yīng)的理論受到了極大的質(zhì)疑。相應(yīng)的和傳統(tǒng)的NSAIDs較COX-2抑制劑,在療效和不良反應(yīng)的優(yōu)劣,尚需長(zhǎng)期臨床應(yīng)用,才能作出評(píng)價(jià)。2000年6月萬(wàn)絡(luò)胃腸道安全性(VIGOR)研究顯示羅非昔布(萬(wàn)絡(luò))可增加嚴(yán)重心血管事件的發(fā)病危險(xiǎn)。鑒于羅非昔布的嚴(yán)重心血管不良反應(yīng)(羅非昔布組的心梗發(fā)病率0.5%,是萘普生組0.1%的5倍,卒中、靜脈血栓形成和高血壓發(fā)病危險(xiǎn)亦顯著增高),從2004年9月30日默克公司在全球主動(dòng)撤回羅非昔布(萬(wàn)絡(luò))事件,到2004年12月17日FDA發(fā)表聲明要求暫停塞來(lái)昔布預(yù)防結(jié)腸腺瘤息肉的臨床試驗(yàn)事件,以及近年來(lái)數(shù)項(xiàng)大規(guī)模前瞻性研究的結(jié)果,都使學(xué)者們對(duì)COX-2特異性抑制劑的風(fēng)險(xiǎn)效益比提出了質(zhì)疑。然而,2005年2月18日,美國(guó)FDA的專家委員會(huì)投票表決,認(rèn)同塞來(lái)昔布和伐地昔布可以繼續(xù)在市場(chǎng)上銷售,羅非昔布也可以重新在美國(guó)市場(chǎng)上銷售;但歐盟、澳大利亞、新西蘭、德國(guó)等均聲明限制使用COX-2特異性抑制劑。這些起伏不定的變化不僅使臨床醫(yī)師們對(duì)COX-2特異性抑制劑的應(yīng)用價(jià)值迷惑不解,更促使學(xué)者們對(duì)臨床安全用藥問題進(jìn)行深思。2005年4月7日,美國(guó)食品與藥物管理局(FDA)公布了一系列與NSAIDs相關(guān)的新安全措施。FDA宣布,已上市的NSAIDs都必須在其說(shuō)明書上注明“具有增加心血管事件和胃腸道出血危險(xiǎn)”的警告。F