細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)-五年制

細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)柯瓊（）細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（signal

transduction）——通過信號(hào)分子而實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞的生命活動(dòng)進(jìn)行調(diào)節(jié)的現(xiàn)象。細(xì)胞之間聯(lián)系的信號(hào)通過與細(xì)胞膜上或胞內(nèi)的受體特異性結(jié)合，將信號(hào)轉(zhuǎn)換后傳給相應(yīng)的胞內(nèi)系統(tǒng)，使細(xì)胞對(duì)外界信號(hào)做出適當(dāng)反應(yīng)的過程。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程包括：① 胞外信號(hào)分子（配體），即信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的第一信使(包括激素、神經(jīng)遞質(zhì)、藥物、光子等)；② 細(xì)胞表面以及細(xì)胞 能接受這些化學(xué)信號(hào)分子的受體；③

受體將信號(hào)分子所攜帶的信號(hào)轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞內(nèi)信號(hào)分子---第二信使；④ 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過 的蛋白質(zhì)變化及其所 的細(xì)胞行為的改變。主要內(nèi)容細(xì)胞外信號(hào)受體細(xì)胞內(nèi)信使信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與蛋白激酶細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與醫(yī)學(xué)的關(guān)系第一信使（

messenger）：由細(xì)胞的、能夠調(diào)節(jié)機(jī)體功能的一大類生物活性物質(zhì)，它們是細(xì)胞間通訊的信號(hào)。也屬于配體（ligand）第一信使既可以是物理信號(hào)（光、熱、電流），也可以是化學(xué)信號(hào)⑴根據(jù)胞外信號(hào)的特點(diǎn)及作用方式分類：激素——胰島素、甲狀腺素和腎上腺素;神經(jīng)遞質(zhì)——乙酰膽堿、去甲腎上腺素;局部化學(xué)介質(zhì)——生長(zhǎng)因子、素和一氧化氮。(2)根據(jù)與受體結(jié)合后細(xì)胞所產(chǎn)生的效應(yīng)的不同分類激動(dòng)劑：與受體結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)的物質(zhì)。Ⅰ型激動(dòng)劑：與受體結(jié)合的部位與內(nèi)源性配體相同，產(chǎn)生的細(xì)胞效應(yīng)與內(nèi)源性配體相當(dāng)或更強(qiáng)。Ⅱ型激動(dòng)劑：與受體結(jié)合的部位不同于內(nèi)源性配體，本身不產(chǎn)生效應(yīng)，但可增強(qiáng)內(nèi)源性配體對(duì)細(xì)胞的作用。拮抗劑：與受體結(jié)合后不產(chǎn)生效應(yīng)但可阻礙激動(dòng)劑對(duì)細(xì)胞的作用。Ⅰ型拮抗劑：與受體結(jié)合的部位與內(nèi)源性配體相同，可阻斷或減弱內(nèi)源性配體對(duì)細(xì)胞的效應(yīng)。Ⅱ型拮抗劑：結(jié)合于受體的部位與內(nèi)源性配體不同，能阻斷或減弱內(nèi)源性配體對(duì)細(xì)胞的作用。分類從作用距離分：內(nèi) 、旁 和自 三類。①

內(nèi)

：內(nèi)液或其他細(xì)胞外液的細(xì)胞產(chǎn)生，作用距離較遠(yuǎn)，一般通過血到靶細(xì)胞②

旁

：局部擴(kuò)散到近距離的靶細(xì)胞③

自

：作用于細(xì)胞自身拓展細(xì)胞外信號(hào)的共同特點(diǎn)：① 特異性：只能與特定的受體結(jié)合；② 高效性：幾個(gè)分子即可發(fā)生明顯的生物學(xué)效應(yīng)，有賴于細(xì)胞的信號(hào)逐級(jí)放大系統(tǒng)；③ 可被滅活：完成信息傳遞后可被降解或修飾而失去

活性，保證信息傳遞的完整性以及使細(xì)胞免于疲勞?？欤旱鞍谆钚曰蚬δ艿母淖兗?xì)胞外信號(hào)引起細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)：慢： 表達(dá)激活或抑制主要內(nèi)容細(xì)胞外信號(hào)受體細(xì)胞內(nèi)信使信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與蛋白激酶細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與醫(yī)學(xué)的關(guān)系受體的種類受體作用的特點(diǎn)受體（receptor）：是存在于胞膜或胞內(nèi)的特殊蛋白質(zhì)，能特異性識(shí)別并結(jié)合胞外信號(hào)分子，進(jìn)而激活胞內(nèi)一系列生物化學(xué)反應(yīng)，使細(xì)胞對(duì)外界刺激產(chǎn)生相應(yīng)的效應(yīng)。受體一般可分為膜受體和胞內(nèi)受體。配體（ligand）：是與受體結(jié)合的生物活性物質(zhì)的統(tǒng)稱，包括激素、神經(jīng)遞質(zhì)、生長(zhǎng)因子、某些藥物和毒物等。（一）膜受體：為鑲嵌在胞膜上的糖蛋白。細(xì)胞外域：與配體相互作用跨膜域：將受體固定在細(xì)胞膜上胞內(nèi)域：起傳遞信號(hào)作用其配體是一些親水的、不能直接穿越細(xì)胞膜脂質(zhì)雙分子層的肽類激素、生長(zhǎng)因子和遞質(zhì)等。(一)膜受體的分類離子通道受體（ion

channel

receptor）G蛋白耦聯(lián)受體（G

protein

linked

receptor）具備酶活性的受體（酪氨酸蛋白激酶受體為代表）膜受體離子通道型受體作用特點(diǎn)：既可與細(xì)胞外信號(hào)分子結(jié)合，同時(shí)又是離子通道，因此具有受體與離子通道耦聯(lián)的特點(diǎn)。介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)反應(yīng)是一種快速的反應(yīng)，為神經(jīng)系統(tǒng)和其他電激發(fā)細(xì)胞，如肌細(xì)胞所特有。分類：Ⅰ型受體超 ：每一亞基各含4～5個(gè)跨膜區(qū)域；通過其胞外區(qū)域與配體結(jié)合。Ⅱ及Ⅲ型受體超

：每一亞基均有6個(gè)跨膜區(qū)域；受體與配體的結(jié)合部位在細(xì)胞膜，而不是在胞外。N型乙酰膽堿受體（nAchR）的結(jié)構(gòu)A.

乙酰膽堿受體α1亞單位跨膜示意圖

B.

乙酰膽堿受體頂面觀

C.

乙酰膽堿受體結(jié)構(gòu)模式圖神經(jīng)-肌接頭處離子通道協(xié)同活動(dòng)2、G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）通過間接調(diào)節(jié)G蛋白活性進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)&

G蛋白耦聯(lián)受體通過間接調(diào)節(jié)G蛋白的活性進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

&是迄今發(fā)現(xiàn)的最大的受體超，含1000多個(gè)成員，分布廣泛，幾乎遍布所有細(xì)胞：包括多種神經(jīng)遞質(zhì)、肽類激素的受體以及在視覺、嗅覺中接受外源理化因素的受體&介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程較慢，但敏感、靈活，且類型多樣G蛋白耦聯(lián)受體信號(hào)網(wǎng)絡(luò)G蛋白識(shí)別位點(diǎn)G蛋白偶聯(lián)受體分子開關(guān)為一條多肽鏈構(gòu)成的糖蛋白，分為：胞外區(qū)：N末端，帶有多個(gè)糖基化位點(diǎn)。胞膜結(jié)構(gòu)區(qū)：由7個(gè)跨膜α螺旋結(jié)構(gòu)組成，其氨基酸組成高度保守。α螺旋結(jié)構(gòu)——受體配體結(jié)合區(qū)域。胞質(zhì)內(nèi)的細(xì)胞內(nèi)環(huán)——G蛋白識(shí)別區(qū)域。胞內(nèi)區(qū)：C末端，該位點(diǎn)的絲氨酸、蘇氨酸為磷酸化部位。G蛋白（Gprotein）三聚體GTP結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白簡(jiǎn)稱G蛋白，其功能是通過自身構(gòu)象的變化激活效應(yīng)蛋白（effector

protein），實(shí)現(xiàn)信號(hào)從胞外向胞內(nèi)的傳遞。是與受體耦聯(lián)并能和鳥苷酸（GTP）結(jié)合的一類蛋白質(zhì)，位于細(xì)胞膜胞質(zhì)面，為可溶性膜外周蛋白，由α、β和γ三種亞基組成。每一個(gè)G蛋白都與一個(gè)特殊的受體和一個(gè)具有特殊結(jié)構(gòu)的下游靶蛋白有特定的結(jié)合關(guān)系。下游效應(yīng)蛋白：是離子通道或與膜結(jié)合的酶，通常為腺苷酸環(huán)化酶（AC）、磷脂酶C（PLC）等。通常G蛋白在胞內(nèi)處于GDP的結(jié)合狀態(tài)。當(dāng)配體與受體結(jié)合時(shí)：受體與α亞基相互作用——α亞基與GDP解離，與GTP結(jié)合——G蛋白——β、γ二聚體沿細(xì)胞膜擴(kuò)散——激活下游效應(yīng)蛋白。當(dāng)配體與受體解離時(shí)：α亞基分解GTP——與GDP結(jié)合——與效應(yīng)蛋白分離——與β、γ亞基構(gòu)成三聚體——G蛋白回到靜息狀態(tài)。G蛋白偶聯(lián)受體信號(hào)（激素、光、氣體）→G蛋白→效應(yīng)蛋白(酶和離子通道)。G蛋白作用過程示意圖G蛋白分類激動(dòng)型G蛋白（Gs抑制型G蛋白（Gi）：激活腺苷酸環(huán)化酶；）：抑制腺苷酸環(huán)化酶；磷脂酶C型G蛋白（Gp）：激活磷脂酶C。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中G蛋白的生物學(xué)特性GsGiGpα亞基αsαIΑp偶聯(lián)受體β-腎上腺素α2腎上腺α1-腎上腺降鈣素及相關(guān)受體血管緊張素促甲腎上腺素腺糖素受體生長(zhǎng)激素抑制受體α-凝血酶受體組胺H2受體嘌呤1受體加壓素受體ACTH受體DA2受體緩激肽受體LH受體代謝型谷氨酸受體嘌呤2受體對(duì)效應(yīng)蛋白激活腺苷酸環(huán)化酶抑制腺苷酸環(huán)化酶激活磷脂酶C的作用激活Ca2+通道抑制Na+通道3、酪氨酸蛋白激酶型受體是一類本身具有酪氨酸激酶活性的受體由一條多肽鏈構(gòu)成的跨膜糖蛋白，具有酪氨酸激酶活性。結(jié)構(gòu)：胞外區(qū)：N端，是配體結(jié)合部位。胞質(zhì)區(qū)：C端，含酪氨酸激酶功能區(qū)，該區(qū)在氨基酸組成上高度保守，包括結(jié)合ATP與結(jié)合底物兩個(gè)區(qū)域。跨膜區(qū)：由一個(gè)高度疏水的α螺旋構(gòu)成，由22～26個(gè)氨基酸組成。酪氨酸蛋白激酶型受體受體酪氨酸激酶作用過程：配體與受體結(jié)合→受體胞外結(jié)構(gòu)域構(gòu)象改變→胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域構(gòu)象改變→受體C端酪氨酸殘基磷酸化→激活受體激酶→形成一個(gè)或數(shù)個(gè)SH2結(jié)合位點(diǎn)→結(jié)合并激活具有SH2結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)→進(jìn)一步催化細(xì)胞內(nèi)的生化反應(yīng)。作用特點(diǎn)：引起細(xì)胞產(chǎn)生效應(yīng)的過程緩慢，一般需數(shù)分鐘。功能：配體主要為一些生長(zhǎng)因子和分化因子，在參與細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的調(diào)控中起重要的作用。大多數(shù)RTK單體與配體結(jié)合后，能導(dǎo)致RTK二聚化，從而激活其酪氨酸激酶活性，二聚化的RTK發(fā)生交叉磷酸化，使受體胞內(nèi)段的一個(gè)或者多個(gè)酪氨酸殘基被磷酸化，即產(chǎn)生受體的自磷酸化。（二）胞內(nèi)受體：（胞漿受體和核受體）結(jié)構(gòu)：通常為400～1000個(gè)氨基酸組成的單體蛋白。

N末端：氨基酸序列高度可變，長(zhǎng)度不一；具有轉(zhuǎn)錄激活作用；具有抗體結(jié)合區(qū)。C末端：配體結(jié)合區(qū)：對(duì)受體的二聚化及轉(zhuǎn)錄激活有要作用。DNA結(jié)合區(qū)：由66～68個(gè)氨基酸殘基組成，富含半胱氨酸殘基，可與dna結(jié)合。鉸鏈區(qū)：配體結(jié)合區(qū)與DNA結(jié)合區(qū)之間的區(qū)域，序列較短，其功能尚未完全明確。胞內(nèi)受體結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)錄因子(transcription

factor)是一群能與

5`端上游特定序列專一性結(jié)合，從而保證目的

以特定的強(qiáng)度在特定的時(shí)間與空間表達(dá)的蛋白質(zhì)分子。拓展于胞漿中，如糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素的分布胞漿受受體。核受體：存在于胞核，如維生素D3及維甲酸受體有些受體可同時(shí)存在于胞漿及胞核中，如雌激素受體、雄激素受體等。配體種類：脂溶性小分子甾體類激素——類固醇激素類；甲狀腺素類激素；維生素D。作用方式：簡(jiǎn)單擴(kuò)散方式載體蛋白介導(dǎo)方式與胞質(zhì)或胞核內(nèi)受體結(jié)合4.

功能：作為

轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白與配體結(jié)合→分子構(gòu)象改變→進(jìn)入功能活化狀態(tài)→DNA結(jié)合區(qū)與DNA分子上的激素調(diào)節(jié)元件結(jié)合→促進(jìn)或抑制

轉(zhuǎn)錄。5.特點(diǎn)：反應(yīng)過程長(zhǎng)，細(xì)胞產(chǎn)生效應(yīng)一般需經(jīng)歷數(shù)小時(shí)至數(shù)天。二、受體作用的特點(diǎn)受體能選擇性地與特定配體結(jié)合。受體與配體的結(jié)合力強(qiáng)。受體配體結(jié)合后顯示可飽和性。受體配體的結(jié)合具有可逆性。受體配體的結(jié)合可通過磷酸化和去磷酸化進(jìn)行調(diào)節(jié)。小結(jié)膜受體：胞內(nèi)受體：受體離子通道型受體：N乙酰膽堿受體G蛋白偶聯(lián)受體：腎上腺素受體酶活性受體：酪氨酸蛋白激酶型受體胞漿受體核受體受體作用的特點(diǎn)：選擇性、結(jié)合力強(qiáng)、可飽和性、可逆性、通過磷酸化和去磷酸化進(jìn)行調(diào)節(jié)主要內(nèi)容細(xì)胞外信號(hào)受體細(xì)胞內(nèi)信使信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與蛋白激酶細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與醫(yī)學(xué)的關(guān)系cAMP信使體系

cGMP信使體系二酯酰甘油/三磷酸肌醇信使體系鈣離子/鈣調(diào)蛋白信使體系細(xì)胞內(nèi)信使：是指受體被激活后在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的、能介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的活性物質(zhì)，稱為第二信使（second

messenger）。E.

W.

Sutherland榮獲1971年

生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)發(fā)現(xiàn)激素作用的機(jī)制已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞內(nèi)信使有許多種，其中最重要的有：cAMP、cGMP、二酯酰甘油（diacylglycerol，DAG）、三磷酸肌醇（inositol

trisphosphate，IP3）和鈣離子等。通常是一些小分子：疏水性物質(zhì)，存在于膜上無機(jī)離子（如Ca2+）；核苷酸類；氣體分子（如NO）第二信使學(xué)說是E.W.薩瑟蘭于1965年首先提出一、環(huán)磷酸腺苷(cyclicAMP，cAMP)信使體系：是最重要的胞內(nèi)信使，是細(xì)胞膜的腺苷酸環(huán)化酶（AC）在G蛋白激活下，催化ATP脫去一個(gè)焦磷酸后的產(chǎn)物，又可被水解為5’-AMP失去信號(hào)功能?；罨腸AMP主要作用是激活cAMP依賴性蛋白激酶A（PKA），還可以調(diào)節(jié)離子通道的通透性。ATPcAMP5’-AMPPPiACMg2+磷酸二酯酶Mg2+H2O腺苷酸環(huán)化酶（adenylate

cyclase,

AC）結(jié)構(gòu)：糖蛋白2個(gè)疏水區(qū)域（M1、M2）：每一疏水區(qū)域均跨膜6次；2個(gè)胞質(zhì)區(qū)域（C1、C2）：是ATP結(jié)合及具酶活性的部位，其氨基酸組成高度保守。功能：催化ATP生成cAMP。AC的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)高度保守，ATP酶活性PKA是能被cAMP活化的蛋白激酶。結(jié)構(gòu)：C2R2四聚體催化亞基（C亞基）——催化蛋白質(zhì)上某些特定絲氨酸/蘇氨酸殘基的磷酸化；調(diào)節(jié)亞基（R亞基）——與2個(gè)cAMP結(jié)合。特點(diǎn)：對(duì)底物特異性要求低，催化底物廣泛。作用：不同細(xì)胞類型具有PKA不同的下游效應(yīng)蛋白，從而 不同的細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng)。cAMP活化PKA的過程：PKA與cAMP結(jié)合→C亞基獲得蛋白激酶活性→蛋白底物磷酸化→調(diào)節(jié)細(xì)胞的代謝反應(yīng)。腺苷酸環(huán)化酶（AC）在G蛋白激活下促使ATP環(huán)化成cAMP；cAMP作為第二信使活化cAMP依賴性蛋白激酶A（PKA）。G蛋白激活A(yù)C催化ATP生成cAMP激活PKA激活cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）參與

的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)3.

cAMP的主要作用過程二、環(huán)磷酸鳥苷(cyclic

GMP，cGMP)：廣泛存在于動(dòng)物細(xì)胞中的胞內(nèi)信使。cGMP的形成可通過激活cGMP依賴性蛋白激酶G(PKG)使相應(yīng)的蛋白質(zhì)磷酸化，引起細(xì)胞效應(yīng)。GTPcGMPPPiGCMg2+磷酸二酯酶5’-GMPMg2+/Ca2+H2O在同一種細(xì)胞中，存在膜結(jié)合型和胞漿可溶型兩種GC，隨著細(xì)胞生長(zhǎng)過程的變化，兩種GC（鳥苷酸環(huán)化酶）的比例可發(fā)生改變。1.鳥苷酸環(huán)化酶（guanylate

cyclase，GC）類型

膜結(jié)合型

胞漿可溶型分布

主要結(jié)合于胞膜上，也可分布于

游離在胞質(zhì)中核膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、

復(fù)合體和線粒體等膜性結(jié)構(gòu)中結(jié)構(gòu)

單次跨膜蛋白，胞外結(jié)構(gòu)域是受由兩個(gè)亞單位組成，體部分，膜內(nèi)為鳥苷酸環(huán)化酶催具有兩個(gè)酶活性部位化域活化

當(dāng)胞外受體與配體（主要為神經(jīng)在NO、CO的作用下肽類物質(zhì)）結(jié)合后，胞內(nèi)的酶催被激活化活性即被激活組織分布

心血管組織細(xì)胞、小腸、及

在腦、肺、肝等組織視網(wǎng)膜桿狀細(xì)胞中cGMP依賴蛋白激酶G（cGMP

depedent

proteinkinase

G，PKG）結(jié)構(gòu)：由催化亞基和調(diào)節(jié)亞基組成的二聚體。功能：通過催化底物蛋白（組蛋白、磷酸化酶激酶、糖原合成酶及 酸激酶等）發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。通過磷酸轉(zhuǎn)移酶作用，使自身磷酸化，進(jìn)而通過抑制方式來調(diào)節(jié)其活性。cGMP的主要作用通過激活cGMP依賴蛋白激酶G，使相應(yīng)的蛋白質(zhì)磷酸化，引起細(xì)胞效應(yīng)。三、二酯酰甘油/三磷酸肌醇信使體系胞外信號(hào)分子與受體結(jié)合G蛋白活化激活磷脂酶C（PLC）DAG激活蛋白激酶C（PKC）胞內(nèi)蛋白質(zhì)磷酸化細(xì)胞反應(yīng)留在胞膜Ca2+、磷脂酰絲氨基酸IP3與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上受體結(jié)合內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜Ca2+通道開放Ca2+入胞漿細(xì)胞內(nèi)Ca2+信號(hào)系統(tǒng)細(xì)胞效應(yīng)從胞膜擴(kuò)散至胞質(zhì)胞膜脂質(zhì)內(nèi)層PIP2二酯酰甘油/三磷酸肌醇信使介導(dǎo)的細(xì)胞效應(yīng)四、鈣離子/鈣調(diào)蛋白信使體系鈣離子的信使作用是通過其濃度的升高或降低來實(shí)現(xiàn)的。1.

鈣調(diào)蛋白（calmodulin，CaM）是一種鈣離子結(jié)合蛋白，廣泛分布于真核細(xì)胞中結(jié)構(gòu)：由一條多肽鏈組成，呈啞鈴形構(gòu)象，每一個(gè)分子的CaM可以結(jié)合4個(gè)鈣離子?；罨寒?dāng)細(xì)胞中鈣離子濃度超過10-2mM時(shí)，無活性的

CaM即可與鈣離子結(jié)合，使其構(gòu)象發(fā)生改變而被活化，由此激活靶蛋白或靶酶。Ca2+-鈣調(diào)蛋白復(fù)合體的分子結(jié)構(gòu)及對(duì)酶的調(diào)節(jié)A.

Ca2+-鈣調(diào)蛋白復(fù)合體；B.

Ca2+-鈣調(diào)蛋白復(fù)合體活化酶鈣離子/鈣調(diào)蛋白信使功能鈣信號(hào)使細(xì)胞內(nèi)某些酶的活性和蛋白質(zhì)功能發(fā)生改變，進(jìn)而產(chǎn)生細(xì)胞效應(yīng)。CaM通過激活細(xì)胞膜上的Ca2+泵，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度。Ca2+直接對(duì)離子通道進(jìn)行調(diào)節(jié)。信號(hào)刺激鈣通道開放激活靶酶產(chǎn)生細(xì)胞效應(yīng)細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)質(zhì)膜胞內(nèi)鈣離子濃度瞬時(shí)升高形成鈣離子-CaM復(fù)合物蛋白質(zhì)磷酸化酶激酶（PhK）肌球蛋白輕鏈激酶（MLCK）鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶（CaM-PK）小結(jié)cAMP信使體系

cGMP信使體系二酯酰甘油/三磷酸肌醇信使體系鈣離子/鈣調(diào)蛋白信使體系信使分子的產(chǎn)生（催化酶）、主要作用的效應(yīng)蛋白及參與信號(hào)通路的活化過程。主要內(nèi)容細(xì)胞外信號(hào)受體細(xì)胞內(nèi)信使信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與蛋白激酶細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與醫(yī)學(xué)的關(guān)系信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的特點(diǎn)酪氨酸激酶絲氨酸/蘇氨酸激酶幾種細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路一、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的特點(diǎn)1．信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子激活機(jī)理的類同性蛋白質(zhì)的磷酸化和去磷酸化，是絕大

多數(shù)信號(hào)分子可逆

地激活的共同機(jī)制。蛋白的磷酸化和去磷酸化可以通過以下方式來實(shí)現(xiàn)：一是蛋白激酶和蛋白磷酸酶另一類是GTP結(jié)合蛋白拓展的級(jí)聯(lián)式反應(yīng)的各個(gè)反應(yīng)相互銜接，形成一個(gè)級(jí)聯(lián)2．信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過反應(yīng)過程。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的通用性與特異性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的通用性是指同一條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可在細(xì)胞的多種功能效應(yīng)中發(fā)揮作用。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑產(chǎn)生的基礎(chǔ)是受體的特異性。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑多種細(xì)胞功能效應(yīng)特異性細(xì)胞功能效應(yīng)4．胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的相互交叉包括以下兩種情況：一條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的成員可激活或抑制另一條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑；不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可通過同一種效應(yīng)蛋白或同一調(diào)控區(qū)，彼此協(xié)調(diào)地發(fā)揮作用。同一種受體多種第二信使不同種受體同一種第二信使蛋白激酶將其底物磷酸化，是胞外信號(hào)引起細(xì)胞效應(yīng)的一個(gè)重要的環(huán)節(jié)。根據(jù)其作用底物的氨基酸殘基特異性，可將信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過的蛋白激酶分為兩類：蛋白質(zhì)酪氨酸激酶；蛋白質(zhì)絲氨酸/蘇氨酸激酶。蛋白激酶（protein

kinase）可以催化ATP（在某些情況下是GTP）上γ-磷酸轉(zhuǎn)移到多肽鏈的氨基酸側(cè)鏈上蛋白激酶的催化結(jié)構(gòu)域二、酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶（protein

tyrosine

kinase，PTK）：是一類激活后可催化底物蛋白酪氨酸殘基磷酸化的激酶，為蛋白激酶 中最重要的成員之一，對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和分化等過程起重要的調(diào)節(jié)作用。位于細(xì)胞膜上的受體型PTK：與配體結(jié)合后，發(fā)生自身磷酸化，作用于底物。位于胞質(zhì)中非受體型PTK：有9個(gè)亞族，jak是其中一個(gè)主要的PTK亞族，能與非催化型受體偶聯(lián)，在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起作用。干擾素誘導(dǎo)JAK、STAT復(fù)合體及調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄機(jī)制三、絲氨酸/蘇氨酸激酶絲氨酸/蘇氨酸激酶（serine/threonine

kinases，STK）：通過變構(gòu)而激活蛋白質(zhì)，催化底物蛋白絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化。種類：PKA、PKC、PKG、鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶（CaMK）和絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）等。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)效應(yīng)在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的過程中，許多胞內(nèi)信號(hào)分子自身就是蛋白激酶，而它本身又可被上游的蛋白激酶磷酸化而激活，由此引起細(xì)胞內(nèi)一系列蛋白質(zhì)的磷酸化，產(chǎn)生級(jí)聯(lián)效應(yīng)，胞外信號(hào)分子所產(chǎn)生的信號(hào)被逐漸放大，在短時(shí)間內(nèi)引起細(xì)胞效應(yīng)。蛋白激酶和磷酸酶所介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)四、幾種細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（一）MAPK信號(hào)通路中的級(jí)聯(lián)激活是多條分支通路的中心MAPK，絲裂原活化蛋白激酶是一系列激酶酶促級(jí)聯(lián)反應(yīng)中重要的一環(huán)，將多種細(xì)胞外刺激信號(hào)從細(xì)胞膜轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞核內(nèi)，參與細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化以及凋亡等重要生理過程的調(diào)控。MAPK信號(hào)通路A：MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的基本模式；B：MAPK通路的四個(gè)主要的分支。拓展（二）JAK-

STAT信號(hào)通路借助JAKs激活STAT而最終影響到 的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。JAK激酶是非受體酪氨酸激酶。JAK激酶活化后激活其下游信號(hào)蛋白分子——信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT），從而進(jìn)行胞內(nèi)信號(hào)傳遞。（三）

Wnt信號(hào)通路Wnt蛋白、相應(yīng)受體及調(diào)節(jié)蛋白等成分構(gòu)成Wnt蛋白及其受體、調(diào)節(jié)蛋白等組成復(fù)雜的Wnt信號(hào)通路。調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化，參與哺乳動(dòng)物生殖系統(tǒng)正常發(fā)育的多個(gè)重要過程。激活：→抑制：─┤高水平的Wnt信號(hào)維持β-catenin的穩(wěn)定，不被泛素化。（四）TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路通過細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子Smad將細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞核內(nèi)TGF-β與細(xì)胞表面的受體結(jié)合，磷酸化細(xì)胞內(nèi)的受體激活型Smad分子。后者在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)與通用型Smad組成復(fù)合體，被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄因子的作用，調(diào)控下游靶 的表達(dá)水平。（五）NF-κB信號(hào)通路參與細(xì)胞內(nèi)的炎癥和應(yīng)激反應(yīng)核轉(zhuǎn)錄因子κB

（NF-κB

）是與免疫球蛋白重鏈和κ輕鏈增強(qiáng)子序列特異結(jié)合的

白因子。通過與多種的啟動(dòng)子和增強(qiáng)子序列位點(diǎn)特異性結(jié)合，調(diào)節(jié)

的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，參與免疫、炎癥、應(yīng)激等反應(yīng)，及調(diào)控細(xì)胞分化、增殖、凋亡等過程。靜息狀態(tài)下，NF-κB蛋白與其抑制劑I-κB結(jié)合而失活，應(yīng)激狀態(tài)I-κB被泛素化降解，NF-κB蛋白活化入核。小結(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的特點(diǎn)：類同性、級(jí)聯(lián)反應(yīng)、通用性和特異性、相互交叉；蛋白激酶主要分為：酪氨酸激酶 絲氨酸/蘇氨酸激酶幾種細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路：MAPK信號(hào)通路、JAK-STAT信號(hào)通路Wnt信號(hào)通路、TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、NF-κB信號(hào)通路