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文檔簡介
《藥物合成反應(yīng)》授課內(nèi)容與教學(xué)安排
在藥物化學(xué)的大學(xué)科背景下,以人類疾病為切入點(diǎn),介紹相關(guān)的生物和藥理學(xué)知識(shí)與概念,引入相關(guān)的治療藥物,以代表性藥物為案例介紹藥物合成反應(yīng)的相關(guān)知識(shí)要點(diǎn),使學(xué)生逐步對(duì)以藥物為目標(biāo)產(chǎn)物的化學(xué)合成反應(yīng)有整體性認(rèn)識(shí)。
第一章、藥學(xué)導(dǎo)論1周 第二章、抗感染性疾病藥物2-3周 第三章、抗腫瘤藥物4-5周 第四章、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥物6-7周 第五章、外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥物8-9周 第六章、鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥物10周 第七章、心血管用藥物11-12周 第八章、消化系統(tǒng)用藥物13-14周 第九章、藥物合成反應(yīng)與生產(chǎn)工藝的優(yōu)化15-16周
《藥物合成反應(yīng)》授課內(nèi)容與教學(xué)安排1《藥物合成反應(yīng)》課程要求和評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)課程要求:遵守課堂紀(jì)律,認(rèn)真做課堂筆記,不無故缺課。雙語教學(xué),掌握專業(yè)英語詞匯。認(rèn)真完成布置的課后自修內(nèi)容和課后小作業(yè)。小測驗(yàn)和考試時(shí),自覺遵守考試紀(jì)律。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn):平時(shí)成績:30分(5-6次小測驗(yàn)及課后作業(yè)平均成績)期末考試:70分其它:缺課一次扣5分作弊、抄襲得0分
《藥物合成反應(yīng)》課程要求和評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)2第一章、藥學(xué)導(dǎo)論第一節(jié)、藥物化學(xué)的發(fā)展歷史第二節(jié)、現(xiàn)代藥物開發(fā)第三節(jié)、藥物代謝動(dòng)力學(xué)與藥劑學(xué)基礎(chǔ)第四節(jié)、藥物命名第一章、藥學(xué)導(dǎo)論3第一節(jié)、藥學(xué)化學(xué)的發(fā)展歷史藥物是指可以用來預(yù)防、治療和診斷疾病,可以調(diào)節(jié)人體生物功能和保持身體健康的特殊的化學(xué)物質(zhì)。問題二:藥物化學(xué)是怎樣的一門學(xué)科?藥物化學(xué)是一門發(fā)現(xiàn)和發(fā)明藥物,闡明藥物的化學(xué)性質(zhì),研究藥物與人體相互作用的綜合性學(xué)科。問題一:什么是藥物?一、藥物化學(xué)的基本概念第一節(jié)、藥學(xué)化學(xué)的發(fā)展歷史藥物是指可以用來預(yù)防、治療和診斷疾4問題三:藥物化學(xué)與化學(xué)之間是怎樣的關(guān)系?藥物化學(xué)是一門化學(xué)與生命科學(xué)(生物學(xué),生理學(xué),醫(yī)學(xué))相互交叉的綜合性科學(xué)。“基于化學(xué),高于化學(xué)”問題四:藥物化學(xué)與有機(jī)化學(xué)在合成研究方面有什么不同?研究對(duì)象:具有特殊生物學(xué)活性的有機(jī)分子合成目的:利用現(xiàn)有的有機(jī)合成方法去尋求最簡單、最經(jīng)濟(jì)、最安全的途徑用來大量制備高純度的藥物分子。問題三:藥物化學(xué)與化學(xué)之間是怎樣的關(guān)系?藥物化學(xué)是一門化學(xué)與5二、藥物化學(xué)的發(fā)展歷史1、幾千年以前至18世紀(jì)末:草藥時(shí)代1.1人類尋找和嘗試使用具有藥用效果的植物和動(dòng)物。偶然的發(fā)現(xiàn)仔細(xì)的觀察1.2民間醫(yī)生以草藥處方的形式使藥用植物的發(fā)現(xiàn)得以傳承和不斷的完善。二、藥物化學(xué)的發(fā)展歷史1、幾千年以前至18世紀(jì)末:草藥時(shí)代162、19世紀(jì):化學(xué)時(shí)代2.1化學(xué)的發(fā)展使人類對(duì)于物質(zhì)基礎(chǔ)的認(rèn)識(shí)提升到了分子水平?;瘜W(xué)家們開始從藥用植物中尋找具有生物活性的單一化合物—活性成分。
二、藥物化學(xué)的發(fā)展歷史1806年鴉片嗎啡Morphine1819年咖啡咖啡因Caffeine1820年金雞納樹皮奎寧Quinine
1860年古柯葉可卡因Cocaine2、19世紀(jì):化學(xué)時(shí)代2.1化學(xué)的發(fā)展使人類對(duì)于物質(zhì)基礎(chǔ)72、19世紀(jì)中后期:化學(xué)時(shí)代2.2化學(xué)家們開始從更多已知的有機(jī)物中尋找具有生物活性的化合物,并通過化學(xué)方法改造天然藥物。二、藥物化學(xué)的發(fā)展歷史1846年乙醚Diethylether麻醉
1847年氯仿Chloroform麻醉1869年水和氯醛Chloralhydrate鎮(zhèn)靜
1899年阿司匹林Aspirin解熱消炎鎮(zhèn)痛2、19世紀(jì)中后期:化學(xué)時(shí)代2.2化學(xué)家們開始從更多已知83、20世紀(jì)初至30年代:現(xiàn)代藥物化學(xué)與合成藥物時(shí)代的開端3.1隨著對(duì)藥物結(jié)構(gòu)的認(rèn)識(shí),藥物化學(xué)家尋找天然藥物分子的構(gòu)效關(guān)系,通過結(jié)構(gòu)修飾/改造尋找結(jié)構(gòu)簡化的藥用類似物。PaulEhrlich(1854-1915)二、藥物化學(xué)的發(fā)展歷史3.21907年胂凡納明Arsphenamine(606)早期用于治療梅毒1912年新胂凡納明(914)化學(xué)治療的概念:“魔術(shù)子彈”3、20世紀(jì)初至30年代:現(xiàn)代藥物化學(xué)與合成藥物時(shí)代的開端393、20世紀(jì)初至30年代:現(xiàn)代藥物化學(xué)與合成藥物時(shí)代的開端3.31903年巴比妥Barbital
鎮(zhèn)靜催眠抗驚厥二、藥物化學(xué)的發(fā)展歷史3.41905年普魯卡因
Procaine局部麻醉從可卡因到普魯卡因:構(gòu)效關(guān)系與天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)簡化法3、20世紀(jì)初至30年代:現(xiàn)代藥物化學(xué)與合成藥物時(shí)代的開端3104、20世紀(jì)30至70年代:以抗生素為代表的迅速發(fā)展時(shí)代4.1基于先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)方法主導(dǎo)了這一階段藥物的迅速發(fā)展,并建立了許多有效的藥物研發(fā)策略。二、藥物化學(xué)的發(fā)展歷史GerhardDomagk1898-1953
4.21935年百浪多息Prontosil
磺胺類抗菌藥4、20世紀(jì)30至70年代:以抗生素為代表的迅速發(fā)展時(shí)代4.114、20世紀(jì)30至70年代:以抗生素為代表的迅速發(fā)展時(shí)代4.31940年青霉素
Penicillinb-內(nèi)酰胺類抗生素
AlexanderFleming1881-1955HowardW.Florey1898-1968ErnstB.Chain1907-1979二、藥物化學(xué)的發(fā)展歷史4、20世紀(jì)30至70年代:以抗生素為代表的迅速發(fā)展時(shí)代4.124、20世紀(jì)30至70年代:以抗生素為代表的迅速發(fā)展時(shí)代4.4新型抗生素、半合成與全合成抗生素的發(fā)展頭孢霉素1948金霉素1948鏈霉素1944紅霉素1952氯霉素1947萘啶酸1962阿莫西林1964頭孢氨芐1967二、藥物化學(xué)的發(fā)展歷史4、20世紀(jì)30至70年代:以抗生素為代表的迅速發(fā)展時(shí)代4.134.20世紀(jì)30至70年代:以抗生素為代表的迅速發(fā)展時(shí)代4.5各種藥物的迅速和全面發(fā)展二、藥物化學(xué)的發(fā)展歷史4.20世紀(jì)30至70年代:以抗生素為代表的迅速發(fā)展時(shí)代145、20世紀(jì)70年代至今:眾多學(xué)科整合的理性化時(shí)代5.1藥物設(shè)計(jì)的重點(diǎn)從先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)向了藥物靶點(diǎn)的研究。5.2生物學(xué)、化學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)的革命與有機(jī)整合也帶來了藥物化學(xué)革命性的發(fā)展。杜塞酰胺1995二、藥物化學(xué)的發(fā)展歷史組合化學(xué)高通量篩選化學(xué)信息學(xué)生物統(tǒng)計(jì)分子生物學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)基因組學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)生物克隆生物芯片計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)虛擬藥物篩選依那普利19885、20世紀(jì)70年代至今:眾多學(xué)科整合的理性化時(shí)代5.115第二節(jié)、現(xiàn)代藥物開發(fā)-從概念到上市
問題一:藥物開發(fā)的基本程序是什么?問題二:一個(gè)藥物的開發(fā)要多少年?問題三:一個(gè)藥物的開發(fā)要多少錢?第二節(jié)、現(xiàn)代藥物開發(fā)-從概念到上市問題一:藥物開發(fā)的基本程16一、基礎(chǔ)研究階段—藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)1、在分子層面上尋找和解釋疾病的根源(高校/研究機(jī)構(gòu)/藥廠)2、藥物靶點(diǎn)
Drugtargets:與疾病形成相關(guān)的生物大分子~5003、受體
Receptors:(跨膜)蛋白—通過與信使分子鍵合傳遞信息(~45%),不同的組織/器官受體有不同亞型—專一性/副作用3.1
化學(xué)信使Chemical
messengers:神經(jīng)遞質(zhì)、激素(配體Ligand)3.2激動(dòng)劑Agonists:擬天然信使,激活受體3.3拮抗劑
Antagonists:與受體鍵合,抑制天然信使結(jié)合
一、基礎(chǔ)研究階段—藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)1、在分子層面上尋找和解釋疾173.4受體類型:
G-蛋白偶聯(lián)受體:7T激酶連接受體:多元
細(xì)胞內(nèi)受體:伴侶素一、基礎(chǔ)研究階段—藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)3.4受體類型:一、基礎(chǔ)研究階段—藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)18一、基礎(chǔ)研究階段—藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)4、酶
Enzymes:維持生命體系運(yùn)轉(zhuǎn),催化體內(nèi)化學(xué)反應(yīng)的蛋白質(zhì)(~28%)專一性與高效性4.1底物Substrates:酶催化反應(yīng)所用的化學(xué)物質(zhì)
4.2活性位點(diǎn)Activesites:能夠讓底物結(jié)合的凹陷或裂隙,
鍵合作用Binding:離子鍵、氫鍵、偶極作用、范德華力誘導(dǎo)契合:專一性催化機(jī)理:降低反應(yīng)的活化能趨近效應(yīng),親核性/酸堿催化性基團(tuán),金屬離子配位,底物結(jié)構(gòu)扭曲一、基礎(chǔ)研究階段—藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)4、酶Enzymes:維194.3同工酶
Isonzymes:生物體內(nèi)催化相同反應(yīng)而分子結(jié)構(gòu)不同的酶4.4
酶抑制劑
Enzymeinhibitors:能夠抑制酶的催化活性的化合物可逆與不可逆/競爭性與非競爭性
親和力與專一性
同工酶選擇性抑制劑減少藥物的不良反應(yīng)一、基礎(chǔ)研究階段—藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)4.3同工酶Isonzymes:生物體內(nèi)催化相同反應(yīng)205.1離子濃度:與酶催化活性和信號(hào)傳遞密切相關(guān)5.2通道分類:電壓門控
Voltage-gated/
配體門控Ligand-gated5.3
藥物分類:阻滯劑:
激活劑:一、基礎(chǔ)研究階段—藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)5、離子通道
IonChannels:跨膜并形成通道的蛋白質(zhì)復(fù)合物,在信號(hào)分子的作用下能夠開放鈉、鉀、鈣和氯離子的通道(~6%)
5.1離子濃度:與酶催化活性和信號(hào)傳遞密切相關(guān)一、基礎(chǔ)216、核酸
Nucleic
acids:由核苷酸或脫氧核苷酸通過3’,5’-磷酸二酯鍵連接而成的一類生物大分子,貯存遺傳信息和傳遞遺傳信息,分為脫氧核糖核酸DNA和核糖核酸RNA。(~3%)一、基礎(chǔ)研究階段—藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)6.1脫氧核糖核酸Deoxyribonucleicacid,DNA:雙螺旋6、核酸Nucleicacids:由核苷酸或脫氧核苷酸22一、基礎(chǔ)研究階段—藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)6.2核糖核酸Ribonucleic
acid,RNA:mRNA,tRNA,rRNA單鏈
轉(zhuǎn)錄
Transcription
與轉(zhuǎn)譯
Translation一、基礎(chǔ)研究階段—藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)6.2核糖核酸Ribo23二、原型藥物發(fā)現(xiàn)階段—先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化1、先導(dǎo)化合物
Lead
compounds:是一種具有藥理學(xué)或生物學(xué)活性的化合物,可被用于開發(fā)新藥,其化學(xué)結(jié)構(gòu)可被進(jìn)一步優(yōu)化,以提高藥力、選擇性,改善藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。1.1先導(dǎo)化合物的獲得(5,000~10,000,1~2年)
天然產(chǎn)物草藥活性成分、內(nèi)源性活性物質(zhì)、代謝物質(zhì)
已知藥物及代謝產(chǎn)物
化合物庫的高通量篩選計(jì)算機(jī)輔助的藥物設(shè)計(jì)和虛擬藥物篩選二、原型藥物發(fā)現(xiàn)階段—先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化1、先導(dǎo)化合物L(fēng)24二、原型藥物發(fā)現(xiàn)階段—先導(dǎo)化合物的篩選與優(yōu)化1.2先導(dǎo)化合物的優(yōu)化:提高藥效,減小毒副作用臨床前候選藥物(~250,1~2年)類似物的合成生物活性測試
構(gòu)效關(guān)系(Structure-ActivityRelationship,SAR)和藥效團(tuán)(Pharmacophore)的確定-藥效所必需的分子結(jié)構(gòu)特征藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性、毒性的初步測定基于靶點(diǎn)和藥物代謝動(dòng)力學(xué)的藥物結(jié)構(gòu)再設(shè)計(jì)、再合成、再評(píng)價(jià)最優(yōu)化的先導(dǎo)化合物轉(zhuǎn)入開發(fā)和臨床前試驗(yàn)二、原型藥物發(fā)現(xiàn)階段—先導(dǎo)化合物的篩選與優(yōu)化1.2先導(dǎo)化25三、臨床前評(píng)價(jià)階段1、臨床前評(píng)價(jià):在體外和不同動(dòng)物模型上進(jìn)行多種藥物方面的研究向FDA提出新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)
(InvestigationalNewDrugApplication,IND)(~5,1~3年)毒理學(xué):短期/長期藥理學(xué)藥物代謝藥物穩(wěn)定性藥物劑型設(shè)計(jì)為臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供參考依據(jù)三、臨床前評(píng)價(jià)階段1、臨床前評(píng)價(jià):在體外和不同動(dòng)物模型上進(jìn)行26四、臨床評(píng)價(jià)階段1.2臨床II期:藥物的療效、藥物動(dòng)力學(xué)和短期安全性
IIa期少量病人:是否有療效和不良反應(yīng)
IIb期較多病人:100-500人;~2年雙盲法—醫(yī)生病人都不知道藥物還是安慰劑確定最佳的劑量和給藥方式1、臨床評(píng)價(jià):檢驗(yàn)候選藥物的療效,揭示藥物的不良反應(yīng),共分為4期。(1~2,5~7年)1.1臨床I期:藥物安全性和耐受劑量的基本衡量健康的志愿者:20-100人;1~1.5年四、臨床評(píng)價(jià)階段1、臨床評(píng)價(jià):檢驗(yàn)候選藥物的療效,揭示藥物的271.3臨床III期:試驗(yàn)方案與II期類似,病例數(shù)增多,獲取藥物療效與安全性的統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)1000-5000名病人~3年
IIIa期藥物注冊前療效與安全性的評(píng)估
IIIb期藥物注冊后與以上市藥物比較長期安全性/不良反應(yīng)四、臨床評(píng)價(jià)階段1.4臨床
IV期:上市以后,監(jiān)測藥物安全性/毒副作用/未知作用病例數(shù)較多,一般為上市前臨床試驗(yàn)例數(shù)的5~8倍藥品安全性和長期有效性不同人群/適應(yīng)癥/與其他藥品的相互作用1.3臨床III期:試驗(yàn)方案與II期類似,病例數(shù)28五、新藥申請(qǐng)和批準(zhǔn)階段1、新藥申請(qǐng)Newdrugapplication,NDA:400-700卷
藥物的用途
有關(guān)療效和安全性的科研與臨床數(shù)據(jù)藥物生產(chǎn)、質(zhì)量控制、分析方法的詳細(xì)資料
廣告宣傳材料2、FDA對(duì)呈報(bào)的申請(qǐng)進(jìn)行詳細(xì)的調(diào)查核實(shí),最終批準(zhǔn)上市,2~3年
評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):療效好、起效快、作用時(shí)間長、不良反應(yīng)少
上市后,任何生產(chǎn)和分析方法的改變必須得到FDA的批準(zhǔn)
后期出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥物,F(xiàn)DA有權(quán)要求藥物退市五、新藥申請(qǐng)和批準(zhǔn)階段1、新藥申請(qǐng)Newdrugapp29六、從概念到上市:10~15年、10~20億美元化學(xué)合成:1克級(jí)1公斤級(jí)10公斤級(jí)100公斤1噸級(jí)反應(yīng)條件路線優(yōu)化合成、純化工藝優(yōu)化質(zhì)量控制六、從概念到上市:10~15年、10~20億美元化學(xué)30七、各階段研發(fā)成本分布七、各階段研發(fā)成本分布31八、研發(fā)新藥與上市藥物分類1、研發(fā)新藥分類:創(chuàng)新藥物-結(jié)構(gòu)與療效
A類:結(jié)構(gòu)新穎、療效優(yōu)于同類藥物
B類:結(jié)構(gòu)類型已知、療效優(yōu)于同類現(xiàn)有藥物
C類:結(jié)構(gòu)新穎、療效接近現(xiàn)有藥物D類:結(jié)構(gòu)類型已知、療效接近現(xiàn)有同類藥物我國目前以B、D類新藥研發(fā)為主-投資小、成功幾率大歐美國家B、D\A、C比例為3:1~6:12、已上市藥物分類:專利保護(hù)與否專利藥Proprietary
drugs:專利保護(hù)期內(nèi),獨(dú)家生產(chǎn)銷售,價(jià)格高非專利藥Genericdrugs:專利保護(hù)過期,其他藥廠仿制,價(jià)格降低授權(quán)非專利藥Authorizedgenerics:6個(gè)月獨(dú)占期八、研發(fā)新藥與上市藥物分類1、研發(fā)新藥分類:創(chuàng)新藥物-結(jié)構(gòu)與32第三節(jié)、藥物代謝動(dòng)力學(xué)與藥劑學(xué)基礎(chǔ)問題一:什么是藥物代謝動(dòng)力學(xué)?研究病人給藥以后藥物在人體內(nèi)是如何變化的科學(xué),四個(gè)值得研究的因素:吸收、分布、代謝、排泄(ADME)問題二:什么是藥劑學(xué)?如何將藥物導(dǎo)入人體的方法,要依據(jù)靶器官和藥物動(dòng)力學(xué)的性質(zhì)而定。問題三:它們與藥物的結(jié)構(gòu)有什么關(guān)系?第三節(jié)、藥物代謝動(dòng)力學(xué)與藥劑學(xué)基礎(chǔ)問題一:什么是藥物代謝動(dòng)力33一、藥物作用的體內(nèi)過程1、藥物的臨床活性取決于藥物對(duì)機(jī)體的作用,但同時(shí)也取決于機(jī)體對(duì)藥物的一系列作用。1.1藥劑時(shí)相
Pharmaceuticalphase:藥劑學(xué)
片劑或膠囊崩解、溶出,成為可被吸收的形式
1.2動(dòng)力時(shí)相
Pharmacokeneticphase:藥物代謝動(dòng)力學(xué)吸收、分布、代謝、排泄1.3藥效時(shí)相
Pharmacodynamicphase:藥理學(xué)、毒理學(xué)藥物與作用靶點(diǎn)相互作用,通過刺激和放大,引發(fā)一系列的生物化學(xué)/物理變化,導(dǎo)致可以觀察到的活性或毒性一、藥物作用的體內(nèi)過程1、藥物的臨床活性取決于藥物對(duì)機(jī)體的作34二、化合物類藥性Druglikeness
的概念2、5原則
Lipinski'sRuleofFive
相對(duì)分子量要≤500
正辛醇/水分配系數(shù)LogP≤5氫鍵供體≤5個(gè)氫鍵受體≤10個(gè)化合物同時(shí)不具備兩個(gè)以上條件不具有類藥性1、凡是成功的藥物都具有類似的性質(zhì),類藥性代表了理想化藥物所具有的理化性質(zhì)和結(jié)構(gòu)特征。二、化合物類藥性Druglikeness的概念2、5原則35三、藥物的吸收Absorption1、口服藥物必須通過腸壁細(xì)胞才能進(jìn)入血液,因此藥物到達(dá)靶點(diǎn)要兩次通過細(xì)胞膜。1.2藥物的親/疏水性平衡疏水性—透膜親水性—分散載體蛋白胞飲作用1.1細(xì)胞膜磷脂雙分子層,兩端親水,中心疏水三、藥物的吸收Absorption1、口服藥物必須通過腸壁361.1血液分布靜脈、心臟、動(dòng)脈、毛細(xì)血管迅速分布于全身1min均勻/不均勻分布四、藥物的分布Distribution1、藥物進(jìn)入血液后,隨血液進(jìn)入組織和器官的細(xì)胞的過程。1.2組織分布通過毛細(xì)血管離開供血系統(tǒng)直接進(jìn)入體液與血漿蛋白結(jié)合的藥物1.3細(xì)胞分布:透膜性1.4其它因素:疏水性、電荷1.1血液分布四、藥物的分布Distribution1、372.血-腦屏障
Blood-brainbarrier,BBB腦毛細(xì)血管緊密,脂肪屏蔽覆蓋脂溶性分子容易通過極性藥物不易進(jìn)入
控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)四、藥物的分布Distribution3.胎盤屏障
Placentalbarrier,PB母體和嬰兒的血液分開脂溶性分子易透過孕婦服用藥物易給胎兒帶來傷害2.血-腦屏障Blood-brainbarrier,38五、藥物的代謝Metabolism2、I相代謝引入極性基團(tuán),利于藥物排泄細(xì)胞色素P450系列氧化代謝酶/水解酶分子中容易被代謝的結(jié)構(gòu)
藥物-1-代謝酶-藥物-2相互作用
1、藥物在體內(nèi)所經(jīng)歷的生化反應(yīng),主要在肝臟中進(jìn)行,目的是使藥物的極性增加五、藥物的代謝Metabolism2、I相代謝1、藥物在393、II相代謝將一個(gè)極性分子連接到特定分子中適當(dāng)官能團(tuán)的軛合反應(yīng)軛合后的藥物更易被排泄五、藥物的代謝Metabolism3、II相代謝五、藥物的代謝Metabolism40五、藥物的代謝Metabolism4、藥物代謝實(shí)例1.地西泮五、藥物的代謝Metabolism4、藥物代謝41實(shí)例2.利多卡因五、藥物的代謝Metabolism實(shí)例2.利多卡因五、藥物的代謝Metabolism42六、藥物的排泄Excretion2、排泄途徑肺膽管汗液、唾液、乳汁腎臟尿液過濾再吸收1、藥物及其代謝物從體內(nèi)被排出的過程,腎臟是主要部位六、藥物的排泄Excretion2、排泄途徑1、藥物及其代43七、給藥方式和藥物劑型2、給藥方式口服給藥首過效應(yīng)
Firstpasseffect:在尚未吸收進(jìn)入血循環(huán)之前,在腸粘膜和肝臟被代謝,而使進(jìn)入血液循環(huán)的原形藥量減少的現(xiàn)象。黏膜給藥直腸給藥吸入給藥局部給藥注射給藥靜脈、皮下、肌肉、膜內(nèi)
1、藥物劑型是指將藥物制成適用于臨床使用的形式,簡稱劑型,如片劑,注射劑,膠囊劑等,對(duì)應(yīng)著不同的給藥方式。七、給藥方式和藥物劑型2、給藥方式1、藥物劑型是指將藥物制成44八、藥物劑量1.1血漿藥物濃度:血液中游離的藥物濃度1.2藥物半衰期:血藥濃度降到一半所用的時(shí)間
t1/21.3穩(wěn)態(tài)濃度:體內(nèi)藥物總量隨著不斷給藥而逐步增多,直至消除的藥物量和進(jìn)入的藥物量相等時(shí),體內(nèi)藥物總量不再增加而達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài),此時(shí)的血漿藥物濃度稱為穩(wěn)態(tài)濃度。1、劑量是指為保證藥物在治療范圍而又安全的濃度,必須確定的給藥量和頻率。2、藥物耐受性:機(jī)體對(duì)藥物反應(yīng)性減弱,為維持藥效而增加藥劑量。
誘導(dǎo)酶效應(yīng)細(xì)胞效應(yīng)生理依賴八、藥物劑量1.1血漿藥物濃度:血液中游離的藥物濃度1、45第四節(jié)、藥物命名
問題一:一種藥物有通常有幾種名字?
化學(xué)名
Chemical
name
IUPAC/IUB,化學(xué)結(jié)構(gòu),新藥報(bào)批,藥品說明,冗長/專業(yè)
通用名
Internationalnon-proprietaryname,INN
WHO,結(jié)構(gòu)與藥理,官方非專利名稱,使用廣泛,<6個(gè)漢字
商品名
Tradename
藥廠,商標(biāo)/專利注冊,必須與INN無關(guān),包括所有成分和輔料有三種,分別是:化學(xué)名、通用名、商品名問題二:每一種名字都是有什么專業(yè)用途?第四節(jié)、藥物命名問題一:一種藥物有通常有幾種名字?化學(xué)46一、藥物化學(xué)名1、藥物中常見的有機(jī)化合物類型與代表“官能團(tuán)”1.1脂肪化合物Aliphaticcompounds:烷Alkane、烯Alkene、炔Alkyne烯烴異構(gòu):更高級(jí)取代基Z-同側(cè)(順);E-異側(cè)(反)己烷3-甲基-4-乙基-辛烷環(huán)己烷1-乙基-3-甲基-環(huán)己烷1-己烯環(huán)己烯E-4-甲基-3-庚烯Z-4-甲基-3-庚烯1-己炔3-庚炔E-4-亞乙基-2-辛炔一、藥物化學(xué)名1、藥物中常見的有機(jī)化合物類型與代表“官能團(tuán)”471.2芳香化合物Aromatic
compounds:苯Benzene、稠芳環(huán)Polyaromatic
hydrocarbon一、藥物化學(xué)名苯鄰二甲苯間二甲苯對(duì)二甲苯苯乙烯萘蒽菲1.2芳香化合物Aromaticcompounds:苯481.3鹵代物Halide、醇Alcohol、酚Phenol一、藥物化學(xué)名1,2-二氯乙烷1-丁醇2-丁醇4,4,4-三氟-1-丁醇3-乙基-環(huán)丁醇5-甲基-2-庚醇1-氯-4-甲基苯苯酚間苯二酚苯甲醇4-羥甲基-苯酚手性
Chirality:鏡像不能與原物重合。手性中心Chiral
center:有四個(gè)不同取代基的(碳)原子。絕對(duì)構(gòu)型:最小取代基的背面看,順時(shí)針R-/逆時(shí)針S-
對(duì)映異構(gòu)體Enantiomers:互為鏡像非對(duì)映異構(gòu)體
Diastereomers:不互為鏡像1.3鹵代物Halide、醇Alcohol、酚P491.4醚Ether、環(huán)氧
Epoxide、醛Aldehyde、酮Ketone一、藥物化學(xué)名乙醚乙基丁基醚/1-乙氧基丁烷3-甲氧基-5-甲基-庚烷3-氯-1,2-環(huán)氧丙烷2-甲基-丁醛4-氯-苯甲醛二苯甲酮1.4醚Ether、環(huán)氧Epoxide、醛Aldeh501.5羧酸Carboxylic
acid、酯Ester
、酰胺Amide、酰氯Acylchloride一、藥物化學(xué)名4-羥基-丁酸苯甲酸3-氧代-丁酸乙酯丙二酸二乙酯特戊酰氯/2,2-二甲基-丙酰氯N,N-二甲基甲酰胺DMFN-叔丁基-3,3,3-三氟丙酰胺1.5羧酸Carboxylicacid、酯Est511.6胺Amine、氰Nitrile、硝基
Nitro類化合物一、藥物化學(xué)名N-甲基苯胺氰基乙酸異丙酯3-硝基-4-氯-苯甲醛E-3-(4-硝基苯基)-丙烯醛2-硝基苯基-乙氰E-1-環(huán)己烯基-2-硝基苯胺1.6胺Amine、氰Nitrile、硝基Nitr521.7雜環(huán)Heterocycliccompounds
類化合物:非常重要?。?!一、藥物化學(xué)名四氫呋喃四氫吡咯四氫噻吩氧雜環(huán)丁口丫丁啶硫雜環(huán)丁二氧六環(huán)嗎啉哌嗪四氫吡喃哌啶四氫噻喃1-氮雜-4-硫雜二環(huán)[3,2,0]庚烷莨菪烷/8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3,2,1]辛烷口丫庚因/氮雜卓口丫庚環(huán)1.7雜環(huán)Heterocycliccompounds531.7雜環(huán)Heterocycliccompounds
類化合物:一、藥物化學(xué)名口惡唑咪唑噻唑呋喃吡咯噻吩吡唑異口惡唑吡啶嘧啶吡嗪喹啉異喹啉吩噻嗪1.7雜環(huán)Heterocycliccompounds541.7雜環(huán)Heterocycliccompounds
類化合物:非常重要?。?!一、藥物化學(xué)名苯并咪唑苯并噻唑吲哚苯并口惡唑口丫啶嘌呤喋啶1.7雜環(huán)Heterocycliccompounds55二、IUPAC命名規(guī)則一般命名規(guī)則以次序最高的官能團(tuán)作為主要官能團(tuán),命名時(shí)放在最后。以含有主要官能團(tuán)的最長碳鏈作為主鏈,靠近該官能團(tuán)的一端標(biāo)為1號(hào)碳。官能團(tuán)排序:-COOH>-SO3H>-SO3NH2>-COOCO->-COOR>-COX>-CONH>-CN>-CHO>-CO->-OH>-NH2>-O->-S->>C=C<>-C≡C->-R>-X>-NO2
“找雜原子連接最多的碳C<N<O”如果化合物的核心是環(huán)系,母體應(yīng)該選環(huán)狀結(jié)構(gòu),每種不同的環(huán)按照自己的規(guī)則標(biāo)1號(hào)碳。命名包括某些被廣泛接受的取代基/化合物單元的通俗名。二、IUPAC命名規(guī)則一般命名規(guī)則官能團(tuán)56三、藥物化學(xué)命名實(shí)例
1.維生素A醋酸酯(全-E型)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-環(huán)己烯基)-2,4,6,8-壬四烯-1-醇醋酸酯三、藥物化學(xué)命名實(shí)例(全-E型)-3,7-二甲基-9-(2,57三、藥物化學(xué)命名實(shí)例
2.阿司匹林Aspirin
和撲熱息痛Paracetamol
2-(乙酰氧基)-苯甲酸N-(4-羥基苯基)-乙酰胺三、藥物化學(xué)命名實(shí)例2-(乙酰氧基)-苯甲酸N-(4-羥基苯58三、藥物化學(xué)命名實(shí)例
3.鹽酸美沙酮Methadonehydrochloride
4,4-二苯基-6-二甲氨基-3-庚酮鹽酸鹽三、藥物化學(xué)命名實(shí)例4,4-二苯基-6-二甲氨基-3-庚酮鹽59三、藥物化學(xué)命名實(shí)例
4.奧美拉唑Omeprazole5-甲氧基-2-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基亞磺?;?-1H-苯并咪唑三、藥物化學(xué)命名實(shí)例5-甲氧基-2-((4-甲氧基-3,5-60三、藥物化學(xué)命名實(shí)例
5.華法林WarfarinS-4-羥基-3-(3-氧代-1-苯基丁基)-2H-苯并吡喃-2-酮三、藥物化學(xué)命名實(shí)例S-4-羥基-3-(3-氧代-1-苯基丁61四、藥物通用名-詞干1、有相同治療效果或者類似化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物在命名時(shí)都包含相同的詞干(詞頭/詞綴)。西泮-azepam催眠鎮(zhèn)靜沙星-floxacin抗菌卡因-caine局部麻醉
洛芬-profen消炎鎮(zhèn)痛四、藥物通用名-詞干1、有相同治療效果或者類似化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物62四、藥物通用名-詞干伐他汀-vastatin調(diào)血脂霉素-mycin抗生素頭孢cef-抗生素四、藥物通用名-詞干伐他汀-vastatin調(diào)血脂63五、藥物商品名1、由藥廠選定,受商標(biāo)和專利保護(hù)。商品名包括:主要成分、其他成分、輔料。根據(jù)劑型和劑量,一種藥物可以有多個(gè)商品名。安定?-羅氏嗎丁啉?-楊森扶他林?-諾華五、藥物商品名1、由藥廠選定,受商標(biāo)和專利保護(hù)。商品名包括:64五、藥物商品名萬艾可?-輝瑞達(dá)克寧?-楊森曲美?-太極對(duì)乙酰氨基酚,不同藥廠的商品名有泰諾、百服嚀、必理通五、藥物商品名萬艾可?-輝瑞達(dá)克寧?-楊森65《藥物合成反應(yīng)》授課內(nèi)容與教學(xué)安排
在藥物化學(xué)的大學(xué)科背景下,以人類疾病為切入點(diǎn),介紹相關(guān)的生物和藥理學(xué)知識(shí)與概念,引入相關(guān)的治療藥物,以代表性藥物為案例介紹藥物合成反應(yīng)的相關(guān)知識(shí)要點(diǎn),使學(xué)生逐步對(duì)以藥物為目標(biāo)產(chǎn)物的化學(xué)合成反應(yīng)有整體性認(rèn)識(shí)。
第一章、藥學(xué)導(dǎo)論1周 第二章、抗感染性疾病藥物2-3周 第三章、抗腫瘤藥物4-5周 第四章、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥物6-7周 第五章、外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥物8-9周 第六章、鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥物10周 第七章、心血管用藥物11-12周 第八章、消化系統(tǒng)用藥物13-14周 第九章、藥物合成反應(yīng)與生產(chǎn)工藝的優(yōu)化15-16周
《藥物合成反應(yīng)》授課內(nèi)容與教學(xué)安排66《藥物合成反應(yīng)》課程要求和評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)課程要求:遵守課堂紀(jì)律,認(rèn)真做課堂筆記,不無故缺課。雙語教學(xué),掌握專業(yè)英語詞匯。認(rèn)真完成布置的課后自修內(nèi)容和課后小作業(yè)。小測驗(yàn)和考試時(shí),自覺遵守考試紀(jì)律。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn):平時(shí)成績:30分(5-6次小測驗(yàn)及課后作業(yè)平均成績)期末考試:70分其它:缺課一次扣5分作弊、抄襲得0分
《藥物合成反應(yīng)》課程要求和評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)67第一章、藥學(xué)導(dǎo)論第一節(jié)、藥物化學(xué)的發(fā)展歷史第二節(jié)、現(xiàn)代藥物開發(fā)第三節(jié)、藥物代謝動(dòng)力學(xué)與藥劑學(xué)基礎(chǔ)第四節(jié)、藥物命名第一章、藥學(xué)導(dǎo)論68第一節(jié)、藥學(xué)化學(xué)的發(fā)展歷史藥物是指可以用來預(yù)防、治療和診斷疾病,可以調(diào)節(jié)人體生物功能和保持身體健康的特殊的化學(xué)物質(zhì)。問題二:藥物化學(xué)是怎樣的一門學(xué)科?藥物化學(xué)是一門發(fā)現(xiàn)和發(fā)明藥物,闡明藥物的化學(xué)性質(zhì),研究藥物與人體相互作用的綜合性學(xué)科。問題一:什么是藥物?一、藥物化學(xué)的基本概念第一節(jié)、藥學(xué)化學(xué)的發(fā)展歷史藥物是指可以用來預(yù)防、治療和診斷疾69問題三:藥物化學(xué)與化學(xué)之間是怎樣的關(guān)系?藥物化學(xué)是一門化學(xué)與生命科學(xué)(生物學(xué),生理學(xué),醫(yī)學(xué))相互交叉的綜合性科學(xué)?!盎诨瘜W(xué),高于化學(xué)”問題四:藥物化學(xué)與有機(jī)化學(xué)在合成研究方面有什么不同?研究對(duì)象:具有特殊生物學(xué)活性的有機(jī)分子合成目的:利用現(xiàn)有的有機(jī)合成方法去尋求最簡單、最經(jīng)濟(jì)、最安全的途徑用來大量制備高純度的藥物分子。問題三:藥物化學(xué)與化學(xué)之間是怎樣的關(guān)系?藥物化學(xué)是一門化學(xué)與70二、藥物化學(xué)的發(fā)展歷史1、幾千年以前至18世紀(jì)末:草藥時(shí)代1.1人類尋找和嘗試使用具有藥用效果的植物和動(dòng)物。偶然的發(fā)現(xiàn)仔細(xì)的觀察1.2民間醫(yī)生以草藥處方的形式使藥用植物的發(fā)現(xiàn)得以傳承和不斷的完善。二、藥物化學(xué)的發(fā)展歷史1、幾千年以前至18世紀(jì)末:草藥時(shí)代1712、19世紀(jì):化學(xué)時(shí)代2.1化學(xué)的發(fā)展使人類對(duì)于物質(zhì)基礎(chǔ)的認(rèn)識(shí)提升到了分子水平?;瘜W(xué)家們開始從藥用植物中尋找具有生物活性的單一化合物—活性成分。
二、藥物化學(xué)的發(fā)展歷史1806年鴉片嗎啡Morphine1819年咖啡咖啡因Caffeine1820年金雞納樹皮奎寧Quinine
1860年古柯葉可卡因Cocaine2、19世紀(jì):化學(xué)時(shí)代2.1化學(xué)的發(fā)展使人類對(duì)于物質(zhì)基礎(chǔ)722、19世紀(jì)中后期:化學(xué)時(shí)代2.2化學(xué)家們開始從更多已知的有機(jī)物中尋找具有生物活性的化合物,并通過化學(xué)方法改造天然藥物。二、藥物化學(xué)的發(fā)展歷史1846年乙醚Diethylether麻醉
1847年氯仿Chloroform麻醉1869年水和氯醛Chloralhydrate鎮(zhèn)靜
1899年阿司匹林Aspirin解熱消炎鎮(zhèn)痛2、19世紀(jì)中后期:化學(xué)時(shí)代2.2化學(xué)家們開始從更多已知733、20世紀(jì)初至30年代:現(xiàn)代藥物化學(xué)與合成藥物時(shí)代的開端3.1隨著對(duì)藥物結(jié)構(gòu)的認(rèn)識(shí),藥物化學(xué)家尋找天然藥物分子的構(gòu)效關(guān)系,通過結(jié)構(gòu)修飾/改造尋找結(jié)構(gòu)簡化的藥用類似物。PaulEhrlich(1854-1915)二、藥物化學(xué)的發(fā)展歷史3.21907年胂凡納明Arsphenamine(606)早期用于治療梅毒1912年新胂凡納明(914)化學(xué)治療的概念:“魔術(shù)子彈”3、20世紀(jì)初至30年代:現(xiàn)代藥物化學(xué)與合成藥物時(shí)代的開端3743、20世紀(jì)初至30年代:現(xiàn)代藥物化學(xué)與合成藥物時(shí)代的開端3.31903年巴比妥Barbital
鎮(zhèn)靜催眠抗驚厥二、藥物化學(xué)的發(fā)展歷史3.41905年普魯卡因
Procaine局部麻醉從可卡因到普魯卡因:構(gòu)效關(guān)系與天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)簡化法3、20世紀(jì)初至30年代:現(xiàn)代藥物化學(xué)與合成藥物時(shí)代的開端3754、20世紀(jì)30至70年代:以抗生素為代表的迅速發(fā)展時(shí)代4.1基于先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)方法主導(dǎo)了這一階段藥物的迅速發(fā)展,并建立了許多有效的藥物研發(fā)策略。二、藥物化學(xué)的發(fā)展歷史GerhardDomagk1898-1953
4.21935年百浪多息Prontosil
磺胺類抗菌藥4、20世紀(jì)30至70年代:以抗生素為代表的迅速發(fā)展時(shí)代4.764、20世紀(jì)30至70年代:以抗生素為代表的迅速發(fā)展時(shí)代4.31940年青霉素
Penicillinb-內(nèi)酰胺類抗生素
AlexanderFleming1881-1955HowardW.Florey1898-1968ErnstB.Chain1907-1979二、藥物化學(xué)的發(fā)展歷史4、20世紀(jì)30至70年代:以抗生素為代表的迅速發(fā)展時(shí)代4.774、20世紀(jì)30至70年代:以抗生素為代表的迅速發(fā)展時(shí)代4.4新型抗生素、半合成與全合成抗生素的發(fā)展頭孢霉素1948金霉素1948鏈霉素1944紅霉素1952氯霉素1947萘啶酸1962阿莫西林1964頭孢氨芐1967二、藥物化學(xué)的發(fā)展歷史4、20世紀(jì)30至70年代:以抗生素為代表的迅速發(fā)展時(shí)代4.784.20世紀(jì)30至70年代:以抗生素為代表的迅速發(fā)展時(shí)代4.5各種藥物的迅速和全面發(fā)展二、藥物化學(xué)的發(fā)展歷史4.20世紀(jì)30至70年代:以抗生素為代表的迅速發(fā)展時(shí)代795、20世紀(jì)70年代至今:眾多學(xué)科整合的理性化時(shí)代5.1藥物設(shè)計(jì)的重點(diǎn)從先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)向了藥物靶點(diǎn)的研究。5.2生物學(xué)、化學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)的革命與有機(jī)整合也帶來了藥物化學(xué)革命性的發(fā)展。杜塞酰胺1995二、藥物化學(xué)的發(fā)展歷史組合化學(xué)高通量篩選化學(xué)信息學(xué)生物統(tǒng)計(jì)分子生物學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)基因組學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)生物克隆生物芯片計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)虛擬藥物篩選依那普利19885、20世紀(jì)70年代至今:眾多學(xué)科整合的理性化時(shí)代5.180第二節(jié)、現(xiàn)代藥物開發(fā)-從概念到上市
問題一:藥物開發(fā)的基本程序是什么?問題二:一個(gè)藥物的開發(fā)要多少年?問題三:一個(gè)藥物的開發(fā)要多少錢?第二節(jié)、現(xiàn)代藥物開發(fā)-從概念到上市問題一:藥物開發(fā)的基本程81一、基礎(chǔ)研究階段—藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)1、在分子層面上尋找和解釋疾病的根源(高校/研究機(jī)構(gòu)/藥廠)2、藥物靶點(diǎn)
Drugtargets:與疾病形成相關(guān)的生物大分子~5003、受體
Receptors:(跨膜)蛋白—通過與信使分子鍵合傳遞信息(~45%),不同的組織/器官受體有不同亞型—專一性/副作用3.1
化學(xué)信使Chemical
messengers:神經(jīng)遞質(zhì)、激素(配體Ligand)3.2激動(dòng)劑Agonists:擬天然信使,激活受體3.3拮抗劑
Antagonists:與受體鍵合,抑制天然信使結(jié)合
一、基礎(chǔ)研究階段—藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)1、在分子層面上尋找和解釋疾823.4受體類型:
G-蛋白偶聯(lián)受體:7T激酶連接受體:多元
細(xì)胞內(nèi)受體:伴侶素一、基礎(chǔ)研究階段—藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)3.4受體類型:一、基礎(chǔ)研究階段—藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)83一、基礎(chǔ)研究階段—藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)4、酶
Enzymes:維持生命體系運(yùn)轉(zhuǎn),催化體內(nèi)化學(xué)反應(yīng)的蛋白質(zhì)(~28%)專一性與高效性4.1底物Substrates:酶催化反應(yīng)所用的化學(xué)物質(zhì)
4.2活性位點(diǎn)Activesites:能夠讓底物結(jié)合的凹陷或裂隙,
鍵合作用Binding:離子鍵、氫鍵、偶極作用、范德華力誘導(dǎo)契合:專一性催化機(jī)理:降低反應(yīng)的活化能趨近效應(yīng),親核性/酸堿催化性基團(tuán),金屬離子配位,底物結(jié)構(gòu)扭曲一、基礎(chǔ)研究階段—藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)4、酶Enzymes:維844.3同工酶
Isonzymes:生物體內(nèi)催化相同反應(yīng)而分子結(jié)構(gòu)不同的酶4.4
酶抑制劑
Enzymeinhibitors:能夠抑制酶的催化活性的化合物可逆與不可逆/競爭性與非競爭性
親和力與專一性
同工酶選擇性抑制劑減少藥物的不良反應(yīng)一、基礎(chǔ)研究階段—藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)4.3同工酶Isonzymes:生物體內(nèi)催化相同反應(yīng)855.1離子濃度:與酶催化活性和信號(hào)傳遞密切相關(guān)5.2通道分類:電壓門控
Voltage-gated/
配體門控Ligand-gated5.3
藥物分類:阻滯劑:
激活劑:一、基礎(chǔ)研究階段—藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)5、離子通道
IonChannels:跨膜并形成通道的蛋白質(zhì)復(fù)合物,在信號(hào)分子的作用下能夠開放鈉、鉀、鈣和氯離子的通道(~6%)
5.1離子濃度:與酶催化活性和信號(hào)傳遞密切相關(guān)一、基礎(chǔ)866、核酸
Nucleic
acids:由核苷酸或脫氧核苷酸通過3’,5’-磷酸二酯鍵連接而成的一類生物大分子,貯存遺傳信息和傳遞遺傳信息,分為脫氧核糖核酸DNA和核糖核酸RNA。(~3%)一、基礎(chǔ)研究階段—藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)6.1脫氧核糖核酸Deoxyribonucleicacid,DNA:雙螺旋6、核酸Nucleicacids:由核苷酸或脫氧核苷酸87一、基礎(chǔ)研究階段—藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)6.2核糖核酸Ribonucleic
acid,RNA:mRNA,tRNA,rRNA單鏈
轉(zhuǎn)錄
Transcription
與轉(zhuǎn)譯
Translation一、基礎(chǔ)研究階段—藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)6.2核糖核酸Ribo88二、原型藥物發(fā)現(xiàn)階段—先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化1、先導(dǎo)化合物
Lead
compounds:是一種具有藥理學(xué)或生物學(xué)活性的化合物,可被用于開發(fā)新藥,其化學(xué)結(jié)構(gòu)可被進(jìn)一步優(yōu)化,以提高藥力、選擇性,改善藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。1.1先導(dǎo)化合物的獲得(5,000~10,000,1~2年)
天然產(chǎn)物草藥活性成分、內(nèi)源性活性物質(zhì)、代謝物質(zhì)
已知藥物及代謝產(chǎn)物
化合物庫的高通量篩選計(jì)算機(jī)輔助的藥物設(shè)計(jì)和虛擬藥物篩選二、原型藥物發(fā)現(xiàn)階段—先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化1、先導(dǎo)化合物L(fēng)89二、原型藥物發(fā)現(xiàn)階段—先導(dǎo)化合物的篩選與優(yōu)化1.2先導(dǎo)化合物的優(yōu)化:提高藥效,減小毒副作用臨床前候選藥物(~250,1~2年)類似物的合成生物活性測試
構(gòu)效關(guān)系(Structure-ActivityRelationship,SAR)和藥效團(tuán)(Pharmacophore)的確定-藥效所必需的分子結(jié)構(gòu)特征藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性、毒性的初步測定基于靶點(diǎn)和藥物代謝動(dòng)力學(xué)的藥物結(jié)構(gòu)再設(shè)計(jì)、再合成、再評(píng)價(jià)最優(yōu)化的先導(dǎo)化合物轉(zhuǎn)入開發(fā)和臨床前試驗(yàn)二、原型藥物發(fā)現(xiàn)階段—先導(dǎo)化合物的篩選與優(yōu)化1.2先導(dǎo)化90三、臨床前評(píng)價(jià)階段1、臨床前評(píng)價(jià):在體外和不同動(dòng)物模型上進(jìn)行多種藥物方面的研究向FDA提出新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)
(InvestigationalNewDrugApplication,IND)(~5,1~3年)毒理學(xué):短期/長期藥理學(xué)藥物代謝藥物穩(wěn)定性藥物劑型設(shè)計(jì)為臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供參考依據(jù)三、臨床前評(píng)價(jià)階段1、臨床前評(píng)價(jià):在體外和不同動(dòng)物模型上進(jìn)行91四、臨床評(píng)價(jià)階段1.2臨床II期:藥物的療效、藥物動(dòng)力學(xué)和短期安全性
IIa期少量病人:是否有療效和不良反應(yīng)
IIb期較多病人:100-500人;~2年雙盲法—醫(yī)生病人都不知道藥物還是安慰劑確定最佳的劑量和給藥方式1、臨床評(píng)價(jià):檢驗(yàn)候選藥物的療效,揭示藥物的不良反應(yīng),共分為4期。(1~2,5~7年)1.1臨床I期:藥物安全性和耐受劑量的基本衡量健康的志愿者:20-100人;1~1.5年四、臨床評(píng)價(jià)階段1、臨床評(píng)價(jià):檢驗(yàn)候選藥物的療效,揭示藥物的921.3臨床III期:試驗(yàn)方案與II期類似,病例數(shù)增多,獲取藥物療效與安全性的統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)1000-5000名病人~3年
IIIa期藥物注冊前療效與安全性的評(píng)估
IIIb期藥物注冊后與以上市藥物比較長期安全性/不良反應(yīng)四、臨床評(píng)價(jià)階段1.4臨床
IV期:上市以后,監(jiān)測藥物安全性/毒副作用/未知作用病例數(shù)較多,一般為上市前臨床試驗(yàn)例數(shù)的5~8倍藥品安全性和長期有效性不同人群/適應(yīng)癥/與其他藥品的相互作用1.3臨床III期:試驗(yàn)方案與II期類似,病例數(shù)93五、新藥申請(qǐng)和批準(zhǔn)階段1、新藥申請(qǐng)Newdrugapplication,NDA:400-700卷
藥物的用途
有關(guān)療效和安全性的科研與臨床數(shù)據(jù)藥物生產(chǎn)、質(zhì)量控制、分析方法的詳細(xì)資料
廣告宣傳材料2、FDA對(duì)呈報(bào)的申請(qǐng)進(jìn)行詳細(xì)的調(diào)查核實(shí),最終批準(zhǔn)上市,2~3年
評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):療效好、起效快、作用時(shí)間長、不良反應(yīng)少
上市后,任何生產(chǎn)和分析方法的改變必須得到FDA的批準(zhǔn)
后期出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥物,F(xiàn)DA有權(quán)要求藥物退市五、新藥申請(qǐng)和批準(zhǔn)階段1、新藥申請(qǐng)Newdrugapp94六、從概念到上市:10~15年、10~20億美元化學(xué)合成:1克級(jí)1公斤級(jí)10公斤級(jí)100公斤1噸級(jí)反應(yīng)條件路線優(yōu)化合成、純化工藝優(yōu)化質(zhì)量控制六、從概念到上市:10~15年、10~20億美元化學(xué)95七、各階段研發(fā)成本分布七、各階段研發(fā)成本分布96八、研發(fā)新藥與上市藥物分類1、研發(fā)新藥分類:創(chuàng)新藥物-結(jié)構(gòu)與療效
A類:結(jié)構(gòu)新穎、療效優(yōu)于同類藥物
B類:結(jié)構(gòu)類型已知、療效優(yōu)于同類現(xiàn)有藥物
C類:結(jié)構(gòu)新穎、療效接近現(xiàn)有藥物D類:結(jié)構(gòu)類型已知、療效接近現(xiàn)有同類藥物我國目前以B、D類新藥研發(fā)為主-投資小、成功幾率大歐美國家B、D\A、C比例為3:1~6:12、已上市藥物分類:專利保護(hù)與否專利藥Proprietary
drugs:專利保護(hù)期內(nèi),獨(dú)家生產(chǎn)銷售,價(jià)格高非專利藥Genericdrugs:專利保護(hù)過期,其他藥廠仿制,價(jià)格降低授權(quán)非專利藥Authorizedgenerics:6個(gè)月獨(dú)占期八、研發(fā)新藥與上市藥物分類1、研發(fā)新藥分類:創(chuàng)新藥物-結(jié)構(gòu)與97第三節(jié)、藥物代謝動(dòng)力學(xué)與藥劑學(xué)基礎(chǔ)問題一:什么是藥物代謝動(dòng)力學(xué)?研究病人給藥以后藥物在人體內(nèi)是如何變化的科學(xué),四個(gè)值得研究的因素:吸收、分布、代謝、排泄(ADME)問題二:什么是藥劑學(xué)?如何將藥物導(dǎo)入人體的方法,要依據(jù)靶器官和藥物動(dòng)力學(xué)的性質(zhì)而定。問題三:它們與藥物的結(jié)構(gòu)有什么關(guān)系?第三節(jié)、藥物代謝動(dòng)力學(xué)與藥劑學(xué)基礎(chǔ)問題一:什么是藥物代謝動(dòng)力98一、藥物作用的體內(nèi)過程1、藥物的臨床活性取決于藥物對(duì)機(jī)體的作用,但同時(shí)也取決于機(jī)體對(duì)藥物的一系列作用。1.1藥劑時(shí)相
Pharmaceuticalphase:藥劑學(xué)
片劑或膠囊崩解、溶出,成為可被吸收的形式
1.2動(dòng)力時(shí)相
Pharmacokeneticphase:藥物代謝動(dòng)力學(xué)吸收、分布、代謝、排泄1.3藥效時(shí)相
Pharmacodynamicphase:藥理學(xué)、毒理學(xué)藥物與作用靶點(diǎn)相互作用,通過刺激和放大,引發(fā)一系列的生物化學(xué)/物理變化,導(dǎo)致可以觀察到的活性或毒性一、藥物作用的體內(nèi)過程1、藥物的臨床活性取決于藥物對(duì)機(jī)體的作99二、化合物類藥性Druglikeness
的概念2、5原則
Lipinski'sRuleofFive
相對(duì)分子量要≤500
正辛醇/水分配系數(shù)LogP≤5氫鍵供體≤5個(gè)氫鍵受體≤10個(gè)化合物同時(shí)不具備兩個(gè)以上條件不具有類藥性1、凡是成功的藥物都具有類似的性質(zhì),類藥性代表了理想化藥物所具有的理化性質(zhì)和結(jié)構(gòu)特征。二、化合物類藥性Druglikeness的概念2、5原則100三、藥物的吸收Absorption1、口服藥物必須通過腸壁細(xì)胞才能進(jìn)入血液,因此藥物到達(dá)靶點(diǎn)要兩次通過細(xì)胞膜。1.2藥物的親/疏水性平衡疏水性—透膜親水性—分散載體蛋白胞飲作用1.1細(xì)胞膜磷脂雙分子層,兩端親水,中心疏水三、藥物的吸收Absorption1、口服藥物必須通過腸壁1011.1血液分布靜脈、心臟、動(dòng)脈、毛細(xì)血管迅速分布于全身1min均勻/不均勻分布四、藥物的分布Distribution1、藥物進(jìn)入血液后,隨血液進(jìn)入組織和器官的細(xì)胞的過程。1.2組織分布通過毛細(xì)血管離開供血系統(tǒng)直接進(jìn)入體液與血漿蛋白結(jié)合的藥物1.3細(xì)胞分布:透膜性1.4其它因素:疏水性、電荷1.1血液分布四、藥物的分布Distribution1、1022.血-腦屏障
Blood-brainbarrier,BBB腦毛細(xì)血管緊密,脂肪屏蔽覆蓋脂溶性分子容易通過極性藥物不易進(jìn)入
控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)四、藥物的分布Distribution3.胎盤屏障
Placentalbarrier,PB母體和嬰兒的血液分開脂溶性分子易透過孕婦服用藥物易給胎兒帶來傷害2.血-腦屏障Blood-brainbarrier,103五、藥物的代謝Metabolism2、I相代謝引入極性基團(tuán),利于藥物排泄細(xì)胞色素P450系列氧化代謝酶/水解酶分子中容易被代謝的結(jié)構(gòu)
藥物-1-代謝酶-藥物-2相互作用
1、藥物在體內(nèi)所經(jīng)歷的生化反應(yīng),主要在肝臟中進(jìn)行,目的是使藥物的極性增加五、藥物的代謝Metabolism2、I相代謝1、藥物在1043、II相代謝將一個(gè)極性分子連接到特定分子中適當(dāng)官能團(tuán)的軛合反應(yīng)軛合后的藥物更易被排泄五、藥物的代謝Metabolism3、II相代謝五、藥物的代謝Metabolism105五、藥物的代謝Metabolism4、藥物代謝實(shí)例1.地西泮五、藥物的代謝Metabolism4、藥物代謝106實(shí)例2.利多卡因五、藥物的代謝Metabolism實(shí)例2.利多卡因五、藥物的代謝Metabolism107六、藥物的排泄Excretion2、排泄途徑肺膽管汗液、唾液、乳汁腎臟尿液過濾再吸收1、藥物及其代謝物從體內(nèi)被排出的過程,腎臟是主要部位六、藥物的排泄Excretion2、排泄途徑1、藥物及其代108七、給藥方式和藥物劑型2、給藥方式口服給藥首過效應(yīng)
Firstpasseffect:在尚未吸收進(jìn)入血循環(huán)之前,在腸粘膜和肝臟被代謝,而使進(jìn)入血液循環(huán)的原形藥量減少的現(xiàn)象。黏膜給藥直腸給藥吸入給藥局部給藥注射給藥靜脈、皮下、肌肉、膜內(nèi)
1、藥物劑型是指將藥物制成適用于臨床使用的形式,簡稱劑型,如片劑,注射劑,膠囊劑等,對(duì)應(yīng)著不同的給藥方式。七、給藥方式和藥物劑型2、給藥方式1、藥物劑型是指將藥物制成109八、藥物劑量1.1血漿藥物濃度:血液中游離的藥物濃度1.2藥物半衰期:血藥濃度降到一半所用的時(shí)間
t1/21.3穩(wěn)態(tài)濃度:體內(nèi)藥物總量隨著不斷給藥而逐步增多,直至消除的藥物量和進(jìn)入的藥物量相等時(shí),體內(nèi)藥物總量不再增加而達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài),此時(shí)的血漿藥物濃度稱為穩(wěn)態(tài)濃度。1、劑量是指為保證藥物在治療范圍而又安全的濃度,必須確定的給藥量和頻率。2、藥物耐受性:機(jī)體對(duì)藥物反應(yīng)性減弱,為維持藥效而增加藥劑量。
誘導(dǎo)酶效應(yīng)細(xì)胞效應(yīng)生理依賴八、藥物劑量1.1血漿藥物濃度:血液中游離的藥物濃度1、110第四節(jié)、藥物命名
問題一:一種藥物有通常有幾種名字?
化學(xué)名
Chemical
name
IUPAC/IUB,化學(xué)結(jié)構(gòu),新藥報(bào)批,藥品說明,冗長/專業(yè)
通用名
Internationalnon-proprietaryname,INN
WHO,結(jié)構(gòu)與藥理,官方非專利名稱,使用廣泛,<6個(gè)漢字
商品名
Tradename
藥廠,商標(biāo)/專利注冊,必須與INN無關(guān),包括所有成分和輔料有三種,分別是:化學(xué)名、通用名、商品名問題二:每一種名字都是有什么專業(yè)用途?第四節(jié)、藥物命名問題一:一種藥物有通常有幾種名字?化學(xué)111一、藥物化學(xué)名1、藥物中常見的有機(jī)化合物類型與代表“官能團(tuán)”1.1脂肪化合物Aliphaticcompounds:烷Alkane、烯Alkene、炔Alkyne烯烴異構(gòu):更高級(jí)取代基Z-同側(cè)(順);E-異側(cè)(反)己烷3-甲基-4-乙基-辛烷環(huán)己烷1-乙基-3-甲基-環(huán)己烷1-己烯環(huán)己烯E-4-甲基-3-庚烯Z-4-甲基-3-庚烯1-己炔3-庚炔E-4-亞乙基-2-辛炔一、藥物化學(xué)名1、藥物中常見的有機(jī)化合物類型與代表“官能團(tuán)”1121.2芳香化合物Aromatic
compounds:苯Benzene、稠芳環(huán)Polyaromatic
hydrocarbon一、藥物化學(xué)名苯鄰二甲苯間二甲苯對(duì)二甲苯苯乙烯萘蒽菲1.2芳香化合物Aromaticcompounds:苯1131.3鹵代物Halide、醇Alcohol、酚Phenol一、藥物化學(xué)名1,2-二氯乙烷1-丁醇2-丁醇4,4,4-三氟-1-丁醇3-乙基-環(huán)丁醇5-甲基-2-庚醇1-氯-4-甲基苯苯酚間苯二酚苯甲醇4-羥甲基-苯酚手性
Chirality:鏡像不能與原物重合。手性中心Chiral
center:有四個(gè)不同取代基的(碳)原子。絕對(duì)構(gòu)型:最小取代基的
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