蒽環(huán)類藥物概述及心臟毒性

關于蒽環(huán)類藥物概述及心臟毒性第1頁，共24頁，2022年，5月20日，4點33分，星期六用于白血病治療的蒽環(huán)類藥物柔紅霉素（DNR）：1957年意大利Farmitalia實驗室從Adria海岸土壤標本分離獲得的放線菌株中提?。?970年中國正定獲得同類菌株并提取正定霉素）。60年代末用于臨床。第2頁，共24頁，2022年，5月20日，4點33分，星期六用于白血病治療的蒽環(huán)類藥物鹽酸阿霉素（ADM）：1963年意大利DiMarco從鏈霉菌變異株發(fā)酵液中提出的糖甙抗生素，14羥基DNR。1968年進入臨床試驗。第3頁，共24頁，2022年，5月20日，4點33分，星期六用于白血病治療的蒽環(huán)類藥物表阿霉素（EPI）：1975年意大利Arcomone研究發(fā)現ADM的同分異構體（4位上OH由順位變?yōu)榉次唬?977年進入臨床試驗。第4頁，共24頁，2022年，5月20日，4點33分，星期六用于白血病治療的蒽環(huán)類藥物阿克拉霉素（ACM）：1973年日本梅澤濱夫從放線菌株培養(yǎng)基中分離提取，ADM衍生物，WHO命名為ACM-A型；我國四川彭縣土壤中分離得到的同系物，為ACM-B型。1976年進入臨床試驗。第5頁，共24頁，2022年，5月20日，4點33分，星期六用于白血病治療的蒽環(huán)類藥物去甲氧柔紅霉素（IDA）：1976年由Arcamone等合成。DNR衍生物（糖苷基C4位上去掉甲氧基團），具有更高脂溶性的新型蒽環(huán)類藥。70年代末進入臨床試驗。第6頁，共24頁，2022年，5月20日，4點33分，星期六用于白血病治療的蒽環(huán)類藥物米托蒽醌（MIT）：染料類化合物，1979年美國Murdock和Lederle實驗室合成，結構與ADM相近。80年代初進入臨床試驗。第7頁，共24頁，2022年，5月20日，4點33分，星期六用于白血病治療的蒽環(huán)類藥物吡喃阿霉素（THP）：1979年日本梅澤等合成。（ADM氨基糖部分第4位OH由吡喃環(huán)替代）。1982年進入臨床試驗。脂質體阿霉素脂質體柔紅霉素第8頁，共24頁，2022年，5月20日，4點33分，星期六作用機制嵌入DNA堿基對之間，干擾轉錄；抑制DNA多聚酶Ⅰ；抑制拓撲異構酶Ⅱ；————抑制DNA和RNA合成產生氧自由基；————與心臟毒性相關第9頁，共24頁，2022年，5月20日，4點33分，星期六臨床藥理學特點周期非特異性藥血漿半衰期30-50小時不或不易透過血腦屏障（除IDA外）。主要由MDR1介導耐藥，部分藥物之間有不全交叉耐藥。劑量限制性毒性為骨髓抑制、粘膜炎、心臟毒性。第10頁，共24頁，2022年，5月20日，4點33分，星期六蒽環(huán)類藥物的心臟毒性心臟毒性的發(fā)病機制直接作用：原型藥與醇式代謝產物對心肌細胞的直接毒性作用；間接作用：

a.與心肌細胞線粒體內的NADPH脫氫酶作用產生氧自由基,打斷細胞線粒體內正常的呼吸鏈,并產生毒性更大的羥自由基.第11頁，共24頁，2022年，5月20日，4點33分，星期六蒽環(huán)類藥物的心臟毒性b.與細胞內Fe3+結合,產生Fe3+-蒽環(huán)類螯合物,刺激羥自由基的產生.c.用藥中腫瘤細胞釋放的某些細胞因子(如IL-2,TNF-α)使心肌細胞受損.d.可能選擇性的抑制與心肌纖維生長有關的基因表達第12頁，共24頁，2022年，5月20日，4點33分，星期六心臟毒性的臨床特征急性毒性：1）發(fā)生于靜注給藥時或給藥后幾小時；2）發(fā)生率0.4-41%，3）主要表現：a.為一過性的心率失常:以竇性心動過速最常見，也有室上性、室性交界性心率失常的報道．b.非特異性ＳＴ－Ｔ段改變

QRS低電壓、QT間期延長等，很少出現急性心肌缺血。C.各種房性和束支傳導阻滯第13頁，共24頁，2022年，5月20日，4點33分，星期六心臟毒性的臨床特征4）ECG變化多發(fā)生于單次大劑量給藥（老年人和既往ECG不正常者）。5）化療結束后數小時（心律失常）或數周（ST-T改變）自行消失。一般不作為繼續(xù)用藥的禁忌癥。6）心律紊亂可導致猝死，由藥物與低血鉀協(xié)同作用于傳導系統(tǒng)所致。<1%發(fā)生于ADM給藥后。第14頁，共24頁，2022年，5月20日，4點33分，星期六心臟毒性的臨床特征亞急性毒性1）發(fā)生于結束用藥的幾天或幾周后，2）表現為心包炎和/或心肌炎（心包炎-心肌炎綜合癥），3）DNR比ADM更易引起心包炎。第15頁，共24頁，2022年，5月20日，4點33分，星期六心臟毒性的臨床特征慢性毒性1）發(fā)生于化療后數周或數月，2）發(fā)生率約0.4-23%，3）表現為嚴重的充血性心力衰竭（CHF常累及左心室，很少累及全心室），無特異性癥狀，最嚴重的合并癥為心肌病，僅少數人通過治療減緩癥狀，死亡率27-61%，兒童約20%。第16頁，共24頁，2022年，5月20日，4點33分，星期六4）心肌病的發(fā)生與藥物累積總量明顯相關，并隨治療時間延長而增加。

AMD：

累積總量<550mg/㎡，CHF發(fā)生率 0.1-0.27%,

550mg/㎡, 7%,

1000mg/㎡, 50%,

————（VonHoff,1982AllenA,1992）

>500-550mg/㎡，CHF多不可逆。 有個體差異。第17頁，共24頁，2022年，5月20日，4點33分，星期六心臟毒性的臨床特征遲發(fā)性毒性1）化療結束后數年發(fā)生2）ADM累積量相對低（<480mg/m2）也可發(fā)生3）主要表現為充血性心衰、心律失常、傳導阻滯，很少發(fā)生心源性猝死。據統(tǒng)計，接受蒽環(huán)類治療超過一年者，常出現II°A-V阻滯，3%表現為惡性室顫和室速。終止治療十年內18%有左室射血分數（LVEF）減低，十年后高達38%。————SteinherzL（1991）4）發(fā)生延遲性毒性的危險因素有： 發(fā)育年齡接受治療、高單劑給藥、累積劑量大、縱隔放射。第18頁，共24頁，2022年，5月20日，4點33分，星期六心臟毒性的預防和治療加強對高危因素（年齡小／老，女性，既往心臟疾患和高血壓，曾應用過蒽環(huán)類藥物，同時接受胸部放療）患者的監(jiān)測、謹慎用藥。改變給藥方式：延長給藥時間（持續(xù)靜點），降低血藥濃度。不影響抗腫瘤效應，但粘膜炎、胃腸反應增加。第19頁，共24頁，2022年，5月20日，4點33分，星期六心臟毒性的預防和治療３.個體化給藥：對每一位患者進行跟蹤檢測以評估心肌結構和/或功能，檢測方法：超聲心動、同位素血管造影、心肌活檢，至少兩項檢查可以評估對蒽環(huán)類藥物的耐受能力。

終止用藥指征： 間歇期LVEF45%

或 治療時LVEF下降10%第20頁，共24頁，2022年，5月20日，4點33分，星期六心臟毒性的預防和治療自由基清除劑:vitCvitE輔酶Q10?-胡蘿卜素N-乙酰半胱氨酸氨磷汀等心臟保護劑:右雷佐生(dexrazoxane)在細胞內水解為ＥＤＴＡ的類似物，主要通過與鐵離子的螯合而發(fā)揮心臟的保護作用．第21頁，共24頁，2022年，5月20日，4點33分，星期六蒽環(huán)類藥物的最大累積劑量ADM：550mg/m2（放射或合并用藥，<350-400mg/m2）DNR：600mg/m2（550-800mg/m2）EPI：1000mg/m2（900-1100mg/m2，用過ADM，<800m