缺血性腦血管病急診治療藥物的評估

缺血性腦血管病急診治療

藥物的評估

腦組織具有高灌注、高耗氧和保持血流穩(wěn)定的特點。每分鐘耗氧量等于全身氧量的1/4，每分鐘需要血量等于全身循環(huán)血量的1/5。正常100克腦組織每分鐘需血流量54~65ml才能維持腦細(xì)胞的功能，如果血流量降至15~18ml，腦細(xì)胞就會壞死。

當(dāng)缺血發(fā)生后，在缺血中心的腦細(xì)胞便因缺血而壞死，但處于介于壞死和正常之間的腦細(xì)胞，其維持時間僅6小時。如超過6小時，這部分腦細(xì)胞也會壞死，因此6小時視為缺血性腦血管病的時間窗，而壞死腦細(xì)胞周圍部分稱為半暗帶。

治療的目的是在時間窗內(nèi)挽救半暗帶內(nèi)的腦細(xì)胞。

溶栓治療：80年代以來已成為缺血性腦血管病的首選方法。方法是在病后6小時以內(nèi)，先做頭顱CT檢查除外腦出血，再做DSA找出阻塞動脈，然后從導(dǎo)管內(nèi)注入溶栓藥物，在12-24小時內(nèi)可重復(fù)DSA，以觀察血管有否再通。溶栓治療的藥物有無定向性纖溶藥，如鏈激酶、尿激酶、重組鏈激酶等，也有定向性纖溶藥，如組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）和重組t－PA等。靜脈溶栓:

鏈激酶:共三個報告。美國、歐洲（MAST-E）、意大利（MAST-I）起病6小時之內(nèi)隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗失敗，由于治療組癥狀性腦出血和死亡率增多，試驗提前終止。尿激酶（中國）：共240例，發(fā)病在六小時內(nèi)。UK150萬組86例，100萬組74例，安慰劑組80例。溶栓后1d,3d,7d,14d,30d的ESS值與安慰劑對比P<0.05。癥狀性腦出血三組分別為4例，3例和0例。死于腦出血例數(shù)分別為2例，1例和0例。死于大面積腦梗死分別為2例，6例和4例。結(jié)論：國產(chǎn)尿激酶（UK）治療早期缺血性中風(fēng)有效且相對比較安全。

rt-PA（重組組織型纖溶酶原激活劑）：

有2個大系列報告。ECASS（急性腦卒中研究歐洲協(xié)作組）觀察620例發(fā)病6小時內(nèi)用t-PA

(1.1mg/kg)或安慰劑的隨機、雙盲、安慰劑對照研究。原發(fā)性終點為3個月后Barthel指數(shù)和改良Rankin量表的評分。開始時兩組相仿，但剔除了109例（17.4%）不符合方案的病例后，治療組顯著優(yōu)于對照組。癥狀性腦出血為19.8%，對照組為6.5%，死亡率在頭一個月無差異。

隨后ECASSII研究開始，起病仍在6小時之內(nèi)，但rt-PA劑量改為0.9mg/kg。共800例患者，其中158例在3小時內(nèi)。結(jié)果治療組療效40.3%，對照組36.6%，無統(tǒng)計學(xué)差別。但MRS量表分有利于治療組（54.3%比46.0%，P=0.024）。癥狀性腦出血rt-PA組多（8.8%比3.4%），然而死亡率在30天或90天無差別。作者認(rèn)為可能rt-PA效果略好些。

NINDS（美國）624例多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，起病3小時內(nèi)，rt-PA用量0.9mg/kg。研究分兩部分，第一部分觀察治療的早期反應(yīng)，即在24小時內(nèi)神經(jīng)缺損完全恢復(fù)或NIHSS的4點有進步，結(jié)果兩組相同。第二部分觀察3個月后BI，MRS，GOS和NIHSS量表分，發(fā)現(xiàn)4種量表均有明顯好轉(zhuǎn)。盡管癥狀性腦出血治療組為6.4%，對照組僅0.6%，但3個月后死亡率無差別。

ATLANTISrt-PA研究把時間窗推遲到6小時，共142例（第一部分）；推遲到3-6小時，共619例（第二部分）。結(jié)果表明“治療組并未證明有益”，作者提出rt-PA不要用于起病3小時后的患者。

動脈溶栓：

非隨機性研究示動脈溶栓血管再通率高于靜脈溶栓，約50-71%。癥狀性腦出血為2-11%。

尿激酶原（prourokinase）為尿激酶無活性單鏈的前體，具明顯的纖溶特性。

PROACT試驗為用尿激酶原（P-UK）進行溶栓的臨床研究，發(fā)病6小時之內(nèi)，MCA阻塞。46例患者以2：1比例用6mgP-UK或安慰劑。開始患者都用100u/kg肝素靜注，繼之在4小時內(nèi)每小時給1000u肝素，因腦出血太多，后改為2000u靜注，繼之每小時500u。結(jié)果：120分鐘后，血管再通率P-UK組為58%，對照組為14%（2P=0.017）。合并大劑量肝素血管再通率為82%，但24小時內(nèi)腦出血為27%，對照組僅6.7%。90天后死亡率兩組相等。

PROACTII試驗是在上述基礎(chǔ)上進行的。共180例，平均NIHSS17分，平均起病時間5.3小時，90天后觀察，P-UK組好轉(zhuǎn)率40%，對照組25%，P=0.043。癥狀性腦出血為10.2%比1.8%，但90天后死亡率無差異。作者認(rèn)為選擇合適的病人在發(fā)病6小時內(nèi)做動脈溶栓是安全有效的。

動脈溶栓（美國）

積累性薈萃分析

癥狀性出血7.1%

死亡率：對照組略高

輕度殘疾：治療組略佳，僅7%死亡或生活不

能自理者，有利于治療組，約減少7.2%

<3小時溶栓，可改善10-13%

3-6小時溶栓可改善4.9-5.7%對急性腦卒中病人的快速評估評估時間（分）內(nèi)科醫(yī)師評估10卒中小組評估15頭顱CT檢查25頭顱CT出結(jié)果45用藥（針劑）60監(jiān)護床180腦保護劑：溶栓治療+腦保護劑是目前國際上最流行的急性期治療。所謂腦保護劑其定義并不很確切，現(xiàn)在主要限于興奮性氨基酸如谷氨酸拮抗劑和谷氨酸釋放抑制劑，原因是谷氨酸在腦缺血時被大量釋放，興奮突觸后神經(jīng)元，使鈣離子大量流到細(xì)胞內(nèi)，引起神經(jīng)細(xì)胞死亡。谷氨酸拮抗劑有Cerertat(CNS1102)，Selfotell(CGS19755)和Eliprodil，目前正在III期臨床試驗。甘氨酸的作用似谷氨酸，甘氨酸拮抗劑有ACEA1021和CV150526兩種，后者已進行II期臨床試驗，擬進入III期臨床試驗。谷氨酸釋放抑制劑已經(jīng)有多種抗癲癇藥，如苯妥英鈉和拉莫三嗪等。

Lubeluzole（羅吡唑）由比利時楊森公司開發(fā)，為苯噻嗪的衍化物，能防止細(xì)胞外谷氨酸的增加，阻斷谷氨酸激活的NO通路。對缺血性腦梗塞半暗帶的神經(jīng)元起保護作用。歐洲進行的多中心隨機雙盲安慰劑臨床研究，頸動脈系統(tǒng)急性腦梗塞發(fā)病6小時內(nèi)ivLubeluzole7.5mg，以后每天10mg靜滴，共5天。2周后評估，治療組病死率下降11.1%，神經(jīng)功能康復(fù)率升高，耐受性好，無心腦副反應(yīng)。但1999年底據(jù)報告未通過III期臨床。另一類腦保護劑為γ－氨基丁酸（GABA）增強劑，GABA為中樞系統(tǒng)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，可與興奮性氨基酸起生理上的平衡作用，腦缺血后應(yīng)用GABA增強劑，能調(diào)節(jié)谷氨酸的細(xì)胞毒性連鎖反應(yīng)。

Clomethiazole在動物實驗中證實對缺血海馬區(qū)神經(jīng)元有保護作用。降纖治療：

巴曲酶（東菱克栓酶）來自蝮科（Clotalidae）具竅屬（Bothoops）矛頭種（Atrox）Moojeni亞種，原產(chǎn)地巴西。是由32個氨基酸和糖所構(gòu)成的糖蛋白。SDS電泳呈單一色譜帶，HPLC單峰。分子量36000。藥代動力學(xué)：清除半衰期（10Bu）5.9小時，完全消失48小時。藥理作用：1)降低纖維蛋白原；2)改善末梢循環(huán)和微循環(huán)；3)抑制血栓形成；4)繼發(fā)性溶栓作用；5)再灌注損傷的神經(jīng)保護作用。

一組多中心、雙盲、安慰劑平行對照有關(guān)巴曲酶治療急性腦梗塞的臨床研究于2000年初發(fā)表，共收集病例153例，最后參加評定141例。試驗組72例，對照組69例。病例為發(fā)病72小時內(nèi)的頸內(nèi)動脈系統(tǒng)腦梗塞。方法：在維腦路通200mg靜滴每日一次基礎(chǔ)上，試驗組用巴曲酶10Bu、5Bu、5Bu隔日一次。對照組為生理鹽水0.5ml隔日一次。結(jié)果：采用歐洲卒中評分（ESS）。試驗組第2天ESS分值開始升高，第6天兩組有顯著差異（P<0.05)。副反應(yīng)：鼻腔出血1例，皮下淤斑1例。結(jié)論：巴曲酶治療急性腦梗塞療效肯定，比較安全。

降纖酶來自中國產(chǎn)尖吻蝮蛇和白眉蝮蛇，精制提純，據(jù)稱色譜帶為單一的。

降纖酶治療急性腦梗塞的臨床再評價:

2244例急性腦梗塞發(fā)病24h內(nèi),隨機,雙盲,安慰劑對照。治療組1144例；對照組1000例。降纖酶10IU，隔日5IU,5IU,ivDrip。

終點：NFDS（2周）、BI（3月）、病死率（3月、1年）、復(fù)發(fā)率（1年）。結(jié)果：1）降解FIB有效；2）臨床療效兩組相同。

Ancrod，一種馬來西亞蛇毒制劑，最近對500例缺血性卒中患者在發(fā)病3小時內(nèi)用3天靜滴后靜注2天（共5天），纖維蛋白元水平是40-70mg%,初步結(jié)果表明3個月后BI有進步，治療組療效41.1%，對照組35.3%，（P=0.041）。癥狀性腦出血為5.2%比2.0%，（P=0.001），纖維蛋白元愈低，出血愈多。死亡率兩組無差別。這個結(jié)果和rt-PA無法相比較，因終點設(shè)定不同。

抗凝治療：低分子肝素用得較多，一般認(rèn)為療效肯定，副反應(yīng)較少，而且不需要作血凝機制的監(jiān)控。美國最新報告，1281例缺血性腦血管病在發(fā)病24小時內(nèi)，用低分子肝素或安慰劑靜脈注射共7天，3個月后復(fù)查，發(fā)現(xiàn)兩組結(jié)果無顯著差異，75％的病人有好轉(zhuǎn)，50％病人有顯著好轉(zhuǎn)。鈣離子拮抗劑治療

：主要是尼莫地平。該藥抑制鈣離子內(nèi)流至細(xì)胞內(nèi)，保護神經(jīng)細(xì)胞免于死亡。劑量1-2mg，靜脈滴注每日一次，共10-14天，頭1-2天應(yīng)用時應(yīng)注意直立性低血壓的發(fā)生。尼莫地平對缺血

性腦血管病的療效歐洲（1988-1990）：

多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗。起病48小時內(nèi)，482例；72小時內(nèi)，389例。藥物口服120mg/d,21天(482例)或28天(389例)療效評估：死亡率、BI、Malthew量表。結(jié)果：起病12小時內(nèi)，Malthew量表≤65分，年齡在65歲以下效果好，但72小時內(nèi)起病者也有效。

尼莫地平對缺血

性腦血管病的療效美國（1986）：

隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗。起病48小時內(nèi)，1064例。藥物口服60mg，120mg，240mg，共28天。療效評估：死亡率，BI。

結(jié)果：死亡率，療效兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異，但發(fā)?。?2小時的有統(tǒng)計學(xué)差異，可惜病例較少（144例）。丁咯地爾（Buflomedil)：

商品名弗斯蘭（Fonzylane），賽萊樂等。藥代動力學(xué)：口服后1.5-4小時達血藥峰值。生物利用度50-80%。24小時內(nèi)，80%藥物由尿排泄。清除半衰期2.3小時。肝，腎疾病患者，老年人宜減少劑量。藥理作用：1）阻斷腎上腺素能受體，使血管平滑肌舒張，改善供氧；2）改善紅細(xì)胞變形性；3）抑制血小板聚集。我科曾用丁咯地爾（活腦靈）治療17例急性腦梗塞患者。全部經(jīng)頭顱CT或MRI證實，除外腦出血。用法：丁咯地爾100mg~200mg(2~4支)，加鹽水或5%葡萄糖500ml靜滴，每日一次，共4天。14天為一療程。治療前后評定神經(jīng)功能缺損分值。結(jié)果：治療一周后，神經(jīng)功能缺損評分較治療前平均提高3.5分，二周后平均提高7分，尤其是中度缺損的患者平均提高8分，治療中未見毒副反應(yīng)。我科認(rèn)為丁咯地爾起效較快，療效肯定，作用溫和，又無毒副反應(yīng)，值得推廣應(yīng)用。

抗血小板聚集劑：

是標(biāo)準(zhǔn)化的治療，常用低分子右旋糖酐250~500ml靜脈滴注，每日一次共14~20天。因增加血容量，心功能不全患者要慎用。阿司匹林也是標(biāo)準(zhǔn)化的治療，國人一般用50~100mg/日已夠。如不能耐受可用噻氯吡啶（Ticlopidine），又名抵克立得（Ticilid）250mg每日一次，效果優(yōu)于阿司匹林。

抵克立得的第二代產(chǎn)品氯吡格雷（Clopidogrel）由塞諾非公司推出，是一個新的噻吩吡啶衍生物，抑制二磷酸腺苷（ADP）誘發(fā)血小板凝聚作用。一組19185例病人，分為缺血性卒中，心肌梗死或血管性死亡三個亞組。每組6300例，平均隨訪1.91年，結(jié)果這三個亞組危險性，氯吡格雷組為5.32%,阿司匹林組為5.83%，P=0.043。安全性：氯吡格雷組皮疹，腹瀉，上消化道不適和顱內(nèi)出血和阿司匹林組相仿。說明氯吡格雷對這三類疾病的預(yù)防較阿司匹林有效，安全性相仿。

但美國芝加哥醫(yī)院報道，氯吡格雷可引起血小板缺乏性紫癜。他們共發(fā)現(xiàn)11例，10例治愈，1例死亡。認(rèn)為反復(fù)查血相在服藥過程中十分重要。

自由基清除劑：

包括抗氧化劑VitE、VitC和甘露醇等。去鐵胺（Deferoxamine）是目前認(rèn)為生成自由基的重要鐵離子介導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的強力抑制劑，但尚未應(yīng)用于臨床。金納多（Ginaton）是銀杏葉提取物，含銀杏黃酮（24%）和萜類（6%），有清除自由基作用。美國觀察600例治療一年的Alzheimer癡呆患者，用量40~80mg，每日三次，療效雖弱但肯定，不過未用于缺血性腦血管病。

改變血液流變學(xué)治療：

己酮可可堿（Pentoxifylline）又名循能泰、潘通，屬甲基黃嘌呤衍生物，主要改變紅細(xì)胞變形性，使硬度較大的紅細(xì)胞變得柔軟，容易通過毛細(xì)血管，增加攜氧能力。劑量200~400mg靜脈滴注每日一次，共14~20天。副反應(yīng)為頭疼、腹痛、惡心等，減慢點滴速度可以緩解副反應(yīng)，并不影響繼續(xù)治療。

長春西汀類：

長春西汀（Vinpocetine）又稱阿樸長春胺酸乙酯，是從夾竹桃科小蔓長春花（VincaMinorL.）提取的生物堿。藥代動力學(xué)：口服吸收快，清除半衰期4.83+1.29小時，生物利用度57%，蛋白結(jié)合率52%。藥物可通過BBB。尿中排泄65%，糞中排泄27%。藥理作用：1）選擇性增加腦血流量，但很少影響血壓；2）增強RBC變形性，降低血粘度，抑制血小板聚集；3）改善腦代謝。5mg/片，10mg/2ml注射液，國內(nèi)應(yīng)用的為卡蘭片（Calan）、長效長春胺（適腦脈-30）等。二氫麥角堿類：

麥角堿含多種有效成分，如麥角柯寧堿（ergocornine）麥角柯堿（ergocristine）、麥角卡里堿（ergocryptine）等，如將其還原（氫化），則可增強抗腎上腺素作用。這類藥物有喜得鎮(zhèn)、腦通、活血素、舒腦寧、第高靜等。都可喜（Duxil）也歸入此類，是Almitrine（烯丙哌三嗪雙甲磺酸鹽）和Raubasine（阿嗎堿）的混合片劑?？稍黾幽X組織的供氧能力，抗缺氧，改善腦代謝。都可喜對缺血性腦血管

病恢復(fù)期的療效和安全性多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗。

入組病例：缺血性腦血管病后1-3月。治療組：38例；對照組：36例。2周清洗期。服藥3月，觀察BI、NFDS和HDS。

結(jié)果：BI（1，2和3月）增加；NFDS第一月減少，2、3月也減少，但與對照組相比無顯著差異；HDS改變無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論：都可喜對缺血性腦血管病恢復(fù)期有一定療效，也安全。

腦活素（施普善，Cerebrolysin）和麗珠賽樂：

為豬腦提取物，含多種氨基酸及小分子多肽，具神經(jīng)營養(yǎng)因子樣作用。衛(wèi)生部組織全國10單位的臨床驗證，認(rèn)為對血管性癡呆有一定療效；對腦血管病恢復(fù)期的療效與安慰劑相似。素高捷療、愛維治和血活素：為牛血清提取物，也含多種氨基酸和小分子多肽，具有神經(jīng)營養(yǎng)因子樣作用。歐洲因瘋牛病流行，故牛血清制品在多數(shù)國家禁用，1996年衛(wèi)生部曾有文件禁止再進口。血活素國內(nèi)制造，據(jù)稱療效與進口相仿，但衛(wèi)生部尚未給予部標(biāo)批號。牛源性藥品：

SDA討論規(guī)定以下幾條進口原則：

1）所用原料必須來自非BSE疫區(qū)的牛，而且該地區(qū)對

BSE已采取控制措施，要有政府的證明文件。

2）所用牛的牛齡必須在18個月內(nèi)。

3）所用原料不得取自高感染度的牛組織，如腦、脊髓、眼、回腸、淋巴結(jié)、近段結(jié)腸、脾臟、硬腦脊髓膜、松果體、胎盤、腦脊液、垂體、腎上腺等。

4）必須提供充