乳腺癌化放療精準治療的指南

..乳腺癌化放療精準治療指南中日友好醫(yī)院精準醫(yī)學中心首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院精準醫(yī)學中心2016年3月8日本指南,結(jié)合《NCCN2015乳腺癌治療指南》、PharmGKB及其他資料制定。綜合考慮了如何精準地增加輔助內(nèi)分泌治療、輔助化療和輔助放療的療效,及如何盡量避免和干預治療中的毒副作用。乳腺癌精準治療基因檢測內(nèi)容,分為：輔助內(nèi)分泌治療基因檢測組套、輔助化療基因檢測、輔助放療基因組套。在實際應用中,尚可從這些組套中,選測擬用藥物對應的基因,以降低患者費用負擔。乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療,基因檢測組套：6、8、10、33、243、244、245藥物基因基因中文名編碼臨床意義他莫昔芬06CYP2D6<2850C>T>細胞色素氧化酶2D66乳腺癌,PM者,抗雌激素效果最差,預后差；IM者,抗雌激素效果較差,預后也較差。EM者,抗雌激素效果好,預后好。08CYP2D6<100C>T>細胞色素氧化酶2D6810CYP2D6<1758G>A>細胞色素氧化酶2D61033SULT1A1<638G>A>磺基轉(zhuǎn)移酶1A1的638位點,代謝酶33乳腺癌,AA基因型的患者,代謝藥物活性只有GG型的15%,藥物易蓄積,代謝活性成分4-OH-他莫西芬的活性下降,患者總體生存率較GG型高。GA基因型也比GG型高。GG基因型者總體生存率最低。阿那曲唑、來曲唑244ESR1<454-397T>C>雌激素受體基因244絕經(jīng)后乳腺癌患者,使用來曲唑和阿那曲唑時,出現(xiàn)疼痛〔includingjointpain,musclepain,bonepain,arthritis,diminishedjointfunction,orothermusculoskeletalproblems,244位點的CC和245位點的AA為風險基因型。當244/245為<TT/AA,CT/AA,CC/GG,CC/AGandCC/AA>時,OR為3.151245ESR1<453-351A>G>雌激素受體基因245阿那曲唑依西美坦243MAP4K4<T>C>有絲分裂原激活蛋白激酶4243ER或PR陽性的乳腺癌患者,243的T堿基者、242的T堿基者,,使用芳香化酶抑制劑阿那曲唑或依西美坦,骨質(zhì)疏松和骨折風險增加。乳腺癌輔助化療,基因檢測組套:13、14、18、21、29、46、58、62、68、91、93、153、154、191、230、246藥物基因基因中文名編碼臨床意義曲妥珠單抗〔赫賽汀246FCGR3A〔175A>CCD16a,靶點246AA、AC基因型者,使用赫賽汀,治療應答下降,無進展生存期更短。CC基因型者,治療應答高,無進展生存期長。紫杉醇、多西他賽62ABCB1<3435T>C>多耐藥基因1的3435位點,藥物轉(zhuǎn)運體62TT和CT基因型,紫杉醇類治療,血液毒性和神經(jīng)毒性發(fā)生率高,疾病控制率和總的生存率,較CC基因型低。13ABCB1<2677T>G>多耐藥基因1的2677位點,藥物轉(zhuǎn)運體13GG型,較TG和TT型,紫杉醇類治療,抵抗風險增加。14CYP1B1*3<C>G>細胞色素氧化酶1B1的*3型,代謝酶14用于評估紫杉醇治療后存活期。野生型<Leu>CC型無進展生存率比CG和GG型高,突變純和型〔ValGG型的預后較差?！沧ⅲ?4號基因,2通道是野生型,CC型；1通道是突變型,GG型58CYP3A5*3<G>A>細胞色素氧化酶3A5的*3型58GG基因型,神經(jīng)毒性的風險比AA基因型低50%。GA型的神經(jīng)毒性風險,也比AA型低。91CYP2C8*3<7225G>A>細胞色素氧化酶2C8的*3型91AA型神經(jīng)毒性〔22%風險比GG型〔8%高〔OR3.13。AA型臨床完全應答率〔55%比GG型〔23%高〔OR3.16。阿霉素/多柔比星62ABCB1<3435T>C>多耐藥基因1的3435位點,藥物轉(zhuǎn)運體62TT/TC型比CC型,代謝產(chǎn)物濃度升高,生存率提高191CYP2B6*9<516G>T>細胞色素氧化酶2B6191TT基因型,五年生存率約55%,TG和GG型五年生存率約90%。表阿霉素/表柔比星21GSTP1<313A>G>谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶基因1,代謝酶21表柔比星+環(huán)磷酰胺治療乳腺癌,AA、AG型,與GG型比,應答好,毒副作用輕14CYP1B1*3<C>G>細胞色素氧化酶1B1的*3型,代謝酶14突變純和型〔ValGG型和雜合CG型,應答比野生型<Leu>CC型好,但神經(jīng)毒性的風險也較高?！沧ⅲ?4號基因,2通道是野生型,CC型；1通道是突變型,GG型62ABCB1<3435T>C>多耐藥基因1的3435位點,藥物轉(zhuǎn)運體62TT/TC型比CC型,代謝產(chǎn)物濃度升高,生存率提高環(huán)磷酰胺21GSTP1<313A>G>谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶基因1,代謝酶21表柔比星+環(huán)磷酰胺治療乳腺癌,AA、AG型,與GG型比,應答好,毒副作用輕230SOD<Val9AlaT>C>超氧化物歧化酶230環(huán)磷酰胺治療乳腺癌,TT基因型,10年生存率高達69%；CT型為60%；CC型僅為45%。68MTHFR<677C>T>亞甲基四氫葉酸還原酶,代謝酶68TT基因型粘膜毒性和ADR比CT和CC型高；CT型毒性較低；CC型,副作用風險低。TT、CT型的副作用風險,比CC型高7.1倍。14CYP1B1*3<C>G>細胞色素氧化酶1B1的*3型,代謝酶14CC基因型與GG基因型比,應答弱,神經(jīng)毒性較低。CT居中。環(huán)磷酰胺+表柔比星+5-FU治療乳腺癌。5-FU、卡培他濱18DPYD*2A<476002G>A>二氫嘧啶脫氫酶*2A型,代謝酶181、*2A的GG基因型、*13的TT基因型、2846的TT基因型：DPD活性正常,5-FU、卡培他濱、替加氟使用標準劑量2、*2A的GA基因型、*13的GT基因型、2846的AT基因型：DPD活性減少30%-70%,易出現(xiàn)氟嘧啶藥物中毒,5-FU、卡培他濱、替加氟起始劑量至少減少50%3、*2A的AA基因型、*13的GG基因型、2846的AA基因型：DPD完全失活,禁用5-FU類藥物,換用其他藥物〔注：154基因,1通道為A,突變基因；2通道為T,正?；?53DPYD*13<1679T>G>二氫嘧啶脫氫酶*13型,代謝酶153154DPYD<2846T>A>二氫嘧啶脫氫酶2835位點,代謝酶15493MTHFR<1298A>C>亞甲基四氫葉酸還原酶1298位點,代謝酶93CC基因型與AA型比,粘膜毒性、肝毒性風險更高。CA基因型毒性風險也比AA型的高。AA基因型毒性風險最低。風險高者,療效也高。68MTHFR<677C>T>亞甲基四氫葉酸還原酶,代謝酶68TT基因型粘膜、肝毒性毒性和ADR比CT和CC型高；CT型毒性較低；CC型,副作用風險低。TT、CT型的副作用風險,比CC型高7.1倍。風險高者,療效也高。綜合677和1298判斷5-FU的應答。21GSTP1<313A>G>rs1695谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶基因1,代謝酶21AA基因型,治療應答差,毒副作用大。AG基因型,居中。GG基因型,治療應答好,毒副作用低。卡鉑、順鉑29XRCC1<1196T>C>X射線修復缺陷基因129CC：增加生存率和應答,增加中性粒細胞減少的風險,但神經(jīng)毒性風險降低。CT、TT：降低生存率,粒細胞減少風險低。46ERCC1<18191871A>G>切除修復交叉互補基因146AA、AG：增加腎毒性,降低生存率,弱應答GG：腎毒性低,生存率高,應答較好21GSTP1<313A>G>谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶基因1,代謝酶21GG型血液毒性風險最低、療效最好AG型其次,有一定血液毒性AA基因型,血液毒性風險最高,鉑類治療,應答最差62ABCB1<3435T>C>多耐藥基因1的3435位點,藥物轉(zhuǎn)運體62TT基因型者,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風險較低,生存率較高,CT型較CC型轉(zhuǎn)移風險低,生存率較高。CC型,轉(zhuǎn)移風險最高,生存率最低。68MTHFR<677C>T>亞甲基四氫葉酸還原酶,代謝酶68TT基因型,治療應答和粘膜毒性等ADR比CT和CC型高；〔應同時使用VB12、含蛋氨酸的復方氨基酸、重組人表皮生長因子等,保護口腔粘膜。若有腹瀉,對應處理CT型應答和毒副作用較低；CC型,治療應答和副作用風險均低。甲氨蝶呤62ABCB1<3435T>C>多耐藥基因1的3435位點,藥物轉(zhuǎn)運體62CC型,MTX濃度相對較低,肝毒性、血液毒性風險較低。初始劑量：正常。然后,根據(jù)患者反應,進一步調(diào)整CT型,MTX濃度較高,肝毒性風險增加4.32倍,粘膜毒性風險高1.16倍。初始劑量：減少~20%。然后,根據(jù)患者反應,進一步調(diào)整TT型,MTX濃度較高,肝毒性風險增加8.62倍,血液毒性風險增加1.88倍,粘膜毒性風險高1.3倍。初始劑量：減少~40%。然后,根據(jù)患者反應,進一步調(diào)整68MTHFR<677C>T>亞甲基四氫葉酸還原酶,代謝酶68TT基因型粘膜毒性和ADR比CT和CC型高；CT型毒性較低；CC型,副作用風險低,可用較高劑量。93MTHFR<1298A>C>亞甲基四氫葉酸還原酶,代謝酶93CC基因型,粘膜毒性和ADR比AC和AA型高。AC型毒性較低。AA型毒性低,患者甚至可使用較高劑量,以獲得較好療效。需要將677與1298位點結(jié)合起來綜合判斷乳腺癌輔助放療,基因檢測組套：21、29、94治療基因基因中文名臨床意義乳腺癌放療21GSTP1<>G>谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶基因1AG、GG,纖維化的風險OR比AA型高2.75倍。AG、GG型,2-3級纖維化的發(fā)生率68.3%。AA型,2-3級纖維化的發(fā)生率31.7%。94TNF-α<308G>A>腫瘤壞死因子基因308位點A基因型,與AG和GG型相比,放療后纖維化及其他損傷的OR為2.6-4.0。2036例乳腺癌患者,放療后纖維化評分：GG–0.054、GA0.108、AA0.42129XRCC1<1196T>C>X射線修復缺陷基因1乳房纖維化發(fā)生率,CC型比AA型,HR高2.03倍乳腺癌簡介乳腺癌是婦女中常見的惡性腫瘤,全世界每年約有120萬婦女患乳腺癌。乳腺癌的生長發(fā)展與雌激素的關系早被臨床所重視,ER〔雌激素受體PR〔孕激素受體是與乳腺癌密切相關的二種激素受體,了解ER、PR具有以下意義：

1、估計乳腺癌的預后。任何組織分化均包括了形態(tài)與功能兩個方面,ER與PR為具有特定功能的蛋白質(zhì),分化高或差功能亦高或差,此即提示ER、PR陽性者預后較好,陰性者預后較差的理論依據(jù)。文獻報告高分化乳腺癌96.9%ER陽性,即低分化的僅17.7%陽性,腋窩淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移者ER陽性占66.7%,而腋窩淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移者ER陽性46.6%,一般認為ER陽性者復發(fā)率低,生存率高。同時測定乳腺癌ER與PR,凡ER陽性者約2/3PR陽性,PR陽性的乳腺癌較陰性者復發(fā)率低3.6倍,臨床Ⅲ期乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥4個者,其ER與PR陽性率均低于I期及II期伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移少于三個者〔P<0.01,同時ER、PR與5年生存率有關,二者均陽性者高于陰性者。在晚期乳腺癌患者,ER、PR均陽性者化療反應率為77%,而兩者均陰性者僅11%。有人作大樣本PR連續(xù)測定9個月隨訪發(fā)現(xiàn),PR始終陽性者預后明顯優(yōu)于始終陰性者,比較與預后有關的諸因素中,腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)〔P<0.0001及PR陽性率〔P=0.008為主要的二項指標。2、有助于合理安排綜合治療方案。乳腺癌的治療效果較其它癌腫的治療效果為好,普查發(fā)現(xiàn)的病人,5年生存率可達80%左右,一般病人亦有53.1%—71.1%,但仍有20%—50%左右的病人治療失敗,主要由于擴散與轉(zhuǎn)移,故綜合性治療在乳腺癌確為重要,ER、PR狀況是選擇治療方案的重要標志,ER與PR陰性者化療敏感性高于陽性者。據(jù)報道老人乳腺癌中以5—Fu或CTX化療〔3天前后對比,ER陽性率升高,顯示ER陰性細胞減少,陽性細胞相對增加,而以人工合成抗此清激素藥物他莫西芬治療后ER陽性率降低,尤以治療10天后更明顯；ER葡聚糖活性炭飲食分析法測定≥100fmol/mg者,三苯氧胺治療有效率可達81%,故受體測定為臨床選擇綜合治療提供了有意義的指標。由于乳腺癌并無絕對ER陰性或陽性,綜合化療與抗受體治療的綜合應用是合理的,ER、PR狀況對藥物選擇提供了重要參考。1一期乳腺癌的5年治愈率90%―95%以上,二期70%―80%,三期是50%―60%左右,四期就是10%以下。所以期別越早越好,應該早期診斷、早期治療乳腺癌所用化療藥物1、化療藥物：赫賽汀〔曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、貝伐單抗、多柔比星、表柔比星、環(huán)磷酰胺、多西他賽、紫杉醇、5-FU、MTX、卡鉑、順鉑、卡培他濱、吉西他濱、XX瑞濱、艾日布林<非紫杉類微管抑制劑>、伊沙匹隆〔微管抑制劑、拉帕替尼2、內(nèi)分泌治療藥物：非甾體類芳香化酶抑制劑〔阿那曲唑、來曲唑、甾體類芳香化酶抑制劑〔依西美坦、依維莫司、帕布昔利布、氟維司群、他莫西芬、托瑞米芬、甲地孕酮、甲睪酮、炔雌醇輔助治療藥物：內(nèi)分泌治療后,骨質(zhì)疏松：denosumab狄諾塞麥、唑來膦酸、帕米膦酸二鈉?；熀笊窠?jīng)損傷：鉑類所致神經(jīng)損傷：文拉法辛、度洛西汀紫杉醇所致神經(jīng)損傷：度洛西汀、鋰和異丁司特?！沧ⅲ轰嚭彤惗∷咎?僅動物實驗。在給紫杉醇前1小時,提前給一劑〔腹腔注射,預防紫杉醇神經(jīng)毒性的發(fā)生。碳酸鋰片是很有效的抗躁狂藥,口服。成人用量按體重20~25mg/kg計算,躁狂癥治療劑量為一日600~2000mg<2.5片~8片>,分2~3次服用,宜在飯后服。碳酸鋰的劑量,更適合,動物實驗注射12.8mg/KG。異丁司特,人用,10mg/片,一日兩次,每次一片；動物實驗注射12.8mg/KG奧卡西平,氨磷汀〔副作用太大、神經(jīng)節(jié)苷脂GM1、谷胱甘肽,左卡尼汀,VB6、VB12、腺苷鈷胺,保護所有化療所致的神經(jīng)損傷,但結(jié)果不太確定?！沧ⅲ?、左卡尼丁用于乳腺癌紫杉醇治療,會加重神經(jīng)損傷；2、鈣、鎂對抗奧沙利鉑所致神經(jīng)損傷,結(jié)果不一致?；煻靖弊饔玫念A防和干預1、神經(jīng)毒性跟藥物累計劑量有關2、一些給藥技巧能降低化療神經(jīng)損傷：A、避免峰濃度過高：降低單次給藥劑量、延長單次給藥時的輸液時間避免藥物蓄積：在治療過程中,采取"暫停-復用"的策略,3、乳腺癌內(nèi)分泌治療,關注骨骼損傷和血栓風險：若有可能,綜合判斷27PAI-1、62ABCB1、68MTHFR677、93MTHFR1298基因,結(jié)合其他生理生化指標,判斷患者易栓、骨質(zhì)疏松和骨壞死的風險,并采取相應治療措施。七、NCCN2015乳腺癌治療指南〔一小葉原位癌lobularcarcinomainsitu診斷：LICS<lobularcarcinomainsitu>,stage0,Tis,N0,M0→病理檢查、手術切除等→僅LICS〔觀察；DICS<轉(zhuǎn)入DICS路徑>；浸潤性乳腺癌〔轉(zhuǎn)入浸潤性乳腺癌路徑〔二導管原位癌ductalcarcinomainsitu〔用藥前須測基因1、診斷：DICS〔ductalcarcinomainsitu,stage0,Tis,N0,M0→病理檢查、手術切除等→僅DICS〔觀察；LICS<轉(zhuǎn)入LICS路徑>；浸潤性乳腺癌〔轉(zhuǎn)入浸潤性乳腺癌路徑2、診斷：DICS〔ductalcarcinomainsitu,stage0,Tis,N0,M0→病理檢查、腫瘤雌激素受體ER狀態(tài)、遺傳性腫瘤相關基因檢查等→〔1腫塊切除〔未切除淋巴結(jié)+全乳放療；〔2全乳切除±前哨淋巴結(jié)活檢±乳房重建；〔3腫塊切除〔無腋窩淋巴結(jié)處理、無放療→術后治療,藥物相關基因檢查：ER+的DICS,他莫西芬治療五年。ER-者,使用他莫西芬治療,受益不確定→每6-12個月隨訪體檢?！踩櫺匀橄侔﹊nversivebreastcancer〔用藥前須測基因1、局部治療：stageI<T1N0M0>、stageIIA〔T0N1M0、T1NIM0、T2N0M0、stageIIB<T2N1M0、T3N0M0>、stageIIIA<T3N1M0>→全身檢查,雌孕激素受體ER、PR及HER2檢測→局部治療〔乳房腫瘤切除術、乳房切除術,加外科腋窩分期±乳房重建→藥物相關基因檢查,放療,或化療后放療→全身輔助治療。T2、T3,除腫瘤大小外,符合保乳手術標準→藥物相關基因檢查,術前化療3、全身輔助治療一：導管癌〔ductual,50-80%,包括髓樣癌1-7%和微乳頭狀癌2%,、小葉癌〔lobular,5-15%、混合型癌<mix>、化生性癌<metaplastic,∠1%>：藥物相關基因檢查〔1ER+and/orPR+：A、HER2+：輔助內(nèi)分泌治療±輔助化療+曲妥珠單抗B、HER2-：輔助內(nèi)分泌治療±輔助化療〔2ER-、PR-：A、HER2+：輔助化療+曲妥珠單抗B、HER2-：輔助化療4、全身輔助治療二：小管癌〔tubular,9-19%、粘液癌〔mucinous,2%：小管癌、粘液癌：,藥物相關基因檢查ER+and/orPR+：N0、N1mi：輔助內(nèi)分泌治療,輔助內(nèi)分泌治療±輔助化療ER-、PR-：A、HER2+：輔助化療+曲妥珠單抗B、HER2-：輔助化療〔四輔助內(nèi)分泌治療方案：〔用藥前須測基因1、診斷時絕經(jīng)前：藥物相關基因檢查,他莫西芬治療5年±卵巢抑制或切除→〔1絕經(jīng)前,考慮再行他莫西芬治療5年,達10年；也可停內(nèi)分泌治療。〔2絕經(jīng)后,芳香化酶抑制劑治療5年；或考慮再行他莫西芬治療5年,達10年。2、診斷時已絕經(jīng)：藥物相關基因檢查〔1芳香化酶抑制劑治療5年；〔2他莫西芬治療2-3年,然后用芳香化酶抑制劑治療到第5年?！?他莫西芬治療2-3年,然后用芳香化酶抑制劑再治療5年?！?芳香化酶抑制劑治療2-3年,然后用他莫西芬治療,共完成5年的內(nèi)分泌治療期。〔5他莫西芬治療4.5-6年,然后芳香化酶抑制劑治療5年。〔6他莫西芬治療10年?！?有芳香化酶抑制劑用藥禁忌者〔如快代謝或不耐受,則他莫西芬治療5或10年。注：1、NCCN2015芳香化酶抑制劑來曲唑、阿那曲唑、依西美坦,具有類似的抗癌活性及毒副作用2、專家組建議對于實施他莫西芬治療的婦女實施CYP2D6檢測。3、以化療和內(nèi)分泌治療進行輔助治療時,應按照先化療后內(nèi)分泌治療的順序進行。獲益可相互疊加,但單純化療的獲益可能很小。是否在內(nèi)分泌基礎上加化療,應個體化考慮,尤其對于內(nèi)分泌治療預后好的患者,因為她們加用化療的益處更小。4、內(nèi)分泌治療加放療,序貫或同時應用,都是可行的。5、絕經(jīng)前激素受體陽性的乳腺癌患者,利用手術或放療進行卵巢切除的獲益,與單用CMF方案一致。早期證據(jù)顯示,卵巢抑制〔使用LHRH激動劑或拮抗劑的益處與卵巢切除相同。卵巢切除/抑制加內(nèi)分泌治療的益處,可能優(yōu)于單用卵巢切除/抑制。在已接受過輔助化療的絕經(jīng)前患者中,卵巢切除/抑制的益處尚不確定。6、可參考澳大利亞的乳腺癌內(nèi)分泌治療原則〔五新輔助/輔助化療〔用藥前須測基因：藥物相關基因檢查1、HER2陰性者〔1HER2陰性者優(yōu)選方案：劑量密集AC〔多柔比星+環(huán)磷酰胺→紫杉醇。2周療方案劑量密集AC〔多柔比星+環(huán)磷酰胺→每周一次紫杉醇TC〔多西他賽+環(huán)磷酰胺〔2HER2陰性者其他方案：劑量密集AC〔多柔比星+環(huán)磷酰胺AC〔多柔比星+環(huán)磷酰胺,3周療方案。FAC/CAF<5-FU+多柔比星+環(huán)磷酰胺>FEC/CEF〔5-FU+表柔比星+環(huán)磷酰胺>CMF〔5-FU+MTX+環(huán)磷酰胺>AC→多西他賽。3周療。AC〔多柔比星+環(huán)磷酰胺→每周一次紫杉醇EC〔表柔比星+環(huán)磷酰胺FEC/CEF→T：〔5-FU+表柔比星+環(huán)磷酰胺>,然后多西他賽；或〔5-FU+表柔比星+環(huán)磷酰胺>,然后每周紫杉醇。FAC→T：<5-FU+多柔比星+環(huán)磷酰胺>,然后每周紫杉醇。TAC〔多西他賽+多柔比星+環(huán)磷酰胺2、HER2陽性者〔1HER2陽性者優(yōu)選方案：AC→T〔多柔比星+環(huán)磷酰胺,然后多西他賽,+曲妥珠單抗。TCH〔多西他賽+