風(fēng)濕病進(jìn)展(共159張PPT)

風(fēng)濕病研究進(jìn)展

上海市東方醫(yī)院韓捷第1頁，共159頁。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

RHEUMATOIDARTHRITIS，RA

第2頁，共159頁。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的基本知識

ACR/EULARRA診斷標(biāo)準(zhǔn)及指南變化2010年中國類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診治指南第3頁，共159頁。定義：是以對稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性、系統(tǒng)性、自身免疫性疾?。▋?nèi)科學(xué)）。新指南對RA進(jìn)行了更為準(zhǔn)確的定義，定義其為一種以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的全身性自身免疫病，強調(diào)了RA關(guān)節(jié)炎易出現(xiàn)“侵蝕性“的特征。第4頁，共159頁。概述發(fā)病機制：不完全清楚。與環(huán)境、異常、免疫紊亂有關(guān)。RA女性多發(fā)，30～50歲為發(fā)病高峰年齡。病理表現(xiàn)為關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥、血管翳形成，并出現(xiàn)關(guān)節(jié)的軟骨和骨破壞，最終可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失。第5頁，共159頁。發(fā)病機制2010年ACR針對RA是一個感染性疾病者以古老的概念展開美國的Weissmann等認(rèn)為最大的感染源是能引起牙周病的牙齦卟啉菌，這種細(xì)菌含有可引發(fā)人體自身免疫反應(yīng)的瓜氨酸多肽。早期或慢性RA患者齒齦下含有這種菌斑，與某些免疫球蛋白發(fā)生反應(yīng)后被RF所識別引發(fā)RA瑞士蘇黎世大學(xué)的Kyburz報道：Toll樣受體在RA滑膜中過度表達(dá)，關(guān)節(jié)內(nèi)存在有內(nèi)源性的Toll受體配體（TLR），從而誘導(dǎo)持續(xù)的關(guān)節(jié)損傷，感染是否觸發(fā)這種異常表達(dá)尚不十分清楚美國的Pope等也證明TLR2和TLR4及其配體在RA的發(fā)病中起重要作用發(fā)病機制：不完全清楚。環(huán)境（感染因素細(xì)胞因子、抗體、分子模擬）遺傳免疫紊亂第6頁，共159頁。臨床表現(xiàn)RA的主要臨床表現(xiàn)為對稱性、持續(xù)性關(guān)節(jié)腫脹和疼痛常伴有晨僵，許多早期RA患者晨僵可以并不明顯，因此，對于晨僵的時間，新指南中沒有再強調(diào)必需＞1h。受累關(guān)節(jié)以近端指間關(guān)節(jié)，掌指關(guān)節(jié)，腕、肘和足趾關(guān)節(jié)最為多見；頸椎、顳頜關(guān)節(jié)、胸鎖和肩鎖關(guān)節(jié)也可受累中、晚期的患者可出現(xiàn)手指的“天鵝頸”及“紐扣花”樣畸形，關(guān)節(jié)強直和掌指關(guān)節(jié)半脫位，表現(xiàn)掌指關(guān)節(jié)向尺側(cè)偏斜。RA患者還可出現(xiàn)皮下結(jié)節(jié)，稱為類風(fēng)濕結(jié)節(jié)；心、肺和神經(jīng)系統(tǒng)等均可受累第7頁，共159頁。第8頁，共159頁。RA患者肺間質(zhì)性病變RA患者足部類風(fēng)濕結(jié)節(jié)第9頁，共159頁。實驗室檢查RA患者持續(xù)高滴度RFRA疾病活動－常伴有皮下結(jié)節(jié)或血管炎－骨侵蝕發(fā)生率高－預(yù)后不好血液學(xué)檢查可以發(fā)現(xiàn)輕至中度貧血活動性指標(biāo)血細(xì)胞沉降率（ESR）C反應(yīng)蛋白（CRP）增高血清IgG、IgM、IgA升高

類風(fēng)濕因子是診斷RA的指標(biāo)之一。但不是RA特異性指標(biāo)。正常老年人5-25%,其他疾病也有陽性RF：IgM-RF，IgG-RF，IgA-R正常值<14u,RA陽性率70-80%第10頁，共159頁。抗CCP早期指標(biāo)、診斷價值高于RF-IgM特異性>94％,敏感性46-96%抗CCP抗體在JIA、SLE、pSS、PsA和SSc等非RA風(fēng)濕病中可以檢測出，但陽性率比較低?？笴CP抗體對RA有較高的特異性，但出現(xiàn)抗CCP陽性不能作為排出非RA風(fēng)濕病的標(biāo)準(zhǔn)。除pSS外，抗CCP抗體在JIA、SLE、PsA和SSc中均可能與關(guān)節(jié)病變相關(guān)，該抗體陽性者關(guān)節(jié)病損更嚴(yán)重，甚至轉(zhuǎn)變?yōu)镽A或與RA重疊。第11頁，共159頁。實驗室檢查其他抗體

抗角蛋白抗體（AKA）及抗核周因子（APF）

新指南增加：

抗修飾型瓜氨酸化波形蛋白（MCV）抗體抗p68抗體

抗瓜氨酸化纖維蛋白原（ACF）抗體對RA的診斷和預(yù)后評估有重要意義美國的Rong等報道抗突變的環(huán)瓜氨酸波形蛋白（MCV）是RA的診斷的新標(biāo)記物470例早期未分化關(guān)節(jié)炎隨訪1年抗CCP相比：具有高敏感性（63%）及陰性預(yù)測值，特異性（80%）第12頁，共159頁。影像學(xué)檢查

X線檢查：對RA的診斷有重要意義X線的分期，仍分為4期。早期表現(xiàn)為關(guān)節(jié)周圍軟組織腫脹及骨質(zhì)疏松；逐漸出現(xiàn)關(guān)節(jié)面破壞、關(guān)節(jié)間隙狹窄、關(guān)節(jié)融合或脫位。I期：無改變；可見骨疏松II期：骨質(zhì)疏松；有或無輕度骨破壞、有或無軟骨破壞關(guān)節(jié)活動受限，但無畸形III期：骨質(zhì)疏松，骨和軟骨破壞關(guān)節(jié)畸形IV期：纖維性或骨性強直第13頁，共159頁。

磁共振成像（MRI）越來越廣泛的應(yīng)用及認(rèn)可，新指南增加了這兩方面內(nèi)容，并強調(diào)了這些檢查對早期判斷關(guān)節(jié)炎癥、評估關(guān)節(jié)情況的重要意義。新指南指出，MRI可以顯示關(guān)節(jié)炎性反應(yīng)、初期出現(xiàn)的滑膜增厚，骨髓水腫和輕度關(guān)節(jié)面侵蝕，在顯示關(guān)節(jié)病變方面優(yōu)于X線，有益于RA的早期診斷

超聲檢查高頻超聲能清晰顯示關(guān)節(jié)腔、關(guān)節(jié)滑膜、滑囊、關(guān)節(jié)腔積液、關(guān)節(jié)軟骨厚度及形態(tài)等，能直觀地檢測關(guān)節(jié)內(nèi)血流、滑膜增生的情況，并具有很高的敏感性。并可用以指導(dǎo)關(guān)節(jié)穿刺及治療。第14頁，共159頁。圖片3/198911/19903/199211/19931/19956/1996第15頁，共159頁。第16頁，共159頁。吸煙是極早期RA發(fā)生的風(fēng)險預(yù)測因素之一發(fā)病12周內(nèi)，吸煙者是非吸煙者的3倍，且抗CCP陽性率高（88%）第17頁，共159頁。心血管疾病對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的影響長期以來RA心血管疾病未引起足夠的關(guān)照，在國內(nèi)--尚存懷疑。目前大量研究表明RA增加心血管疾病的發(fā)生率和病死率風(fēng)險，RA心血管事件的發(fā)生率為普通人群的3.96倍。RA是心血管疾病發(fā)生的獨立危險因素（13%），而糖尿病心血管疾病12%，一般人群5%滑膜炎與動脈粥樣硬化在炎癥和免疫機制方面顯著的類似，受累組織具有大量的活化的巨噬細(xì)胞及炎性介質(zhì)（MIF、TNF、IL-1、IL-17等），活動指標(biāo)（RF、抗CCP、CRP、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、骨破壞等是危險因素，MIF及DAS28≥5.1時預(yù)測指標(biāo)RA心血管病變的預(yù)測指標(biāo)頸動脈內(nèi)-中膜厚度：重要的早期臨床前動脈硬化敏感指標(biāo)（52.7%硬化，斑塊24.6%）血脂紊亂超聲心動圖78.3%RA有異常（左室順應(yīng)性減低，瓣膜反流、主動脈瓣鈣化等）第18頁，共159頁。2010年EULAR建議：所有RA患者的心血管疾病風(fēng)險評估；RA是心血管疾病的高危因素；應(yīng)用總膽固醇/HDL-C比率；使用他丁類藥物、ACEI和/或ARB（有潛質(zhì)的抗炎作用）高風(fēng)險者盡量使用低劑量的激素；病程大于10年、RF或抗CCP陽性風(fēng)險更高；控制RA活動可降低心血管疾病風(fēng)險；大多NSAIDs藥物對心血管風(fēng)險的作用未定論；吸煙RA應(yīng)戒煙；第19頁，共159頁。RA的診斷新指南中最大的變化就是診斷標(biāo)準(zhǔn)的變化。1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）RA分類診斷標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)用時間最長，也是最得到廣泛認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)。但是1987年的診斷標(biāo)準(zhǔn)過度依賴了X線、類風(fēng)濕結(jié)節(jié)以及晨僵的作用，造成不能早期進(jìn)行診斷新指南在繼續(xù)使用ACR1987年分類標(biāo)準(zhǔn)外，同時采用了2009年ACR/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）提出的新的RA診斷分類和評分系統(tǒng)，對RA的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了重新界定。第20頁，共159頁。ACR-87標(biāo)準(zhǔn)的制定：不利于早期診斷

（符合7條標(biāo)準(zhǔn)中的4條就可以診斷）Arnettetal.,Arthritis&Rheumatism1988;31:315-24

第21頁，共159頁。2010年中國RA診治指南診斷標(biāo)準(zhǔn)1、至少一個關(guān)節(jié)腫痛，并有滑膜炎證據(jù)，

排除其他疾病+典型的常規(guī)放射學(xué)RA骨破壞改變診斷為RA2、如患者未出現(xiàn)X線的骨破壞表現(xiàn)時，不能滿足第一部分標(biāo)準(zhǔn)時，則采用評分系統(tǒng)關(guān)節(jié)受累情況（多個關(guān)節(jié)、小關(guān)節(jié)分值高）血清學(xué)標(biāo)志（高滴度分值高）滑膜炎持續(xù)時間急性時相反應(yīng)物第22頁，共159頁。6分或以上肯定RA診斷ACR/EULAR2009年RA診斷標(biāo)準(zhǔn)2010年中國RA指南第23頁，共159頁。2009RA分類標(biāo)準(zhǔn)同ACR87標(biāo)準(zhǔn)的區(qū)別排除其它疾病為前提強調(diào)抗CCP抗體和RF增加了CRP和ESR廢除了晨僵、皮下結(jié)節(jié)和對稱性關(guān)節(jié)炎不再把“持續(xù)6周”作為必要條件第24頁，共159頁。新指南中的一些術(shù)語受累關(guān)節(jié)---任何可能提示急性滑膜炎的關(guān)節(jié)，包括腫脹和壓痛中大關(guān)節(jié)---肩、肘、髖、膝及踝關(guān)節(jié)小關(guān)節(jié)---掌指關(guān)節(jié)（MCP）、近端指間關(guān)節(jié)（PIPs）、第2-5跖趾關(guān)節(jié)（MTP2-5）

不包括：遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)（DIP）、第一腕掌關(guān)節(jié)（1stCMC）

及第一跖趾關(guān)節(jié)（1stMTP）受累關(guān)節(jié)的確定---取最高分值的一項，>10關(guān)節(jié)，其中至少一個為小關(guān)節(jié)（包括顳頜關(guān)節(jié)、胸鎖關(guān)節(jié)、肩鎖關(guān)節(jié)等血清學(xué)中，RF和抗CCP低于正常---陰性

高于正常，但<3倍或定性或半定量陽性---低水平陽性

高于正常3倍---高水平陽性持續(xù)時間---自述出現(xiàn)癥狀最長的時間，評分時已經(jīng)消失的關(guān)節(jié)，無論治療與否，均不計算在內(nèi)第25頁，共159頁。每項評估中，取病人符合條件的最高分例如，患者有5個小關(guān)節(jié)和4個大關(guān)節(jié)受累，“受累關(guān)節(jié)”評分為3分第26頁，共159頁。病例1：女性，50歲，多關(guān)節(jié)腫痛1月10個以上關(guān)節(jié)受累，

其中有6個小關(guān)節(jié)ESR45mm/hRF及抗CCP均陰性RA6分第27頁，共159頁。病例2多關(guān)節(jié)疼痛3年，查體：雙PIP2、3、4腫脹+，壓痛+，雙MCP腫脹不明顯，壓痛不明顯，雙腕腫脹+，壓痛+，血沉65mm/h（<20mm/h為正常），CRP40mg/L（<8mg/L為正常），RF10u（<14u為正常），抗ccp105u（<25u為正常）。拒做X線檢查8分RA第28頁，共159頁。診斷RA必備的條件關(guān)節(jié)炎或滑膜炎是必備條件：目前唯一肯定的是臨床醫(yī)生觀察到的腫脹及壓痛影像學(xué)及超聲只能輔助，將來有可能用于確定排除其他疾病所致的關(guān)節(jié)炎（未分化炎性關(guān)節(jié)炎）病例3：女，30歲，手多關(guān)節(jié)（11個）痛1年，無關(guān)節(jié)腫脹和壓痛，RF和抗CCP均強陽性CRP和ESR正常非RA第29頁，共159頁。病例4：

女，39歲，

右腕、雙手指關(guān)節(jié)腫痛2年，未治療

查體：右腕、雙PIP2、3、4S+、T+，雙MCP2、3S+，T+

RF/CCP(-)，ESR/CRP正常，

X光平片多個PIP、MCP、腕關(guān)節(jié)間隙均勻狹窄，關(guān)節(jié)面模糊、

破壞、融合

至少一個關(guān)節(jié)腫痛并有滑膜炎證據(jù)排除其他疾病+典型的常規(guī)放射學(xué)RA骨破壞改變

----診斷為RA第30頁，共159頁。滿足兩項必須標(biāo)準(zhǔn)：至少一個關(guān)節(jié)滑膜炎+除外其它疾病（未分化炎性關(guān)節(jié)炎）有無典型侵蝕改變

有

無

評分系統(tǒng)

新標(biāo)準(zhǔn)使用的流程關(guān)節(jié)受累數(shù)+RF/抗CCP+

CRP/ESR+病程>6分<6分RA非RA第31頁，共159頁。使用新標(biāo)準(zhǔn)的流程1個以上關(guān)節(jié)炎否非RA是能否用其他疾病解釋?否是診斷為非RA有無典型的影像學(xué)改變?否是應(yīng)用評分系統(tǒng)診斷為RA第32頁，共159頁。

識別具有持續(xù)性（慢性）或具有侵蝕性的未分

化關(guān)節(jié)炎早期開始DMARDs治療，阻斷其演變?yōu)榈湫偷?/p>

“RA”建立新分類標(biāo)準(zhǔn)的目的第33頁，共159頁。病情的判斷

活動性的判斷疲勞的程度晨僵持續(xù)時間關(guān)節(jié)疼痛和腫脹的數(shù)目和程度炎性指標(biāo)（如ESR、CRP）等疾病活動度評分DAS28第34頁，共159頁。DAS28=0.56*√(TJC28)+0.28*√(SJC28)+0.70*lnESR+0.014*總體評價DAS評分系統(tǒng)(DiseaseActivityScore,DAS)

臨床緩解：DAS28＜2.6簡化的疾病活動性評分（SDAI)SDAI=SJC+TJC+PGA+MDGA+CRP患者對自身健康狀況的總體評估（PGA）、醫(yī)生總體評價

(MDGA)臨床緩解：SDAI<3.3臨床疾病活動性評分（CDAI)

CDAI=SJC+TJC+PGA+MDGA

臨床緩解：CDAI<2.8關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)(SJS)：在28個關(guān)節(jié)中有腫脹級別的總數(shù)關(guān)節(jié)壓痛數(shù)(TJC)：在28個關(guān)節(jié)中有壓痛關(guān)節(jié)數(shù)第35頁，共159頁。RA疾病活動評分標(biāo)準(zhǔn)第36頁，共159頁。計數(shù)關(guān)節(jié)腫痛的評分第37頁，共159頁。DAS28中長病程患者的自身總體評價較差壓痛關(guān)節(jié)受關(guān)節(jié)不可逆損害和纖維肌痛的影響DAS28主要基于4項指標(biāo)，腫脹、壓痛的關(guān)節(jié)數(shù)，CRP水平和患者評價，與新標(biāo)準(zhǔn)類似，但疼痛關(guān)節(jié)計數(shù)所占權(quán)重大。ACR/EULAR臨床試驗資料中，90%實現(xiàn)了DAS28緩解（≤2.6）的患者仍存在3個或更多腫脹關(guān)節(jié)。專家認(rèn)為將DAS28緩解標(biāo)準(zhǔn)作為最小疾病活動度標(biāo)準(zhǔn)可能更為恰當(dāng)。第38頁，共159頁。鑒別診斷

骨關(guān)節(jié)炎（OA）----

老人多發(fā)；膝、髖多見；活動時疼痛加重

可有關(guān)節(jié)腫脹和積液；部分有Heberden、Bouchard結(jié)節(jié)

很少PIPs、MCPs受累；無類風(fēng)濕結(jié)節(jié)；晨僵無或短；RF（-），ESR輕度升高；X線：增生、骨贅，關(guān)節(jié)間隙狹窄新指南中重點提出了要與

下列疾病進(jìn)行鑒別第39頁，共159頁。

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎：該病多見于中年男性，常表現(xiàn)為關(guān)節(jié)炎反復(fù)急性發(fā)作。好發(fā)部位為第一跖趾關(guān)節(jié)或跗關(guān)節(jié)，也可侵犯膝、踝、肘、腕及手關(guān)節(jié)。本病患者血清自身抗體陰性，而血尿酸水平大多增高。慢性重癥者可在關(guān)節(jié)周圍和耳廓等部位出現(xiàn)痛風(fēng)石。第40頁，共159頁。

銀屑病關(guān)節(jié)炎：該病以手指或足趾遠(yuǎn)端關(guān)節(jié)受累更為常見，發(fā)病前或病程中出現(xiàn)銀屑病的皮膚或指甲病變，可有關(guān)節(jié)畸形但對稱性指間關(guān)節(jié)炎較少，RF陰性。第41頁，共159頁。

強直性脊柱炎(AS)：

本病以青年男性多發(fā)；主要侵犯骶髂關(guān)節(jié)及脊柱，也可出現(xiàn)以膝、踝、髖關(guān)節(jié)為主的

非對稱性下肢大關(guān)節(jié)腫痛。該病常伴有肌腱端炎；HLA-B27陽性而RF陰性。骶髂關(guān)節(jié)炎及脊柱的X線改變對診斷有重要意義。第42頁，共159頁。與其他疾病的鑒別

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）和干燥綜合征（SS）

相應(yīng)的臨床表現(xiàn)和特征性自身抗體，一般無骨侵蝕。

硬皮病（SSc）其他疾病所致的關(guān)節(jié)炎：不典型的RA還需要與感染性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕熱等鑒別。第43頁，共159頁。重視預(yù)后不良因素SaagKG,etal.A&R.2008;59(6):762.JASVINDERA.SINGH,et.al.ArthritisCare&Research;2012,64(5),625–639JosefSSmolen

etal.AnnRheumDis2010;69:964–975第44頁，共159頁?；€骨侵蝕的最新定義：≥3個骨侵蝕關(guān)節(jié)骨侵蝕：骨皮質(zhì)不連續(xù)≥3個獨立的關(guān)節(jié)中出現(xiàn)骨侵蝕近端指間關(guān)節(jié)掌指關(guān)節(jié)腕關(guān)節(jié)（算一個關(guān)節(jié)）跖趾關(guān)節(jié)DésiréevanderHeijdeetal.AnnRheumDis2013;72:479–481第45頁，共159頁。女性，RA4年，未正規(guī)治療第46頁，共159頁。基線期≥3個骨侵蝕預(yù)測價值高vanderHeijdeD,etal.Rheumatology(Oxford).1999Oct;38(10):941-7.第47頁，共159頁?？笴CP抗體≥200u/ml是強預(yù)后不良因素.AnnRheumDis2008;67:212–217第48頁，共159頁。早期：病程＜6個月高疾病活動度，DAS28>5.1,SDAI＞26有預(yù)后不良因素之一：基線骨侵蝕(X線)≥3個關(guān)節(jié)

，或者B超/MRI下骨侵蝕改變抗CCP抗體>正常上限3倍

RF>正常上限3倍

RA基線骨侵蝕是最強預(yù)后不良因素，其次是抗CCP抗體和RF基線期預(yù)測指標(biāo)對于10年后骨侵蝕的預(yù)測作用給予積極治療第49頁，共159頁。

治療目的：控制病情變化、改善關(guān)節(jié)功能和預(yù)后強調(diào)：早期治療、聯(lián)合用藥、個體化治療治療方法：一般治療、藥物治療、外科手術(shù)、其他治療第50頁，共159頁。2002年ACR關(guān)于RA治療指南緩解臨床緩解（Clinicalremission）影像學(xué)緩解（imagingremission）臨床療效反應(yīng)并不一定與放射學(xué)反應(yīng)一致第51頁，共159頁。緩解標(biāo)準(zhǔn)采用ACR提出的RA臨床緩解標(biāo)準(zhǔn)有活動性血管炎、心包炎、胸膜炎、肌炎、新近RA所致的體重下降和發(fā)熱不能認(rèn)為臨床緩解美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)制訂的的臨床緩解標(biāo)準(zhǔn)（1981年）無疲勞感無關(guān)節(jié)痛無關(guān)節(jié)壓痛或關(guān)節(jié)活動痛無關(guān)節(jié)腫脹或腱鞘腫脹晨僵≤15分鐘血沉正常(魏氏法,女性<30mm/h,男性<20mm/h)需滿足6項中的5項,并連續(xù)維持2個月改良ACR標(biāo)準(zhǔn)：省略了以上第1項；5項中需滿足4項美國FDA指南中的定義完全緩解：ACR緩解標(biāo)準(zhǔn)+放射學(xué)停滯,并且連續(xù)停藥維持≥6個月緩解（無藥緩解）：

ACR緩解標(biāo)準(zhǔn)+放射學(xué)停滯,并且在不用藥之下連續(xù)維持≥6個月完全臨床緩解（用藥緩解）：

ACR緩解標(biāo)準(zhǔn)+放射學(xué)停滯,并且在用藥之下維持≥6個月第52頁，共159頁。ACR指數(shù)－病情改善評估包括腫脹關(guān)節(jié)數(shù)SJC壓痛關(guān)節(jié)數(shù)TJC急性期反應(yīng)物（ESRCRP)疼痛度（使用目測對數(shù)表VAS）VAS疾病嚴(yán)重性綜合評估（visualanalogscale）視覺對照法（座標(biāo)顯示）功能評估（通常使用健康調(diào)查評估問卷）如果病人至少在4個方面改善了20％，50％，70％，則可以說病人達(dá)到ACR20,ACR50,ACR70改善標(biāo)準(zhǔn)。第53頁，共159頁。

治療以患者達(dá)到臨床緩解或低活動度為首要目標(biāo)只要未達(dá)到目標(biāo)就應(yīng)經(jīng)常且嚴(yán)格地監(jiān)控病情并據(jù)此調(diào)整治療（1-3月）MFBakker.AnnRheumDis.2007,66:56-60EULAR2007版RA治療策略達(dá)標(biāo)治療（Treat-to-Target）第54頁，共159頁。RA---ACR進(jìn)展12年指南

將RA的治療目標(biāo)定為：

第55頁，共159頁。有治療目標(biāo)和沒有治療目標(biāo)是否真的存在差異？目標(biāo)治療組采用更加積極治療策略目標(biāo)治療組比經(jīng)驗治療組更好控制疾病活動度臨床緩解率，目標(biāo)治療是經(jīng)驗治療=9.7倍目標(biāo)治療組調(diào)整治療方案更積極抑制影像學(xué)進(jìn)展，目標(biāo)治療組比常規(guī)治療組更好達(dá)標(biāo)治療對于早期RA收益顯著，對于確定RA效果不明顯。設(shè)定一個RA治療目標(biāo)，根據(jù)目標(biāo)積極調(diào)整治療方案的治療策略即達(dá)標(biāo)治療策略明顯優(yōu)于沒有目標(biāo)憑個人經(jīng)驗的治療方案。第56頁，共159頁。RA的藥物治療非甾體抗炎藥（NSAIDs）改善病情抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）生物制劑激素植物藥第57頁，共159頁。“RA”是最終的結(jié)果，其演變過程是可以阻斷的正常/無癥狀臨床前期可能的未分化關(guān)節(jié)炎未分化關(guān)節(jié)炎RARA的疾病進(jìn)展臨床表現(xiàn)人數(shù)評估隊列評價指標(biāo)基于大規(guī)模人群？？？抗CCP治療人群臨床研究臨床研究生物制劑生物學(xué)標(biāo)記物CCP類風(fēng)濕因子細(xì)胞因子遺傳因素臨床數(shù)據(jù)影像學(xué)第58頁，共159頁。非甾體抗炎藥（NSAIDs）

新指南中對治療RA的主要NSAIDs藥物進(jìn)行了詳細(xì)的分析，將每個藥物各自的半衰期、最大劑量、每次劑量以及服藥次數(shù)均進(jìn)行了解答，并列出了選用NSAIDs藥物時需要注意的要點同時增列了外用劑型。第59頁，共159頁。常用NSAIDs藥物第60頁，共159頁。改善病情抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）常用治療RA的DMARDs為：甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、來氟米特、抗瘧藥、青霉胺、硫唑嘌呤、環(huán)孢素A以及環(huán)磷酰胺等，對于這些藥物的各自適用范圍及使用劑量，新指南也給與了詳細(xì)分析對于RA的治療，新指南取消了老指南中的治療策略，但仍提出了常用的聯(lián)合治療藥物選擇。各種DMARDs藥物中，甲氨蝶呤仍占主要地位，如沒有禁忌癥是RA治療的首選藥物，另外，新指南強調(diào)了服用甲氨蝶呤的同時應(yīng)該加用葉酸第61頁，共159頁。MTX可以阻斷部分未分化關(guān)節(jié)炎的演為“RA”MTX至今仍是臨床最常用的DMARDs，并作為全球RA治療的金標(biāo)準(zhǔn)

EULAR指南：初治患者的首個治療方案應(yīng)包括MTX美國哈佛醫(yī)學(xué)院的Weinblatt1、超過30年的臨床經(jīng)驗，MTX至今仍是治療各種類型RA的基石2、生物制劑取代MTX？使其更重要！MTX單獨使用；或+其他DMARDs；

或+TNF拮抗劑第62頁，共159頁。改善病情抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）常規(guī)用藥選擇：柳氮磺吡啶---可單用于病程較短及輕癥RA，或與其他DMARDs聯(lián)合治療病程較長和中度及重癥患者。來氟米特---主要用于病程較長、病情重及有預(yù)后不良因素的患者抗瘧藥---起效慢，服用后2~3個月才見效，

可單用于病程較短、病情較輕的患者，

重癥或有預(yù)后不良因素者應(yīng)與其他DMARDs合用青霉胺、金諾芬---均用于病情較輕的患者，或與其他DMARDs聯(lián)合用于重癥RA。硫唑嘌呤、環(huán)孢素A及環(huán)磷酰胺---較少用于RA，主要用于病情較重的患者，在多種藥物治療難以緩解時可酌情試用。第63頁，共159頁。常用DMARDs藥物第64頁，共159頁。

生物制劑目前生物制劑對于RA的治療作用越來越得到廣泛的肯定。能積極有效地控制炎癥，減少骨破壞，減少激素使用劑量和骨質(zhì)疏松。根據(jù)EULAR的2009治療推薦，若經(jīng)初始DMARDs治療未達(dá)控制目標(biāo)，對有預(yù)后不良因素的患者可考慮加用生物制劑第65頁，共159頁。

生物制劑TNF-α拮抗劑該類制劑主要包括依那西普、英夫利西單抗和阿達(dá)木單抗。與傳統(tǒng)DMARDs相比，TNF-α拮抗劑的主要特點是起效快、抑制骨破壞的作用明顯、患者總體耐受性好。副作用：這類制劑可有注射部位反應(yīng)或輸液反應(yīng)，可能有增加感染和腫瘤的風(fēng)險，偶有藥物誘導(dǎo)的狼瘡樣綜合征以及脫髓鞘病變等。用藥前應(yīng)進(jìn)行結(jié)核篩查，除外活動性感染和腫瘤。第66頁，共159頁。ACR2008和EULAR新版治療指南關(guān)于TNF拮抗劑的建議1、應(yīng)開始TNF拮抗劑的情況：首個DMARD治療方案未達(dá)標(biāo)MTX聯(lián)合和/或續(xù)以其他傳統(tǒng)DMARDs療效不佳有不良預(yù)后因素的起始治療應(yīng)加入TNF拮抗劑2、對某種TNF抑制劑療效不佳者，應(yīng)轉(zhuǎn)換為另一種TNF抑制劑RF/抗CCP抗體（+）病程早期即有骨侵蝕快速進(jìn)展型疾病高活動病情第67頁，共159頁。非抗TNF生物制劑：IL-6拮抗劑

主要用于中重度RA，對TNF-α拮抗劑反應(yīng)欠佳的患者可能有效。

推薦的用法是4~10mg/kg，靜脈輸注，每4周給藥1次。

常見不良反應(yīng)是感染、胃腸道癥狀、皮疹和頭痛等。IL-1拮抗劑（阿那白滯素）推薦劑量為100mg/d，皮下注射。

其不良反應(yīng)：注射部位反應(yīng)、可能增加感染的概率。第68頁，共159頁。

抗CD20單抗（利妥昔單抗）：主要用于TNF-α療效欠佳的活動性RA

常見不良反應(yīng)：輸液反應(yīng)，高血壓、皮疹、瘙癢、發(fā)熱、惡心、關(guān)節(jié)痛，可能增加感染概率等。CTLA4-Ig（阿巴西普）：CTLA4Ig是一種融合免疫球蛋白，可以選擇性地阻斷CD28與B7的信號傳導(dǎo)通路，導(dǎo)致T細(xì)胞免疫失能，誘導(dǎo)對特異性抗原的免疫耐受

用于病情較重或TNF-α拮抗劑反應(yīng)欠佳者。主要的不良反應(yīng)是頭痛、惡心，可能增加感染和腫瘤的發(fā)生率。第69頁，共159頁。糖皮質(zhì)激素能迅速改善關(guān)節(jié)腫痛和全身癥狀激素可用于以下幾種情況：（1）伴有血管炎、心、肺或神經(jīng)系統(tǒng)等關(guān)節(jié)外表現(xiàn)的重癥RA（2）不能耐受NSAIDs的RA患者作為“橋梁”治療（3）其他治療方法效果不佳的RA患者（4）伴局部激素治療指征（如關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射）注意事項：劑量：按病情嚴(yán)重程度而定。原則是小劑量（潑尼松≤7.5mg/d）、短療程。使用激素必須同時應(yīng)用DMARDs。在激素治療過程中，應(yīng)補充鈣劑和維生素D。關(guān)節(jié)腔注射激素有利于減輕關(guān)節(jié)炎癥狀，注意防止感染及類固醇晶體性關(guān)節(jié)炎第70頁，共159頁。植物藥制劑雷公藤、白芍總苷及青藤堿等藥物被認(rèn)為具有減輕RA關(guān)節(jié)腫痛的作用但是，是否能夠緩解關(guān)節(jié)破壞尚需要研究。第71頁，共159頁。小分子有機化合物：細(xì)胞內(nèi)信號傳遞通路相關(guān)激酶抑制劑，由小分子構(gòu)成，可作為口服小分子靶點藥物。劑型的改進(jìn)可以口服均作用在細(xì)胞核內(nèi)，抑制炎癥分子合成的最后環(huán)節(jié)SyK抑制劑(Fostmatinib)：直接作用于滑膜的纖維母細(xì)胞JAK抑制劑(Tasocitinib)：特異性抑制炎癥相關(guān)細(xì)胞激酶的合成副作用不同以往的藥物（如腹瀉、貧血、高血壓等），安全性有待進(jìn)一步觀察新治療藥物—小分子化藥第72頁，共159頁。西羅莫司(sirolimus)又稱雷帕霉素，是一種大環(huán)內(nèi)酯抗生素類免疫抑制劑。1975年，加拿大Ayerst實驗室的Vezina等人發(fā)現(xiàn)。1977年西羅莫司被發(fā)現(xiàn)具有免疫抑制作用，1989年開始把西羅莫司作為治療器官移植排斥反應(yīng)的新藥進(jìn)行試用。西羅莫司能阻斷T淋巴細(xì)胞活化，抑制細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期，阻斷IL-2與其受體的結(jié)合，使Tc、Td細(xì)胞不能成為具有免疫因答作用的致敏性T淋巴細(xì)胞，發(fā)揮其免疫作用。藥物劑型有口服液和軟膠囊。其他：依維莫司（everolimus）是西羅莫司的衍生物第73頁，共159頁。其他小分子化藥艾拉莫德（艾得辛）：近日上市

是目前發(fā)現(xiàn)的另一個新型的潛在的小分子DMARD機制不清，抑制NF-κB，進(jìn)而抑制炎性細(xì)胞因子IL-1、IL-6、IL-8、TNFα等臨床試驗：起效迅速，療效明確、安全性好顯著下降血清ESR、CRP、RF和免疫球蛋白促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，延緩關(guān)節(jié)破壞的作用轉(zhuǎn)錄因子T-5224CF101：抑制Gi相關(guān)蛋白A3腺苷受體，抑制NF-κB發(fā)揮免疫作用第74頁，共159頁。其他小分子化藥CD80-CD28（RhuDex，CD80-CD28相互作用低分子量拮抗劑）通過特異性阻斷T細(xì)胞活化，能減少參與RA細(xì)胞炎性因子的釋放IL-12/IL-23分子抑制劑(STA-5326）

一種三嗪類的衍生物能阻斷p35和p40的轉(zhuǎn)錄,從而選擇性的抑制Th1型的炎癥反應(yīng).口服的STA-5326已經(jīng)用于治療克羅恩病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的2期臨床試驗中第75頁，共159頁。手術(shù)治療及其它手術(shù)治療：晚期RA患者，在經(jīng)過積極內(nèi)科正規(guī)治療，病情仍不能控制，可以考慮手術(shù)治療。免疫凈化：如血漿置換或免疫吸附等療法：對于少數(shù)經(jīng)規(guī)范用藥療效欠佳，血清中有高滴度自身抗體、免疫球蛋白明顯增高者可考慮。自體干細(xì)胞移植、T細(xì)胞疫苗以及間充質(zhì)干細(xì)胞：對RA的緩解可能有效，但僅適用于少數(shù)患者，仍需進(jìn)一步的臨床研究第76頁，共159頁。1996年指南粗糙，無循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)目標(biāo)難以實現(xiàn)，尤其是放射性的改變不易達(dá)到2002年指南：1、早期診斷和早期治療的概念2、藥物的選擇，老藥如金制劑不再作為推薦藥物，新藥來氟米特

得到肯定3、引進(jìn)生物制劑，但其作用還不十分清楚第77頁，共159頁。2008年ACR指南1、循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)為基礎(chǔ)2、將患者進(jìn)行分層推薦（個體化）3、藥物的安全性4、藥物的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)藥物MTX和LEF：不論患者是否具有預(yù)后不良因素，對于任何病程以及任何

疾病活動度的患者，初始治療都推薦使用來氟米特或甲氨蝶呤單藥治療第78頁，共159頁。第一次推薦了cDMARs聯(lián)合使用RA病程疾病活動度HCQ+SSZMTX+SSZMTX+HCQLEF+MTXMTX+HCQ+SSZ預(yù)后因素第79頁，共159頁。2010年EULAR指南第一次提出RA治療的目標(biāo)是達(dá)到臨床緩解或低活動度以循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為基礎(chǔ)，將RA患者進(jìn)行分層治療（個性化）以LEF、MTX為代表的非生物類小分子DMARDs必須盡早應(yīng)用規(guī)范了停藥的次序先激素,其次生物制劑，最后小分子DMARDs第80頁，共159頁。2012年RA指南更新：--病程和預(yù)后提出早期RA定義疾病病程：<6月為早期>6月，確定性RA（estabolishedRA）第81頁，共159頁。2012年早期RA治療方案低高有無DMARD單藥治療DMARD聯(lián)合(二或三聯(lián))治療DMARD單藥或HCQ+MTX有無中預(yù)后不良因素疾病活動度預(yù)后不良因素TNF拮抗劑+/-MTX或DMARD聯(lián)合(二聯(lián)或三聯(lián))治療以達(dá)到低疾病活動度或者緩解為目標(biāo)早期RA(<6個月)第82頁，共159頁。2013年RA指南的變遷EULAR強調(diào)自2010年來對新診斷的RA治療原則：首先采用cDMARS聯(lián)合使用是唯一方法，意味著所有bDMARDs只能作為次要選擇；繼續(xù)推薦：MTX單獨或與其他藥物聯(lián)合使用是RA治療的首選打破了2012年的觀點：在早期、高疾病活動并有不良預(yù)后因素的患者可選擇TNF拮抗劑（聯(lián)合或不聯(lián)合MTX）作為RA治療的第一選擇不再推薦生物制劑作為首選，這來自treattotarget研究，其結(jié)果顯示是否首選生物治療并結(jié)果無明顯差異，而且避免了20-50%早期RA的過度治療第83頁，共159頁?？偨Y(jié)最大的變化即RA診斷標(biāo)準(zhǔn)的變化及治療中強調(diào)應(yīng)用生物制劑新的診斷標(biāo)準(zhǔn)利于早期診斷強調(diào)了需要排除其他也可以出現(xiàn)滑膜炎的疾病。RA的治療目標(biāo)為臨床緩解或低疾病活動度達(dá)標(biāo)治療策略有利于改善RA的長期預(yù)后達(dá)標(biāo)治療的關(guān)鍵在于嚴(yán)密監(jiān)測病情，并依據(jù)量化指標(biāo)調(diào)整強化治療方案臨床緩解后，可適當(dāng)減量維持治療第84頁，共159頁。1、RA治療的時機：RA一經(jīng)診斷就應(yīng)使用傳統(tǒng)的DMARDs治療。2、RA治療的目標(biāo)：盡可能在較短的時間內(nèi)（一般3-6個月左右）達(dá)到臨床緩解或低度活動。如未能達(dá)標(biāo)，應(yīng)每1-3月隨診一次，根據(jù)疾病活動度調(diào)整治療方案。3、對于活動性RA患者，MTX應(yīng)作為治療方案中首選的DMARDs藥物之一。4、如MTX禁忌或不能耐受，其他可以作為DMARDs首選的藥物包括SASP、來氟米特、注射金等5、

未使用過DMARDs藥物的患者，可以考慮單藥使用傳統(tǒng)的DMARDs藥物。小結(jié)第85頁，共159頁。6.

糖皮質(zhì)激素可與其它DMARDs藥物聯(lián)合短期應(yīng)用于初始治療階段。7.生物制劑使用（1）：生物制劑只能作為次要選擇，如最初DMARDs方案治療未能達(dá)標(biāo)，或有預(yù)后不良因素的患者可考慮加用生物制劑。當(dāng)預(yù)后不良因素去除后可再調(diào)整為傳統(tǒng)DMARDs藥物,；8.生物制劑使用（2）：對MTX或其他傳統(tǒng)DMARDs療效不佳的患者應(yīng)加用生物制劑。目前經(jīng)驗首選TNF抑制劑，并與MTX聯(lián)合使用；9.當(dāng)一種TNF抑制劑治療無效時，可選用另一種TNF抑制劑，或者阿巴西普、利妥昔單抗、IL-6受體單抗。10.難治性RA患者并對生物制劑和傳統(tǒng)DMARDs有禁忌者：可選擇硫唑嘌呤、環(huán)孢素A、環(huán)磷酰胺等藥物治療。第86頁，共159頁。11、

盡管有預(yù)后不良因素的患者受益更大，但對于每一個RA患者我們都應(yīng)當(dāng)采用早期強效的藥物治療策略。12、

停藥次序：病情緩解，首先減量或停用皮質(zhì)激素，其次減生物制劑，特別是生物制劑與其他傳統(tǒng)DMARDs聯(lián)合使用時。13、

如果病人病情持續(xù)緩解，醫(yī)生可與病人商量，謹(jǐn)慎調(diào)整減量MTX或其它傳統(tǒng)DMARDs。14、有預(yù)后不良因素存在的患者，可考慮MTX和生物制劑聯(lián)合治療。15、在調(diào)整治療方案時，除疾病的活動情況，還要考慮有無進(jìn)行性骨侵蝕、合并癥以及藥物的安全性等因素。張文、趙巖.中華內(nèi)科雜志，2010第87頁，共159頁。硬皮病

systemicscleroderma第88頁，共159頁。診斷進(jìn)展（EULAR2010）

診斷趨于“很早期”目前采用的ACR硬皮病診斷標(biāo)準(zhǔn)敏感性僅為34%，依據(jù)此標(biāo)準(zhǔn)確診的多數(shù)患者已有明顯內(nèi)臟受累（如肺纖維化），錯過了最佳治療時機EULAR硬皮病試驗研究組（EUSTAR）提出了“很早期硬皮病”的診斷思路和診斷標(biāo)準(zhǔn)，即“3面紅旗”和“2種檢查手段”，其診斷分為2個階段。診斷標(biāo)準(zhǔn)（1980年Masi）主要標(biāo)準(zhǔn)：近端硬皮病，可累及肢體、面部、頸部及軀干次要標(biāo)準(zhǔn)：1、手指硬皮病2、指尖凹陷性疤痕或指腹消失

3、雙側(cè)肺間質(zhì)纖維化符合主要標(biāo)準(zhǔn)或2項以上次要標(biāo)準(zhǔn)可診斷SSc第89頁，共159頁。1.疑似階段如患者具備

雷諾現(xiàn)象、手指腫脹、抗核抗體（ANA）陽性

應(yīng)高度懷疑“很早期硬皮病”2.診斷階段

毛細(xì)血管顯微鏡檢查

硬皮病特異性抗體檢測（抗Scl-70抗體和抗著絲點抗體）

結(jié)果陽性者可診斷為“很早期系統(tǒng)性硬皮病”3面紅旗2種檢查手段第90頁，共159頁。雷諾現(xiàn)象分類原發(fā)性：僅表現(xiàn)為雷諾現(xiàn)象，很少出現(xiàn)指端潰瘍?nèi)毖谋憩F(xiàn)，繼發(fā)性：常伴有系統(tǒng)性癥狀，以風(fēng)濕病繼發(fā)者最為多見。

一項研究針對存在雷諾現(xiàn)象的患者檢測ANA和甲周微循環(huán)，發(fā)現(xiàn)后兩者為陰性的患者占大多數(shù)，發(fā)展為結(jié)締組織病的幾率很小。第91頁，共159頁。雷諾現(xiàn)象治療：除了常規(guī)的鈣通道阻滯劑、ACEI/ARB、α阻斷劑外，新近最重要的進(jìn)展是磷酸二酯酶抑制劑和內(nèi)皮素受體拮抗劑的應(yīng)用。后者的代表藥物是波生坦，已有一項多中心研究顯示其對SSc的缺血性指端潰瘍有明確的療效。另一個進(jìn)展是重新認(rèn)識了外用的硝酸甘油，其療效肯定，但仍需要繼續(xù)研究。有證據(jù)表明抗氧化劑可以改善血管的損傷，但還需要進(jìn)一步研究。近期的研究提示局部應(yīng)用維生素E凝膠，能改善指端潰瘍。亦有報道肉毒桿菌毒素治療指端潰瘍及系統(tǒng)性硬化癥有效果，但同維生素E一樣，需要進(jìn)一步研究。第92頁，共159頁。白塞病Behcetdisease第93頁，共159頁。2008年EULAR的指南：白塞眼病的任何后極受累的患者都應(yīng)接受全身激素+硫唑嘌呤的治療，應(yīng)用英夫利昔單抗及阿達(dá)木單抗治療白塞眼病，結(jié)論認(rèn)為安全有效。難治者建議進(jìn)一步聯(lián)合環(huán)孢素A和英夫利昔單抗。對于大血管病變，有深靜脈血栓者推薦應(yīng)用激素+免疫抑制劑如硫唑嘌呤、環(huán)孢素A和環(huán)磷酰胺，對于存在肺動脈和外周動脈瘤者推薦加用環(huán)磷酰胺。指南不推薦此類患者應(yīng)用抗凝治療，因為白塞病血栓形成很少發(fā)生脫落，可能共存肺動脈瘤，應(yīng)用抗凝可能也不能降低再發(fā)血栓的風(fēng)險。第94頁，共159頁。對于腦實質(zhì)受累的白塞病，應(yīng)嘗試激素、α-干擾素、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤和TNF拮抗劑。對于腦硬膜竇血栓形成，推薦使用激素?？筎NF-α制劑在復(fù)發(fā)和難治性后段眼炎、腦實質(zhì)病變、腸炎、皮膚黏膜病變和關(guān)節(jié)病變方面有一定地位。治療無效可改用另一種抗體?？诜S生素D對改善白塞病免疫炎癥反應(yīng)可能有益。一些廣泛應(yīng)用的藥物被證實無效，例如阿昔洛韋治療黏膜病變，轉(zhuǎn)移因子對所有白塞病癥狀無效。第95頁，共159頁。痛風(fēng)Gout第96頁，共159頁。2012年美國風(fēng)濕病學(xué)會痛風(fēng)治療指南第一部分:痛風(fēng)的藥物和非藥物治療痛風(fēng)管理的基礎(chǔ)性建議降尿酸藥物治療建議飲食建議第二部分：急性痛風(fēng)發(fā)作期的治療建議

第97頁，共159頁。第一部分:痛風(fēng)的藥物和非藥物治療

痛風(fēng)管理的基礎(chǔ)性建議

非藥物治療：合理的飲食和生活習(xí)慣

肥胖者減肥；健康的飲食；適當(dāng)運動；戒煙，保證充分的水?dāng)z入盡可能避免使用引起尿酸增高的藥物，如利尿劑需要評估痛風(fēng)的嚴(yán)重程度（是否有痛風(fēng)石，痛風(fēng)的發(fā)作次數(shù)等）第98頁，共159頁。飲食建議研究人員將食物建議分為三類：避免食用：富含高嘌呤的動物內(nèi)臟、果糖含量高的甜食飲料和汽水。痛風(fēng)發(fā)作期間避免飲酒，非發(fā)作期間也需嚴(yán)格限酒。限制食用：牛肉、羊肉、豬肉、嘌呤含量高的海鮮（沙丁魚和貝殼類）、自然很甜的果汁、食鹽和酒（尤其是啤酒）鼓勵食用：低脂乳制品和蔬菜

紅酒：既往認(rèn)為紅葡萄酒可以適當(dāng)飲用，甚至認(rèn)為是有益的。但現(xiàn)在的指南將所有葡萄酒都列入少食（飲）范圍

乳制品：以外并沒有強調(diào)“低脂”，“脫脂”，現(xiàn)在指南中被提出，是對于肥胖等并發(fā)疾病的考慮第99頁，共159頁。降尿酸藥物治療建議

凡是確診有痛風(fēng)石的痛風(fēng)患者都可以使用降尿酸藥物（別嘌醇等）治療

頻繁發(fā)作的痛風(fēng)（每年發(fā)作大于等于2次）患者也可以使用此類藥物

痛風(fēng)合并慢性腎?。?期或以上）的患者也被推薦使用此類藥物最低治療目標(biāo)是將血清尿酸水平降低到6mg/dl以下（360umol/L），降到5mg/dl（300umol/L）以下則更理想推薦別嘌醇或非布索坦為一線降尿酸用藥如果痛風(fēng)已經(jīng)發(fā)作則需要考慮聯(lián)合使用降尿酸藥物和抗炎藥物

別嘌醇的起始劑量不要超過100mg/天，如果合并慢性腎病則不超過50mg/天，

可每2～5周增加一次劑量，直到血清尿酸達(dá)到目標(biāo)治療水平丙磺舒是促進(jìn)尿酸排泄的最佳選擇如果尿酸水平頑固性增高，則可以考慮聯(lián)用黃嘌呤氧化酶抑制劑（別嘌醇或非

布索坦）和促進(jìn)尿酸排泄的藥物（如丙磺舒）第100頁，共159頁。

非布司他（非布索坦，F(xiàn)ebuxostat）：是較新型的批準(zhǔn)用于慢性關(guān)節(jié)炎治療的藥物。與別嘌呤醇類似，是一種非嘌呤的黃嘌呤氧化酶的抑制劑，作用與黃嘌呤氧化酶而抑制尿酸的生成。動物實驗及III期臨床研究結(jié)果顯示：后者的降尿酸作用更強而持久，因為非布司他不僅抑制氧化而且可以減少黃嘌呤氧化酶生成。小劑量開始（減少誘發(fā)急性痛風(fēng)，防過敏）第101頁，共159頁。痛風(fēng)合并癥的治療在積極處理合并癥方面，應(yīng)根據(jù)合并癥的特點選取相應(yīng)的治療方案。如合并高血壓時，藥物傾向于選擇氯沙坦和ACEI類的降壓藥，而避免噻嗪類

利尿藥。第102頁，共159頁。第二部分：急性痛風(fēng)發(fā)作期的治療建議

急性痛風(fēng)發(fā)作24小時內(nèi)開始藥物治療降尿酸藥物需要繼續(xù)服用非甾體類抗炎藥（NSAID）、糖皮質(zhì)激素和口服秋水仙堿是痛風(fēng)急性發(fā)作期的一線推薦用藥。如果發(fā)作嚴(yán)重，則可聯(lián)合使用這些藥物。依托考昔已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)具有急性痛風(fēng)治療的適應(yīng)癥，不建議NSAID和糖皮質(zhì)激素聯(lián)用，因為這兩個要的胃腸道副作用會疊加秋水仙堿：劑量明顯減少，可以增加患者的耐受性，減少不良反應(yīng)，而療效并不受到影響在疼痛的關(guān)節(jié)可以采用冰塊外敷痛風(fēng)的預(yù)防：將秋水仙堿和小劑量的NSAIDs作為預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作的一線藥物，若上述藥物無效，可采用小劑量的糖皮質(zhì)激素。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射長效激素是另一可行的方法。第103頁，共159頁。

達(dá)標(biāo)治療的理念

明確提出降尿酸治療的目標(biāo)值

伴有痛風(fēng)石的患者治療目標(biāo)更為嚴(yán)格別嘌醇相關(guān)的嚴(yán)重藥疹與HLA-B*5801的密切相關(guān)已經(jīng)得到肯定。降尿酸藥物使用時間：大多數(shù)指南認(rèn)為應(yīng)在急性發(fā)作平息后至少2周后方可開始，理由是急性痛風(fēng)發(fā)作期采用降尿酸治療可能會加重痛風(fēng)的癥狀。

首次提出：在有效的抗炎藥物“保護(hù)”下，降尿酸治療并非禁忌急性期若已使用降尿酸藥物，則不必停藥；說明第104頁，共159頁。

如果單藥治療：丙磺舒是促尿酸排泄藥物的首選，非諾貝特、氯沙坦具有治療性降尿酸作用，傳統(tǒng)的苯溴馬隆并未被推薦有尿路結(jié)石病史者禁用促尿酸排泄藥物作為單藥治療促尿酸排泄藥物使用前和中應(yīng)測定尿尿酸水平并隨訪治療中應(yīng)保證足量的水分?jǐn)z入，堿化尿液，檢查尿PH值嚴(yán)重痛風(fēng)者，如果對傳統(tǒng)降尿酸藥物耐藥或不能耐受，可以使用

尿酸酶（普瑞凱希，Pegloticase）治療血尿酸檢測的時間間隔沒有明確規(guī)定第105頁，共159頁。新的藥物阿那白滯素：IL-1受體拮抗劑，已用于藥物治療失敗的中重度活動性RA。10例患者接受阿那白滯素疼痛均很快緩解，疼痛值下降79%，但有報道停藥后復(fù)發(fā)列洛西普：IL-1α和IL-1β可溶性受體抑制劑：可顯著改善患者的疼痛分值，病情總體評價和癥狀嚴(yán)重度分值，可顯著降低超敏CRP水平。但個別病人出現(xiàn)注射部位紅斑硬結(jié)，和抗列洛西普抗體。Canakinumab(ACZ885)是一種可中和IL-1β的全人化單克隆抗體。該藥療效已在RA中得到證實。在難治性痛風(fēng)的研究中，顯示該藥對疼痛的分值的改善呈劑量依賴性，療效優(yōu)于或等于曲安奈德，8周后的復(fù)發(fā)率明顯低于曲安奈德。

上述干擾IL-1β信號的藥物似乎為未來治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎提供了方向，但也可能增加了感染的風(fēng)險。第106頁，共159頁。系統(tǒng)性紅斑狼瘡

systemiclupuserythematosus，SLE第107頁，共159頁。是一種表現(xiàn)有多系統(tǒng)損害的慢性系統(tǒng)性自身免疫病，其血清具有以抗核抗體為代表的多種自身抗體。以病情緩解和急性發(fā)作為特點，有內(nèi)臟（腎、神經(jīng)系統(tǒng)）損害者預(yù)后較差。第108頁，共159頁。美國風(fēng)濕病學(xué)院推薦的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)（1997年）

符合4項及以上者可以診斷為SLE敏感性和特異性均>90%第109頁，共159頁。2009SLICC修改的ACR

SLE分類標(biāo)準(zhǔn)SLICC：系統(tǒng)性紅斑狼瘡國際合作組患者如果滿足下列條件至少一條，則歸類于系統(tǒng)性紅斑狼瘡：1.有活檢證實的狼瘡腎炎，伴有ANA陽性或抗ds-DNA陽性2.患者滿足分類標(biāo)準(zhǔn)中的4條，其中包括至少一條臨床標(biāo)準(zhǔn)和一條免疫學(xué)標(biāo)準(zhǔn)

在入選的患者中應(yīng)用此標(biāo)準(zhǔn)，較ACR標(biāo)準(zhǔn)有更好的敏感性（94%vs.86%），并與ACR標(biāo)準(zhǔn)有大致相同的特異性（92%vs.93%），同時明顯減少誤分類（p=0.0082）第110頁，共159頁。

臨床標(biāo)準(zhǔn)

1.急性或亞急性皮膚狼瘡2.慢性皮膚狼瘡3.口腔/鼻潰瘍4.不留瘢痕的脫發(fā)5.炎癥性滑膜炎，兩個或兩個以上關(guān)節(jié)腫脹或伴晨僵的關(guān)節(jié)觸痛6.漿膜炎7.腎臟：用尿蛋白/肌酐比值，或24小時尿蛋白>500mg/24h，或有紅細(xì)胞管型8.神經(jīng)系統(tǒng)：癜癇發(fā)作，精神病，多發(fā)性單神經(jīng)炎，脊髓炎，外周或顱神經(jīng)病變，腦炎（急性精神混亂狀態(tài)）9.溶血性貧血10.白細(xì)胞減少（至少一次<4.0*109/L）或淋巴細(xì)胞減少（至少一次<1.0*109/L）11.至少一次血小板減少(<10*109/L)

第111頁，共159頁。

免疫學(xué)標(biāo)準(zhǔn)

1.ANA高于實驗室參考值范圍2.抗ds-DNA高于實驗室參考值范圍3.抗sm陽性4.抗磷脂抗體①狼瘡抗凝物陽性②梅毒血清學(xué)試驗假陽性③抗心磷脂抗體-至少兩倍正常值或中高滴度④抗b2糖蛋白1陽性5.低補體①低C3②低C4③低CH506.在無溶血性貧血者，直接coombs試驗陽性第112頁，共159頁。LN的診斷標(biāo)準(zhǔn)1、明確SLE診斷:ANA,anti-dsDNA,anti-Sm2、腎臟損害:

蛋白尿(>0.5g/24hor+++)管型:RBC管型,顆粒管型,血紅蛋白管型…腎活檢：病理改變一項ACR標(biāo)準(zhǔn)的回顧推薦尿蛋白/肌酐>0.5可以代替24h尿蛋白定量活動的尿沉渣可以替代細(xì)胞管型活動的尿沉渣：無感染情況下>5個RBC/HP、>5個WBC/HP或細(xì)胞管型

一個額外的可能是最佳的標(biāo)準(zhǔn)：腎組織活檢第113頁，共159頁。LN的治療誘導(dǎo)緩解MMF（2-3g/d)+激素（沖擊后逐漸減量）CTX（沖擊，1-2次/月×6月）+激素（沖擊后逐漸減量）鞏固維持MMF1-2g/d+低劑量激素AZA2mg/g+低劑量激素病情無改善：利妥昔（抗CD20）+激素

鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（FK506）+激素第114頁，共159頁。ClassIII/IVinductiontherapy第115頁，共159頁。LN的治療HCQ可作為背景治療減低復(fù)發(fā)、減少腎損、減少栓塞懷孕的III型、IV型和V型的治療有SLE病史，無疾病活動，無需治療有SLE病史，輕度疾病活動，HCQ200-400mg/d臨床活動性LN：激素（但避免氟化激素如地塞米松、倍他米松）必要時看加上AZAMMF、CTX、MTX有致畸作用，應(yīng)避免使用第116頁，共159頁。SLE與腫瘤加拿大的Bernatsky等報告了SLE的腫瘤發(fā)生率的最新數(shù)據(jù)研究納入了24個中心的13492例SLE患者，平均隨訪9年，共118359次隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)共有632次腫瘤事件血液系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險顯著增高，淋巴瘤的發(fā)生率是普通人群的3.4倍，白血病發(fā)生率是普通人群的1.7倍，肺癌（1.24）、宮頸癌（1.65）、外陰部腫瘤（2.8）及肝癌（2.18）發(fā)生風(fēng)險均高于正常人而激素敏感性腫瘤，如乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌的發(fā)生風(fēng)險下降（分別為普通人群的0.7、0、49、0、56倍）年輕SLE患者（<40歲）總體腫瘤發(fā)生率較普通人群高1.7倍。第117頁，共159頁。SLE的病死率加拿大的Gladman報道了一項包括歐美及亞洲29個中心參與的SLE病死率的調(diào)查結(jié)果共有1593例患者納入研究，平均隨訪3.7年結(jié)果5年和8年的生存率分別為97.5%和95.6%，與早年的研究報道有明顯的提高導(dǎo)致死亡的主要原因有SLE活動、感染和動脈粥樣硬化血管病高齡、既往有心血管病史、SLE早期就出現(xiàn)臟器損傷、已及激素和免疫抑制劑的應(yīng)用均是增加病死率的危險因素應(yīng)用抗瘧藥則是保護(hù)因素第118頁，共159頁。脊柱關(guān)節(jié)病

spondyloarthropathy，SpA第119頁，共159頁。脊柱關(guān)節(jié)病

脊柱關(guān)節(jié)病（SpA）是一組以脊柱、外周關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)周圍組織炎癥為特點的全身性炎癥疾病。因為這組疾病常常RF陰性，又稱為血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病。

SpA包括：強直性脊柱炎（Ankylosingspondylitis，AS）銀屑病關(guān)節(jié)炎腸炎性關(guān)節(jié)炎幼年性脊柱關(guān)節(jié)病反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎未分化脊柱關(guān)節(jié)病第120頁，共159頁。強直性脊柱炎強直性脊柱炎（AS）是一種以肌腱端炎為病理特點，骶髂關(guān)節(jié)炎為特征性改變的慢性炎性關(guān)節(jié)病。然而AS是一種異質(zhì)性的疾病有些患者僅有骶髂關(guān)節(jié)或脊柱等中軸關(guān)節(jié)的炎性癥狀，有些患者則以外周關(guān)節(jié)受累為突出表現(xiàn)，還有些患者可能伴有更為明顯的脊柱關(guān)節(jié)外的表現(xiàn)，如反復(fù)出現(xiàn)的眼葡萄膜炎、銀屑病樣皮疹或指甲病變、腸道炎癥等。治療除了減輕患者的疼痛和僵直外，更重要的是要抑制病變及關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的進(jìn)展第121頁，共159頁。局部炎癥是AS的主要特征可以發(fā)生在許多不同的骨與肌肉處，包括：中軸關(guān)節(jié)---最常見的是骶髂關(guān)節(jié)，但是也可以發(fā)生在肋椎關(guān)節(jié)和胸骨柄關(guān)節(jié)外周關(guān)節(jié)---通常是不對稱的寡關(guān)節(jié)炎，多見于下肢附著點炎---足底筋膜炎、足跟炎、臏韌帶插入附著點炎、累及附近脛骨粗隆第122頁，共159頁。2012年美國風(fēng)濕病學(xué)會痛風(fēng)治療指南病例4：

女，39歲，

右腕、雙手指關(guān)節(jié)腫痛2年，未治療

查體：右腕、雙PIP2、3、4S+、T+，雙MCP2、3S+，T+

RF/CCP(-)，ESR/CRP正常，

X光平片多個PIP、MCP、腕關(guān)節(jié)間隙均勻狹窄，關(guān)節(jié)面模糊、

破壞、融合首個DMARD治療方案未達(dá)標(biāo)Ⅲ級---明顯異常，有中度骶髂關(guān)節(jié)炎，存在侵蝕、硬化、關(guān)節(jié)間隙增寬或狹窄、部分強直等近來的隨機臨床研究比較了塞來昔布連續(xù)用藥和在需要時間斷使用的療效，結(jié)果表明連續(xù)使用在2年內(nèi)延緩了AS的放射學(xué)進(jìn)展。第116頁，共159頁。發(fā)作過程中至少有3個部位累計；別嘌醇相關(guān)的嚴(yán)重藥疹與HLA-B*5801的密切相關(guān)已經(jīng)得到肯定。強直性脊柱炎(AS)：1、RA治療的時機：RA一經(jīng)診斷就應(yīng)使用傳統(tǒng)的DMARDs治療。生物制劑使用（1）：生物制劑只能作為次要選擇，如最初DMARDs方案治療未能達(dá)標(biāo)，或有預(yù)后不良因素的患者可考慮加用生物制劑。新的中軸性SpA分類標(biāo)準(zhǔn)納入了早期中軸性SpA和AS均作用在細(xì)胞核內(nèi)，抑制炎癥分子合成的最后環(huán)節(jié)AS發(fā)病機制AS具有復(fù)雜遺傳背景：HLA-B27是AS的易感基因，Colbert提出細(xì)胞內(nèi)，特別是巨噬細(xì)胞內(nèi)HLA-B27的錯折疊與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)激和未折疊蛋白質(zhì)的應(yīng)答（UPR）相關(guān)研究者發(fā)現(xiàn)Th23/Th17通路在AS發(fā)病機制中的作用，IL-23R遺傳多態(tài)性也是AS易感的遺傳背景。土耳其的Taylan等發(fā)現(xiàn)Th17軸相關(guān)的細(xì)胞因子（IL-6、IL-12、IL-17和IL-23）在AS患者血清中明顯增高。治療（抗TNF-a或常規(guī)治療）并不影響Th17軸相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)水平，提出對抗TNF-a治療反應(yīng)不佳的AS患者，Th17軸相關(guān)細(xì)胞因子的靶向治療可能是一種良好的資料策略第123頁，共159頁。應(yīng)用抗瘧藥則是保護(hù)因素中華內(nèi)科雜志，2010新治療藥物—小分子化藥第157頁，共159頁。RA影響的是人的壽命，而AS主要引起脊柱病變，腰椎活動受限，所以治療不能過分抗磷脂抗體①狼瘡抗凝物陽性第120頁，共159頁?？梢园l(fā)生在許多不同的骨與肌肉處，包括：第104頁，共159頁。銀屑病、炎癥性腸病的家族史ASAS中軸型SpA的分類標(biāo)準(zhǔn)

（起病年齡<45歲，腰背痛≥3個月）b.發(fā)展成RA的預(yù)測指標(biāo)是抗CCP抗體和PIP受累新的中軸性SpA分類標(biāo)準(zhǔn)納入了早期中軸性SpA和ASSpA早期炎癥破壞骨結(jié)構(gòu)AS發(fā)病機制新骨形成的機制方面：DKK-1和硬化蛋白（SOST）是Wnt信號通路上與抑制骨形成相關(guān)的2個蛋白，有可能影響AS炎癥部位的骨質(zhì)破壞或成骨形成，與韌帶骨贅形成相關(guān)。澳大利亞的Thomas等報道在AS的小鼠動物模型中，其脊柱及膝關(guān)節(jié)中發(fā)現(xiàn)DKK-1和SOST的基因表達(dá)水平明顯下調(diào)，24周時與對照組相比，兩者分別下降了59%和62%，提示W(wǎng)nt信號通路可能參與了AS由炎癥誘導(dǎo)骨贅形成的過程。第124頁，共159頁。對中軸放射學(xué)進(jìn)展高風(fēng)險的預(yù)測和保護(hù)作用的生物標(biāo)記近年發(fā)現(xiàn)數(shù)種生物標(biāo)記與強直性脊柱炎(AS)放射學(xué)脊柱進(jìn)展／骨贅形成有關(guān)：基質(zhì)金屬蛋白酶3(MMP-3)和C反應(yīng)蛋白(C-RP)(正相關(guān))硬化蛋白(SOST)、Dickkopf1(DKK1)、periostin(負(fù)關(guān)聯(lián))然而,還不清楚這些生物標(biāo)記物是否能預(yù)測放射學(xué)進(jìn)展、高風(fēng)險AS患者的新骨形成，因為他們在基線水平已有骨贅形成結(jié)論:高水平的MMP-3、CRP和PINP可能預(yù)示已有骨贅形成的AS患者進(jìn)一步影像學(xué)進(jìn)展和新骨形成,而高水平的SOST,DKK-1,periostin和CTX-IIz則可能起到了一個保護(hù)的作用第125頁，共159頁。

2011年ACR的新進(jìn)展從骨組織學(xué)的病理和分子機制新視角闡述了中軸型SpA炎癥和骨病變之間的關(guān)系SpA早期炎癥破壞骨結(jié)構(gòu)導(dǎo)致慢性病變逐漸被纖維修復(fù)組織和軟骨所替代在疾病晚期，這些關(guān)節(jié)破損處又被新骨所取代。第126頁，共159頁。炎癥與骨形成/骨破壞正常狀態(tài)下皮質(zhì)骨形成和吸收處于平衡狀態(tài)，而在炎性關(guān)節(jié)炎時骨形成和吸收的平衡被打破，TNF介導(dǎo)的DKK-1表達(dá)增加，Wnt信號通路受抑制，骨吸收增強。后期DKK-1表達(dá)抑制，激活Wnt信號通路，骨形成增加，導(dǎo)致新骨形成，最終導(dǎo)致中軸骨的融合。值得注意的是，AS的結(jié)構(gòu)破壞與RA不同，成骨細(xì)胞的分化增強，新骨形成并不受TNF阻滯的影響，即TNF拮抗劑并不能抑制成骨細(xì)胞，因此近期有學(xué)者提出聯(lián)合TNF拮抗劑和雙膦酸鹽治療AS的想法，其療效尚需進(jìn)一步證實。第127頁，共159頁。強直性脊柱炎中軸關(guān)節(jié)新骨形成的機制

ASRA炎癥（固定）第1步炎癥（游走）第2步a骨侵蝕骨侵蝕炎癥由修復(fù)組織替代第2步b骨性增殖（強直）第3步時間SieperJ,etal.ArthritisRheum.2008;58(3):649–656第128頁，共159頁。

診斷紐約標(biāo)準(zhǔn)（1984）對一些臨時不符合上述標(biāo)準(zhǔn)者，可參考有關(guān)脊柱關(guān)節(jié)病(SpA)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要包括：Amor標(biāo)準(zhǔn)（1990）歐洲脊柱關(guān)節(jié)病研究組(ESSG)標(biāo)準(zhǔn)（1991）ASAS(assessmentinAS)國際工作組推舉的中軸型SpA標(biāo)準(zhǔn)（2011）第129頁，共159頁。診斷AS的修訂紐約標(biāo)準(zhǔn)(mNY，1984)

1.臨床標(biāo)準(zhǔn):

a.腰背痛和僵直持續(xù)至少3個月，活動后改善、休息不能緩解.

b.腰椎前后和側(cè)屈活動均受限.

c.胸廓擴(kuò)展范圍小于同年齡和性別的正常值.2.放射影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn):雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎≥2級或單側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎3~4級確診AS的標(biāo)準(zhǔn)：放射影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)+1項以上臨床標(biāo)準(zhǔn)第130頁，共159頁。歐洲脊椎病研究組ESSG診斷標(biāo)準(zhǔn)（1991年）炎性脊柱痛或非對稱性以下肢關(guān)節(jié)為主的滑膜炎，并附加以下任何l項，即：①陽性家族史；②銀屑?。虎垩仔阅c?。虎荜P(guān)節(jié)炎前1個月內(nèi)的尿道炎、宮頸炎或急性腹瀉；⑤雙側(cè)臀部交替疼痛；⑥肌腱端病；⑦骶髂關(guān)節(jié)炎。符合者可列入此類進(jìn)行診斷和治療，并隨訪觀察。第131頁，共159頁。Amor等提出的SpA診斷和分類標(biāo)準(zhǔn)（1990年）

觀察指標(biāo)

積分臨床癥狀或過去病史具有：炎癥性腰痛1非對稱性關(guān)節(jié)炎2臀部疼痛1如雙側(cè)臀部交替性疼痛2香腸趾（指）2足跟疼痛或其它可辨認(rèn)的肌腱骨附著點疼痛2虹膜炎2在關(guān)節(jié)炎起病前1個月內(nèi)非淋球菌性尿道炎或?qū)m頸炎1在關(guān)節(jié)炎志病前1個月內(nèi)有急性腹瀉史