吸入麻醉藥研究課件

吸入麻醉藥研究進(jìn)展

徐州醫(yī)學(xué)院臨床麻醉學(xué)教研室齊敦益

吸入麻醉藥（inhaledanesthetic）應(yīng)用于臨床麻醉（N2O、乙醚）160多年，一直在臨床麻醉中占主導(dǎo)地位，對(duì)它的研究廣泛而深入，內(nèi)容甚多血?dú)夥峙湎禂?shù)、MAC、給藥途徑和中樞作用機(jī)制（全麻原理）、毒性作用、臨床運(yùn)用一、血?dú)夥峙湎禂?shù)

吸入麻醉藥的血?dú)夥峙湎禂?shù)（bloodgaspartioncoefficient，B/G）指在血、氣兩相分壓相等（達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡）時(shí)，吸入麻醉藥在兩相中的濃度比。B/G是吸入麻醉藥最重要的理化性質(zhì)之一，反映了藥物在血中的溶解度。B/G大，必須攝取或釋放較多的吸入麻醉藥才能使其分壓相應(yīng)地升降，故誘導(dǎo)、蘇醒均慢；反之，B/G小者誘導(dǎo)、蘇醒均快。B/G小是吸入麻醉藥的一個(gè)突出優(yōu)點(diǎn)和發(fā)展方向，新型吸入麻醉藥七氟醚（sevoflurane）和地氟醚（desflurane）的B/G都很小，分別為0.69和0.42。（一）MAC能代表麻醉強(qiáng)度嗎？MAC作為吸入麻醉藥作用強(qiáng)度的指標(biāo)，實(shí)際上，MAC僅反映了藥物的鎮(zhèn)痛作用。MAC越小，藥物的鎮(zhèn)痛作用越強(qiáng)；MAC越大，鎮(zhèn)痛作用越弱。麻醉作用的涵義，除鎮(zhèn)痛外，還應(yīng)包括鎮(zhèn)靜、催眠、安定、遺忘、意識(shí)消失、肌松和抑制異常應(yīng)激反應(yīng)等等。而且，僅就鎮(zhèn)痛而言，MAC也只反映了機(jī)體對(duì)皮膚傷害性刺激的反應(yīng)，而手術(shù)中病人還要經(jīng)受氣管插管、肋骨剝離、內(nèi)臟牽拉、血管舒縮等多種刺激，這些都不是MAC所能反映的。MAC相當(dāng)于ED50，改變刺激方式和觀察指標(biāo)，就可測(cè)出各種MAC。如氣管插管MAC、清醒MAC（亞鎮(zhèn)痛水平）等。MAC是一個(gè)極其重要的概念，代表吸入麻醉藥最重要的鎮(zhèn)痛作用（麻醉首先要解決的是手術(shù)疼痛問(wèn)題），但是，用MAC代表吸入麻醉藥的全部作用——麻醉強(qiáng)度是不全面的。如MAC最?。?.16%）的甲氧氟烷已被淘汰，而MAC最大（105%）的N2O仍在應(yīng)用。（二）MAC是效能還是效價(jià)強(qiáng)度？效能（efficacy）指藥物（不受劑量限制）所能產(chǎn)生的最大效應(yīng)。全麻藥的效能通常指它能達(dá)到的最大麻醉深度。到某一效應(yīng)所需要?jiǎng)┝炕驖舛?，叫做藥物的效價(jià)強(qiáng)度（potency）MAC是一半實(shí)驗(yàn)對(duì)象對(duì)傷害性刺激無(wú)體動(dòng)反應(yīng)時(shí)吸入麻醉藥濃度，是效價(jià)強(qiáng)度而非效能。韓文斌等用七氟醚做普胸手術(shù)麻醉證實(shí)，麻醉150min后，因放置胸腔閉式引流管再次切皮時(shí)，為此制動(dòng)和循環(huán)穩(wěn)定所需的七氟醚濃度明顯低于手術(shù)開(kāi)始時(shí)表明MAC隨麻醉持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)而降低可能與CNS對(duì)吸入麻醉藥的敏感性隨時(shí)間延長(zhǎng)而改變有關(guān)，也可能是初次測(cè)定MAC時(shí)，平衡時(shí)間太短，吸入麻醉藥在脊髓尚未達(dá)到有效濃度所致3.刺激部位Satas等用新生的小型豬測(cè)定MAC，發(fā)現(xiàn)無(wú)論在正常體溫或低溫條件下，氟烷、異氟醚的夾尾MAC都低于夾爪MAC，推測(cè)是不同部位對(duì)疼痛的敏感性不同所致。麻醉持續(xù)時(shí)間、刺激方式和部位均可影響MAC。戴體俊等最早觀察了注射揮發(fā)性麻醉藥對(duì)動(dòng)物效應(yīng)，測(cè)定了小鼠和兔注射（皮下、腹腔、肌肉、靜脈）乙醚、甲氧氟烷、氟烷、安氟醚的催眠ED50和LD50等

顏梅等便用注射給藥法很方便地研究了吸入麻醉藥在小鼠的抗驚厥作用和鎮(zhèn)痛、催眠作用孫海峰等則觀察了異氟醚乳劑對(duì)大鼠的效應(yīng)

四、全麻原理

（一）研究?jī)?nèi)容和意義全身麻醉即全麻藥在CNS的作用部位和分子機(jī)制。吸入麻醉藥對(duì)呼吸、循環(huán)、消化、內(nèi)分泌等系統(tǒng)也有影響，但一般不把它們包括在全麻原理內(nèi)。全麻原理是麻醉學(xué)最重要的基本理論之一，闡明全麻原理對(duì)提高臨床麻醉質(zhì)量、建立更好的麻醉深度監(jiān)測(cè)方法、研制新型全麻藥、擴(kuò)大全麻藥的用途乃至揭示腦的奧秘都有很大意義。（二）存在問(wèn)題提出了“脂質(zhì)學(xué)說(shuō)”、“臨界容積學(xué)說(shuō)”、“相轉(zhuǎn)化學(xué)說(shuō)”、“熱力學(xué)活性學(xué)說(shuō)”、“突觸學(xué)說(shuō)”、“蛋白質(zhì)學(xué)說(shuō)”等百余種學(xué)說(shuō)。信息技術(shù)、分子生物學(xué)技術(shù)、膜片鉗技術(shù)、遺傳學(xué)理論和方法的進(jìn)展，國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究日益深入，取得了多方面的實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，但至今仍未能完全闡明全麻原理①由于全麻藥的具體作用部位不清，以致埋藏電極、局部給藥、損毀、置管以及取材做生化、形態(tài)學(xué)檢查等的部位缺乏依據(jù)，所選部位可能不是全麻藥的主要靶位；②離體實(shí)驗(yàn)未能與在體實(shí)驗(yàn)結(jié)合。如有大量離體實(shí)驗(yàn)表示全麻機(jī)制與GABAA受體、鈉通道有關(guān)，有學(xué)者用在體行為學(xué)實(shí)驗(yàn)證明，GABAA受體拮抗劑、鈉通道開(kāi)放劑不能取消全麻藥的催眠、鎮(zhèn)痛作用，提示GABAA受體和鈉通道不是全麻藥催眠、鎮(zhèn)痛作用的主要靶位；③未與麻醉時(shí)程緊密結(jié)合進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察。全麻藥的作用強(qiáng)而復(fù)雜，一旦動(dòng)物被麻醉，檢測(cè)很多指標(biāo)往往都有陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)。但有些學(xué)者認(rèn)為只有與行為變化平行且發(fā)生在行為變化之前的指標(biāo)變化才可能是麻醉的原因，否則只能是麻醉的結(jié)果或伴發(fā)效應(yīng)。而很多研究恰恰未能結(jié)合麻醉時(shí)程進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察；④麻醉包括鎮(zhèn)痛、催眠、意識(shí)消失、認(rèn)知障礙、肌松、抑制異常應(yīng)激反應(yīng)等諸多反應(yīng)，混在一起研究比較困難，分別進(jìn)行研究可能較好。當(dāng)然，將各種作用分別進(jìn)行研究后，還要進(jìn)行整合，即把“還原論”和“整合論”有機(jī)的結(jié)合在起來(lái)。全麻藥作用于皮層的哪一腦區(qū)（功能區(qū)）、皮層下的哪一核團(tuán)仍不清楚。徐禮鮮等曾分別給大鼠長(zhǎng)時(shí)間和短時(shí)間吸入麻醉藥，用c-fos基因表達(dá)法進(jìn)行研究，但此法特異性較差。在微觀上，由于全麻藥（包括吸入麻醉藥）靜注后數(shù)十秒甚至十幾秒即可引起麻醉。這是作用于神經(jīng)細(xì)胞膜上的快速效應(yīng)（尚未涉及基因表達(dá)，但基因可界定機(jī)體對(duì)吸入麻醉藥的敏感性。但全麻藥是作用于細(xì)胞膜上的脂質(zhì)還是蛋白質(zhì)仍有爭(zhēng)議。全麻藥對(duì)神經(jīng)膜上功能蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)的影響也亟待研究。（四）分子機(jī)制在分子機(jī)制上，迄今尚未找到全麻藥作用的特異性受體、離子通道或酶，已提出的γ-氨基丁酸A（GABAA）受體、腎上腺素α2受體、乙酰膽堿受體、鉀離子通道等均有很多不支持的證據(jù)。研究表明NMDA受體和甘氨酸受體可能介導(dǎo)了麻醉效應(yīng)。還有研究報(bào)道，吸入麻醉藥遺忘作用的強(qiáng)度遵循Meyer-Oventon法則。這些研究提示，吸入麻醉藥既有特異性作用機(jī)制，也有非特異性作用機(jī)制。定量藥物腦電圖（quantitativepharmaco-EEG,QPEEG）是20年前興起的腦電圖學(xué)的新領(lǐng)域，可在一個(gè)動(dòng)物或人的頭部同時(shí)放置8～128個(gè)電極，同步監(jiān)測(cè)各腦區(qū)的電活動(dòng)有作者認(rèn)為利用電子計(jì)算機(jī)的強(qiáng)大運(yùn)算能力和功率譜分析技術(shù)對(duì)藥物引起的EEG背景變化進(jìn)行定量分析和一系列統(tǒng)計(jì)處理，按頻率不同，把腦電波分為δ、θ、α1、α2、β1、β26個(gè)頻段，得出各頻段的功率百分比，從而建立藥物對(duì)腦的定量作用模式，是藥物引起腦功能變化的客觀指標(biāo)（六）在體多通道記錄技術(shù)可采用中樞神經(jīng)元的在體多通道同步記錄技術(shù)（invivomultic-channelrecordingmethodforcentralneuralactivities，簡(jiǎn)稱(chēng)多通道記錄）系統(tǒng)包括微電極陣列（microarray）、數(shù)據(jù)采集和分析系統(tǒng)，可研究不同腦區(qū)的神經(jīng)元放電變化在時(shí)間和空間上的聯(lián)系，進(jìn)而通過(guò)分析神經(jīng)元的放電模式研究腦對(duì)外部事件的編碼機(jī)制。微透析法（microdialysis）的透析管插在細(xì)胞外，管外有一層半透膜，可防止大分子進(jìn)入，而允許以上遞質(zhì)（分子量較?。┻M(jìn)入，故管內(nèi)物質(zhì)均來(lái)自細(xì)胞外液，易于分析有作者認(rèn)為通過(guò)c-fos表達(dá)、QPEEG、在體多通道記錄技術(shù)和腦成像術(shù)可基本確定全麻藥的作用部位，在該處插入透析管有較多的依據(jù)。(八)電子順磁共振技術(shù)（九）腦成像術(shù)

最新全麻作用機(jī)制研究

既能觀察到麻醉現(xiàn)象,又可進(jìn)行細(xì)胞或分子水平研究的模型---------草履蟲(chóng)就是這樣的模型。草履蟲(chóng)是一種單細(xì)胞的淡水生物,可以進(jìn)行細(xì)胞水平或分子水平的研究。更重要的是,草履蟲(chóng)具有纖毛,能夠在水中快速游動(dòng),且對(duì)傷害性刺激能夠做出快速反應(yīng),從而保證我們觀察到麻醉現(xiàn)象。五吸入麻醉藥物的毒性研究氟烷、安氟烷、異氟烷、七氟烷和地氟烷的臨床毒性作用主要是針對(duì)肝腎功能的損傷安氟烷、異氟烷等與呼吸機(jī)回路中的CO2吸附劑反應(yīng)生成CO，大量CO與血紅蛋白結(jié)合，威脅機(jī)體的組織氧供。七氟烷經(jīng)過(guò)干燥的鈉石灰能夠產(chǎn)生有毒的甲醇和甲醛，它與CO2吸附劑中NaOH和KOH反應(yīng)生成具有腎毒性的復(fù)合物A物質(zhì)氟烷致突變作用的研究中，部分實(shí)驗(yàn)獲得了陽(yáng)性結(jié)果，并且大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為氟烷具有致畸形和胚胎毒性作用。目前還沒(méi)有研究發(fā)現(xiàn)安氟烷和異氟烷具有致畸形作用，關(guān)于地氟烷和七氟烷的致畸形作用研究還很少見(jiàn)。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)醫(yī)務(wù)人員暴露于高濃度的吸入麻醉藥物（170ppm氧化亞氮和4ppm氟烷和異氟烷）比暴露于低濃度的吸入麻醉藥物（12ppm氧化亞氮和<0.5ppm異氟烷，七氟烷及地氟烷）更容易發(fā)生染色體的損傷外周血淋巴細(xì)胞的姐妹染色體換位常被用來(lái)評(píng)價(jià)藥物的基因毒性（致突變性和致癌性），離體研究發(fā)現(xiàn)地氟烷吸入60～120分鐘能夠增加外周血淋巴細(xì)胞姐妹染色體換位，提示該藥物也存在一定的基因損傷作用吸入麻醉藥物對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)功能會(huì)產(chǎn)生不利的影響，麻醉醫(yī)生在手術(shù)室內(nèi)通過(guò)半開(kāi)放系統(tǒng)實(shí)施吸入麻醉時(shí)，容易產(chǎn)生頭痛、疲憊、睡眠障礙等不適反應(yīng)。大樣本流行病調(diào)查發(fā)現(xiàn)婦女暴露于吸入麻醉藥物后流產(chǎn)的機(jī)率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于非暴露人群，她們的小孩患先天性疾病比例也相應(yīng)較高。許多國(guó)家禁止懷孕的婦女參與可能接觸氟烷的工作。六吸入麻醉藥物對(duì)呼吸系統(tǒng)的影響所有吸入麻醉藥物均抑制呼吸，表現(xiàn)為血氧飽和度降低和CO2增高所有吸入麻醉藥物在亞麻醉濃度下均不會(huì)產(chǎn)生氣道刺激反應(yīng)。高于1MAC的濃度可以刺激氣道，其中以地氟烷最為明顯，其次是異氟烷，而氟烷、氧化亞氮和七氟烷的氣道刺激作用輕微。氣道粘液纖毛活性增加與吸入麻醉藥物的氣道刺激作用有關(guān)。常用吸入麻醉藥物在臨床濃度甚至是高濃度時(shí)不影響低氧性肺血管收縮，也不會(huì)降低單肺通氣麻醉時(shí)的動(dòng)脈血氧分壓。吸入麻醉藥物是否會(huì)損傷肺，目前的研究結(jié)果尚無(wú)定論七吸入麻醉藥物對(duì)循環(huán)系統(tǒng)的影響通過(guò)志愿者研究發(fā)現(xiàn)，地氟烷在臨床麻醉濃度下不影響心率和血紅蛋白的氧合，也不抑制外周刺激產(chǎn)生的心率增加作用。志愿者在地氟烷麻醉和蘇醒期均未發(fā)生心律失常。地氟烷、異氟烷、七氟烷和氟烷麻醉時(shí)，志愿者的平均動(dòng)脈壓和心排血量數(shù)值降低與吸入濃度呈線性關(guān)系藥物降低血壓的作用主要是降低血管張力，而不是對(duì)心排血量的影響。除了氟烷，其他吸入麻醉藥物都不會(huì)產(chǎn)生室性期前收縮，也不會(huì)增加心臟對(duì)腎上腺素引發(fā)心率失常的敏感性。地氟烷、七氟烷和異氟烷可以安全用于嗜鉻細(xì)胞瘤患者的麻醉。吸入麻醉藥物可能會(huì)延長(zhǎng)QT，對(duì)于長(zhǎng)QT綜合征的患者，七氟烷的使用要謹(jǐn)慎，因?yàn)樗娱L(zhǎng)QT間期的作用明顯。吸入麻醉藥物對(duì)心肌缺血的保護(hù)作用已經(jīng)有二十多年的研究歷史。1997年在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到了確認(rèn)。心肌缺血預(yù)處理（IschemiaPreconditioning，APC）相似，因此被稱(chēng)為麻醉藥物預(yù)處理效應(yīng)（AnestheticPreconditioning，APC）目前的研究主要是通過(guò)心肌細(xì)胞活性氧（ROC）適量生成、線粒體ATP敏感鉀通道激活、細(xì)胞內(nèi)PKC蛋白功能調(diào)節(jié)等角度闡述吸入麻醉藥物的APC效應(yīng)機(jī)制。八吸入麻醉藥物的臨床應(yīng)用隨著監(jiān)測(cè)技術(shù)的改善和麻醉機(jī)功能的增加，低流量吸入麻醉又被臨床重視。低