盤點2015-糖尿病新藥研發(fā)sacn.gla

主要內(nèi)差距-- 研究和治療現(xiàn)優(yōu) 治療新進展：健康多一新靶點藥物研究進展 治療“明天會更好過去50年專 研究和治療的進1234已明確降已明確胰已明確幾臨床前和高血糖能 細胞生物床研究研止并發(fā)癥高血糖的信號途徑了新型糖發(fā)生和進要病理生為潛在降在血糖控基治療靶在醫(yī)不佳時，但也有其系統(tǒng)中已早開始和因素，如用化治療非島素抵抗重腸促胰島缺陷AhrénB.Diabetologia.2015Aug;58(8):1740-目 治療三大概

針對病理生理過程的靶向治

AhrénB.Diabetologia.2015Aug;58(8):1740-目 藥物存在的不 已上市的2 藥治療藥物分作用機優(yōu)缺二甲雙抑制肝糖輸體重適胃腸道不良反應(yīng)乳酸酸、腎功能不全磺脲類起效迅低血糖風(fēng)險、體重增格列奈類瑞格列奈、那格列起效迅噻唑烷二酮類吡格列酮、羅格列改進的脂質(zhì)制在的減少心肌梗α-糖苷酶抑制劑MittermayerF,etal.CurrsRev.2015;11(1):17-體重適胃腸道不良反NathanDM,etal.DiabetesCare.2009Jan;32(1):193-203.BaileyCJ.ClinPharmacolTher.2015Aug;98(2):170-84.目 藥物存在的不已上市的2 藥治療藥物分作用機優(yōu)缺DPP4抑制劑GLP-1體重減SGLT2抑制劑降低腎臟的葡萄糖排泄閾體重減MittermayerF,etal.CurrDiabetesRev.2015;11(1):17-31.NathanDM,etal.DiabetesCare.2009Jan;32(1):193-203.BaileyCJ.ClinPharmacolTher.2015Aug;98(2):170-84.目 藥物存在的不已上市的2 藥治療藥物分作用機優(yōu)缺胰島素降低血無劑量限制、起效迅速體重增加、低血糖風(fēng)膽汁酸螯合降脂降多巴胺激動劑溴麥角環(huán)件可與雙胍SU聯(lián)合用性低血壓、、偏頭痛、肺纖維化風(fēng)胰淀素類似物普蘭林體重減MittermayerF,etal.CurrDiabetesRev.2015;11(1):17-31.NathanDM,etal.DiabetesCare.2009Jan;32(1):193-203.,等.中 雜志2015;(1):14-BaileyCJ.ClinPharmacolTher.2015Aug;98(2):170- 最近研究顯示，約40-50%的患者未達到或未維持預(yù)期A1C目標值。隨著疾病嚴重程度增加、并發(fā)癥出現(xiàn)、治療選擇受限，迫切需求不同作用機病BaileyCJ.ClinPharmacolTher.2015Aug;98(2):170-2015年之回顧過去前50年，展望未2015年之2015-胰 2015-

肌肉與脂 胃腸 腎

大 巨噬細 腎上增加增加胰島素釋胰2015年之胰2015年之增加胰島增加胰島素釋放-減少胰高糖素釋增加胰島素分2015-增加胰島素分2015-脂肪酸受體增加β細胞胃泌增加β細胞胰高胰高糖素抗

KahnSE,etal.Diabetologia.2015Aug;58(8):1735-9.BaileyCJ,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2016Jan22.減少肝減少肝糖合成和輸2015年之二2015年之增加葡萄糖-代胰島肝增增加內(nèi)源性肝糖合葡萄2015-葡萄糖-6-磷酸化2015-果糖-1，5-二磷酸化CPT1A（肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶BaileyCJ,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2016BaileyCJ,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2016Jan增加胰增加胰島素敏感性釋肌2015年之噻肌2015年之增加增加胰島素2015-2015-KahnSE,etal.Diabetologia.2015Aug;58(8):1735-9.BaileyCJ,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2016Jan22.延遲胃延遲胃排延遲葡萄糖吸胃腸2015年之延遲葡萄糖吸胃腸2015年之α-糖苷酶抑制考來維延遲延遲葡萄糖吸2015-2015-KahnSE,etal.Diabetologia.2015Aug;58(8):1735-9.BaileyCJ,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2016Jan22.限制腎限制腎臟葡萄糖重吸腎2015年之腎2015年之新型新型SGLT-2抑制2015-KahnSE,etal.Diabetologia.2015Aug;58(8):1735-9.BaileyCJ,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2016Jan2015-調(diào)整晝調(diào)整晝夜節(jié)律；多巴胺受體激動大2015年之大2015年之減少減少肥飽腹感誘導(dǎo)2015-腸促胰素樣多肽及其小分子受體2015-多種多肽組合/螯合形成的多KahnSE,etal.Diabetologia.2015Aug;58(8):1735-9.BaileyCJ,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2016Jan22.巨噬細降低全身巨噬細降低全身炎2015年之減少減少炎IL-1β拮抗2015-IL-1β單克隆抗2015-水楊酸類似KahnSE,etal.Diabetologia.2015Aug;58(8):1735-9.BaileyCJ,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2016Jan22.2015年之2015年之減少減少腎上腺皮質(zhì)激素的作腎上2015-KahnSE,etal.Diabetologia.2015Aug;58(8):1735-9.BaileyCJ,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2016腎上2015-主要內(nèi)差距-- 研究和治療現(xiàn)優(yōu) 治療新進展：健康多一新靶點藥物研究進展 治療“明天會更好如如何優(yōu)治療優(yōu)治療優(yōu)化可用藥提化治療依進一步研究，以制定更好的預(yù)防和治療方2015年FDA批準 新1Glyxambi（恩格列凈/利格列汀復(fù)方片劑2Toujeo（甘精胰島素34Tresiba（德谷胰島素注射液5Ryzodeg70/30（德谷胰島素/門冬胰島素注射液以上產(chǎn)品 上市，相關(guān)信息提供僅出于科學(xué)交流目治療靶胰血 實線：直接作BaileyCJ.ClinPharmacolTher.2015Aug;98(2):170-化治12016年為中心的溝通方醫(yī)護提供任

在照護中，使

時，要注意化加強教育管理以及管理的全面支 betesd—2016主要內(nèi)差距-- 研究和治療現(xiàn)優(yōu) 治療新進展：健康多一新靶點藥物研究進展 治療“明天會更好成熟靶點，新型藥作用機降糖療研究狀艾塞那肽可置入滲透GLP1受體激動模擬GLP1效Ⅲ口服GLP-1類似物（多肽GLP1受體激動模擬GLP1效Ⅱ-Ⅲ非肽類GLP-1受體激動GLP1受體激動模擬GLP1效臨床一周1次給藥長效DPP-IVTGR5（GPBAR1）激動刺激回腸膽汁酸受增加L細胞分泌腸促胰臨床同時模擬GLP1和胰島素效Ⅲ選擇性降低腸道和SGLT1和SGLT2的活增加腎臟的葡萄糖排除調(diào)節(jié)腸促胰素的分BaileyCJ,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2016Jan2 新靶點藥葡萄糖激 游離脂肪酸受體

蛋白酪氨酸磷酸酶-

BaileyCJ,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2016Jan22.Thomsonreuters.Cor lis[DB/OL].[2014-12-1]. 促葡萄糖磷酸化使胰島素分泌和肝臟糖原產(chǎn)生而降糖；DM2研究4—6月后療效下降該酶沒有負反饋機制而有低血糖選擇性肝作用制劑在研究但肝TG研發(fā)中的葡萄糖激酶激動 默 默 Glucokinaseactivators, 武田加州公 臨床 禮 臨床glucokinaseactivators, Poxel BaileyCJ,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2016JanMatschinskyFM,etal.HandbExpPharmacol.2011(203):357-

LG生命科 臨床glucokinaseactivators,SanwaKagakuKenkyusho4SCDiscoveryGmbH、glucokinaseactivators,SanwaKagakuKenkyusho4SCDiscoveryGmbH、G119G蛋白偶聯(lián)受體119（GPR119）主要分布在胰島β細胞和胃腸道內(nèi)分泌細胞表面，促進胰島素分泌，呈顯著的葡萄糖劑量相關(guān)可通過cAMP且對GLP-1分泌具有間接調(diào)節(jié)作用，以及具有降低體質(zhì)量的潛力療效弱可能影響骨骼肌代謝健康

研發(fā)中的GPR119激動 藥物名 研發(fā)公 研究狀DS- 第一三共株式會 II

MBX- CymaBay

II

ZYG- IBMS- 百時美施貴 I

GPR119agonists,Amgen

安 臨床YH-Chem Yuhan 臨床GPR119GPR119agonists, RP- Rhizen

臨床GPCR119agonists,Eli 禮 臨床GPCR119GPCR119agonists,阿斯利臨床GPCR119agonists,BoehringerIngelheimBiosciencesInc臨床BaileyCJ,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2016Jan22.NunezDJ,etal.PLoSOne.2014Apr3;9(4):e92494.LaufferLM,etal.Diabetes.2009May;58(5):1058-Thomsonreuters. lis[DB/OL].[2014-12-

GPR119agonists,LGLifeSciences

LG生命科 臨床GCGRGCGRantagonists,Merck&Co 研發(fā)中的胰高糖素受體拮抗IsisPharmaceuticalsLigandPharmaceuticalsGCGRantagonists,MitsubishiTanabePharmaBaileyCJ,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2016Jan22.D'AlessioD.DiabetesObesMetab.2011Oct;13Suppl1:126-32.Thomsonreuters.Cor lis[DB/OL].[2014-12-1].腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）激動腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）對維持細胞的能量平衡具有重要作用刺激骨骼肌攝取葡萄糖，脂肪和其他組織氧化脂肪酸，并降低肝葡萄糖生由于AMPK研發(fā)中的AMPK激動藥物名 研發(fā)公 研究狀 Poxel II

c Esperion BalticBioBetagenon KareusTherapeutics

AMPKactivators,TGBiotech

TGBiotech

RigelPharmaceuticals

CNX-012 勃林格殷格 臨床BaileyCJ,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2016Jan

AMPKstimulators,

Poxel CoughlanKA,etal.DiabetesMetabSyndrObes.2014Jun24;7:241-53.Thomsonreuters.Cor lis[DB/OL].[2014-12-1].

Debiopharm 游離脂肪酸受體1激動 織中量較豐富。胰島β細胞的表達最高通過激活FFAR1，與長鏈FFA結(jié)合能增加葡萄糖依賴性胰島素分泌武田TAK875因肝毒性而終止包括GPR40增加細胞內(nèi)鈣—又稱FFAR1—TAK875因肝毒性退市其他GPR40在研制和GPR119—激活cAMP類似GLP-1 也會增加a細胞分泌 他們也作用于KLI細 影響PYYGLP-1GIP分

研發(fā)中的FFAR1激動GPR120（FFAR4）脂肪表達促脂形成增加胰島素敏感減少異位脂藥物名 研發(fā)公sPharmasPharmaII Piramal LY-LY- Hyundai GPR40agonists,JiangsuHengruiMedicine

江蘇恒 臨床dualGPR40/GPR120agonists,UniversitydualGPR40/GPR120agonists,UniversityofSouthernDenmarkdualGPR40/120AdvinusGPR40agonists,ConnexiosLifeSciencesConnexiosLifeSciences 丹麥南丹麥大 臨床BaileyCJ,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2016JanIchimuraA,etal.ProstaglandinsOtherLipidMediat.2009Sep;89(3-4):82-8.Thomsonreuters.Cor lis[DB/OL].[2014-12-1].蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制 研發(fā)中的PTP-1B抑制藥物名 研發(fā)公 研究狀 TransTechPharma II

PMP-1P1Binhibitors,ChineseAcademyofSciences

中 中 藥 臨床 中 藥 臨床劑

PTP1Binhibitors, 中國醫(yī) 中國醫(yī) 藥 臨床

Kaneq

PTP1Binhibitors, IsisPharmaceuticalsKyotoPharmaceuticalPTP1Binhibitors,AurigeneDiscoveryPTP1Binhibitors,CentralDrugResearchInstituteCentralDrugResearchBaileyCJ,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2016Jan22.BarrAJ.FutureMedChem.2010Oct;2(10):1563-76.Thomsonreuters. lis[DB/OL].[2014-12-11β-羥類固醇脫氫酶1抑制研發(fā)中的11β-HSD1抑制VitaePharmaceuticals11-羥類固脫氫（11）是皮質(zhì)素調(diào)酶，提高皮質(zhì)素水，誘D能降低質(zhì)激活性改善島素抗，少肝糖輸出，從而控制血糖改胰島抵抗減少rneocorl改善脂譜減少體重減少肝研發(fā)中的11β-HSD1抑制VitaePharmaceuticalsWenzhouWenzhou溫州 Rockefeller11β-HSD1,

11β-HSD1,Toray

東麗株式會 臨床BaileyCJ,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2016JanStimsonRH,etal.HormMolBiolClinInvestig.2013,15(2):37-

11β-HSD1 Poxel PharmaceuticalsCo;Equis&ZarooPharmaceuticalsCo;Equis&ZarooConnexiosLifeSciencesPvt其他新靶點降糖藥 G蛋白偶聯(lián)受體（GPR120）參與調(diào)節(jié)一系列的代謝過程，能顯著降低血糖和增強胰島素釋放過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR）激動劑能直接增加脂肪細胞和胰島素等作用 增加胰島素FGF21類似 受體 感性和改善 Ⅰ動 ，，BaileyCJ,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2016MoranBM,etal.DiabetesObesMetab.2014Nov;16(11):1128-HuX,etal.Diabetologia.2007May;50(5):1048-57.Epub2007Mar

酸受

臨床Ⅰ-Ⅱ其他新靶點降糖藥雜合型和嵌合型多肽類模擬腸促胰島素和其他多肽類作用果糖-1,6-二磷酸酶抑制劑通過減少肝葡萄糖輸出量，降低血糖 研發(fā)中的新靶點降糖藥 研發(fā)中的新靶點降糖藥 果糖-16-二磷1,6-二磷果糖-16-二磷酸酶抑制劑BaileyCJ,etal.果糖-16-二磷1,6-二磷果糖-16-二磷酸酶抑制劑

主要內(nèi)差距-- 研究和治療現(xiàn)優(yōu) 治療新進展：健康多一新靶點藥物研究進展 治療“明天會更好第二代CSII使用Tamborlaneet第二代CSII使用Tamborlaneetal;NEJM,1979胰高血糖素動態(tài)血糖監(jiān)測系生生器

胰島素泵變得更加可靠和輕VolVol1,技術(shù)&Pickupetal;BMJ,1978胰島素的發(fā)2001:首糖病技術(shù)會光譜反射KovatchevBP,etal.Scientifica(Cairo).人工胰腺開

NIH發(fā)布JDRF多中心JDRF多中心

(Weinzimer&

Padova,

(DassauDoyle,

JDRFJ&J和BD 2009-

2013-2000:

FDA

JDRFCGM

(DeUVA/Padova謝模(Cobelli&Kovatchev)

NEJM,

KovatchevBP,etal.Scientifica(Cairo).人工胰腺一項開放、隨機、三組對照交叉研究，30例1型患者，按1:1:1:1:1:1的方式隨機接受單激素（胰島工胰腺或雙激素（胰高糖素+胰島工胰腺統(tǒng)胰島素泵治療，每種方 0

0

傳統(tǒng)胰島素泵單 工胰腺雙 工胰傳統(tǒng)胰島素 單 工胰腺雙 工胰 HaidarA,etal.LancetDiabetesEndocrinol.2015Jan;3(1):17-人工胰腺的研究進家用可穿戴人工胰腺具有可行性、安全性和有效性，作用可達12周，且患者的血糖控制目標范圍內(nèi)改善11%，低血糖發(fā)生率降低了39%主要問題包括：校 、設(shè)備故障、警報容易干擾睡眠及設(shè)備的穿戴、管理雙腔泵（胰高血糖素和胰島素）、腹腔內(nèi)胰島素輸注及整合M、運行系統(tǒng)與泵的綜合多功能設(shè)備，而這些技術(shù)的發(fā)展可能會大大改變1型 的治療FarringtonC.LancetDiabetesEndocrinol.2015動物研究，納入40只雌性大鼠，隨機分為2組，間充質(zhì)干細胞移植組（n=30）和對照組（n=10）；對間充質(zhì)干細胞移植組進行胰腺內(nèi)移植骨髓間充質(zhì)干細胞（MSCs），對照組接受0.2ml的磷酸鹽緩沖液處理；另一正常對照組（n=10）無處理。分別在第0、7、42天外周沖液處靜脈靜脈注血糖水平胰島直徑血糖水平胰島直徑時間（天

植

LiL,etal.CellTissueRes.2015Dec間充質(zhì)干細胞研究現(xiàn)狀與未間充質(zhì)干細胞有效治療未來發(fā)展方向GuanLX,etal.ExpTherMed.2015May;9(5):1623-智能胰島素—新 治療技院–微針 1212YuJ,etal.ProcNatlAcadSciUSA.2015Jul7;112(27):8260-智能胰島素皮

葡萄

胰島葡萄胰島缺氧缺氧回應(yīng)合葡萄糖氧化智能胰島素微針貼片監(jiān)測葡萄糖和釋放胰島

療效，則將會立即開展試驗VeisehO,etal.Nature.2015Aug6;524(7563):39-YuJ,etal.ProcNatlAcadSciUSA.2015Jul7;112(27):8260-治療肥胖的藥物研究進藥機缺芬特高血壓、心動過，可增加交感神經(jīng)活厭食托吡抗驚厥心動過芐非他苯丙胺，阻礙單胺攝僅能短期使奧利司脂肪酶抑制劑，防止脂肪吸胃腸道副作利拉魯GLP-1受體激動胃腸道副作