異基因造血干細(xì)胞移植治療成人急性淋巴細(xì)胞白血病研究進(jìn)展

..；；.異基因造血干細(xì)胞移植治療成人急性淋巴細(xì)胞白血異基因造血干細(xì)胞移植治療成人急性淋巴細(xì)胞白血病研究進(jìn)展關(guān)鍵詞 造血干細(xì)胞；移植；治療；白血病通過(guò)適當(dāng)?shù)恼T導(dǎo)治療，成人急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）完全緩解（CR）率可達(dá)到70%-90%，但復(fù)發(fā)率（RR）高，長(zhǎng)期生存率僅為30%-40%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于兒童ALL的療效。異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）目前已成為治療成人ALL最有效的方法之一，近年來(lái)無(wú)論在基礎(chǔ)研究還是在臨床應(yīng)用方面均取得了較大進(jìn)展。1、成人ALL預(yù)后因素ALLALL的不同預(yù)后選擇個(gè)ALL預(yù)后相關(guān)因素>3>30109/（B-AL或9pro-Bearly-TAL（922/BCR/AB（，t4；1）/ALL1-AF（，t（8;14）/MYC/IGH，復(fù)雜核型，低亞二倍體/近三倍體等；微小殘留病變（MRD）在誘導(dǎo)治療后仍≥10-3≥10-4。具M(jìn)RD監(jiān)測(cè)是最有意義的預(yù)后因素。2、Allo-HSCT治療成人ALLALLallo-HSCT的具體時(shí)機(jī)和適應(yīng)癥并沒(méi)有完全確定。對(duì)于具有CR1時(shí)即應(yīng)行allo-HSCT；低?；驑?biāo)危患者CR1GoldstoneAH（Bloodallo-HSCT較化療或自體移植可獲得較大的CR1時(shí)進(jìn)行allo-HSCT能發(fā)揮了最大潛能的GVL效應(yīng)，但對(duì)年齡偏大的高危患者來(lái)講，移植相關(guān)死亡率可能會(huì)抵消復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的降低，影響總體生存。CornelissenJJ等（Blood2009；113：1375）同樣證明，CR1allo-HSCT其5EFS明顯高于化療/自體移植的患者（60%對(duì)42allo-HSCT5年生存率可高達(dá)69%。多項(xiàng)大型的前瞻性試驗(yàn)也得到類(lèi)似結(jié)果，同胞供者allo-HSCT有較高的復(fù)發(fā)率而無(wú)關(guān)供者allo-HSCTTRMOSHSCT后免疫抑制劑的使用，以及各HSCT中心的條件和經(jīng)驗(yàn)都可能影響移植預(yù)后。目前需要更大型的多中心協(xié)作來(lái)評(píng)價(jià)allo-HSCTallo-HSCT療效與移植前化療及預(yù)處理毒性的關(guān)系，以降低移植相關(guān)死亡率（TRMallo-HSCT間。我們的研究結(jié)果顯示，ALL患者持續(xù)緩解約6allo-HSCT可明顯提高長(zhǎng)期生存率，延長(zhǎng)化療時(shí)間可致移植相關(guān)死亡率（TRM）明顯增加（中華血2004；25：87CR1，即TRM的研究結(jié)果與國(guó)外結(jié)果相似。allo-HSCT2007年美國(guó)血液學(xué)年會(huì)給出了55ALLallo-HSCTALL患者，若有HLA時(shí)推薦親HLAallo-HSCT；若無(wú)HLA相合同胞供者，高?；颊逤R1時(shí)建議MUD-HSCT。對(duì)具有不良預(yù)后因素Ph+ALMRD>1-2ALLHLAallo-HSCT。在一些研究中心，CR1即進(jìn)行allo-HSCT以提高治療效果。最近衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)分析證CR1allo-HSCT具有較好的效價(jià)比。3、影響移植療效的因素預(yù)處理方案TBI的預(yù)處理方案者5DFS率明顯優(yōu)于采用含馬TBI劑量仍不明確。我們的研究結(jié)果也證明了這一結(jié)論（20042587VP16TBI聯(lián)合的預(yù)處理方案具有良ALLallo-HSCT后3DFS率達(dá)12%Marks等比較了Cy-TBIVP16-TBI預(yù)TBI劑量對(duì)預(yù)后的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)預(yù)處理方案中TBI的劑量或>13GY）CR1ALLTRM、DFS、OSRR方面均無(wú)顯著差異。但對(duì)于CR2期患者，采用VP16-TBI的方案療效優(yōu)ALLallo-HSCTVP16-TBICy-TBITBI劑量宜≥13GyZohrenF等（BMT2009：1-8）臨床資料表明應(yīng)用福達(dá)拉賓、阿姆薩、阿糖胞苷聯(lián)合12GYTBIALL細(xì)胞效應(yīng)，對(duì)高危和復(fù)發(fā)的ALL療效明顯提高，5EFS為60%。ShigematsuAVP-16TBI預(yù)處理方案對(duì)37ALLHSCT，取得了非常好的治療效果，3年總生存率高達(dá)89.2%,其中10Ph+ALL全部存活。疾病狀態(tài)和微小殘留?。∕RD）ALLCR1allo-HSCTCR2及更晚期的緩解狀態(tài)20%MRDMDR陽(yáng)性是預(yù)后不良的獨(dú)立的預(yù)后因MRDALLALLMRD監(jiān)測(cè)對(duì)于判斷療效具有重要意義。Spinelli43ALLallo-HSCTMRD狀態(tài)對(duì)MRD陰性者移植后3OS率達(dá)為49%(P=0.017)RR分別為0%與46%(P=0.027)；移植后100MRD陰性RR為7%MRD陽(yáng)性者(80%，P=0.0006)。GVHDGVL效應(yīng)GVLALLAMLCMLALLallo-HSCTGVLaGVHDcGVHD均與復(fù)發(fā)率降CR1GVHD的關(guān)系，無(wú)GVHD者3年復(fù)發(fā)率為44%，僅發(fā)生aGVHD者3年復(fù)發(fā)率為17%，僅發(fā)cGVHD者3年復(fù)發(fā)率為20%，兩者均發(fā)生者3年復(fù)發(fā)率為15%，而接受同基因HSCT者3年復(fù)發(fā)率為41（＜0.01。實(shí)驗(yàn)研究證明，B-ALLallo-HSCTGVHDBBBbcr/ablINK4A/ARFTPh+ALL仍可以通過(guò)allo-HSCTGVL效應(yīng)達(dá)到治療的目的（BBMT200；14：622。ALLDLI治療療效甚微，其原因尚未完細(xì)胞抗原遞呈能力缺陷，HSCT后白血病細(xì)胞生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)異常，TALL細(xì)胞表面抗原早期反應(yīng)差，持續(xù)ALLDLI之前先進(jìn)行化療，可能會(huì)提高療效。另外，利用患者樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）遞呈抗原給供者淋巴細(xì)胞，或發(fā)展抗原特異TTGVL活性，改善ALLALLDLIEFSDLI的37%DLI的62%DLIGVHD是致死的主要原因。4、Ph+ALL的造血干細(xì)胞移植治療Ph+ALLALL的20%～30%，CRALL差別不大，Ph+ALLallo-HSCT的最佳適應(yīng)癥，在伊瑪替尼臨床allo-HSCT197Ph+ALL回顧性研究表明，CR1期5OS率僅為CR2Ph+ALLallo-HSCT療效明顯提高，是當(dāng)前Ph+ALL治療的一Ph+ALLMRD，從而減少移植MRD，減少?gòu)?fù)發(fā)有重要意義。Lee等對(duì)29Ph+ALL患者采用伊瑪替尼與傳統(tǒng)化療交替治療，CR率為79.3%。其中25CR1期進(jìn)行allo-HSCT25RRNRM率分別3.8和18.7DFSOS率均為78.1(38.7%＜0.001。這說(shuō)明伊瑪替尼用于移植前治療可提高移植患者的生存率。WassmannPh+ALL患者比較了伊瑪替尼與化療同時(shí)治療和交替治療的療效差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)同BCR/ABL融合基因轉(zhuǎn)陰率(52%VS19%，P=0.01)。因此，移CarpenterPh+ALL(15例)CML(7例)allo-HSCT中位劑量400mg/d1.4DFS15Ph+ALL患者移植后12Ph+ALL移植MRD（+）患者的療效，52%的患者中位用藥1.4bcr/abl轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)陰者獲得持續(xù)分子緩解，而用藥6～10BCR/ABL融合基因持續(xù)陽(yáng)性者，幾乎都會(huì)復(fù)發(fā)。5、總結(jié)和展望ALLCR1DLI可減少GVHD和骨髓移植是造成死亡的主要原因，進(jìn)一步完善DLIDLI效果較差，聯(lián)合化療可提高療效。移植前后監(jiān)測(cè)MRDMRDMRDALLPh+ALLallo-HSCT前后均顯示出良好的效果，其長(zhǎng)期作用還有待進(jìn)一步研究。參考資料2005；11（3）：109-111[2]，2006，23（9：581.2007,36（2：253-255雜志》2007;28(17):51-53BernettMJ,EavesCJ,PhilisGL,etal.Autologouswithculturedmarrowchronicmyelogenousleukemia:Resultofapilotstudy,Blood2009,84:724Borowitzsignitleaneeofminimalresidualdiseaeinchildhoodacute，lymphoblastieleukemiaanditsrelationshiptootherprognosticfactionalChildren'sOneolo-gyGroupstudy[J]．Blood，2008，111(12)：5477—5485．GilesSpillerDGreenJA,etal.Opimizationofantisenseoligodeoxynucleotidestructurefortargetingbcr-ablmRNA.Blood1995,86:744-54Brough