藥理學-化學治療藥物

PAGEPAGE4抗微生物藥AntimicrobialDepartmentof化學治療（chemotherapy，化療對病原體(微生物、)及腫瘤細Ehrlich1913年提出化學治療化療藥化療藥抗腫瘤

AntibacterialdrugsAntifungaldrugsAntiviraldrugsHistoryofAntibacterialTimelineof

esavailable

1940’s:PenicillinescommerciallyavailableandCephalosporinsare

HOSTHostmayRespondwith:ActivePassiveOvert

SelectiveEffectsonnon-pathogenicfloraKillor MicrobesmayRespondb.SecondaryproductsofbacterialdestructionPAGEPAGE8抗菌藥（antibacterial對病原菌有抑制和殺滅作用,用于細菌性疾病治療的藥物。包括抗生素和人工合成抗菌抗生素（antibiotics）：某些微生物(細菌、真抗菌譜（antibacterialspectrum）抗菌藥Narrow-spectrum僅對一種細菌或局限于某類細菌有抗菌作用的藥物.(isoniazid)抗菌藥(tetracycline,chloramphenicol，抑菌藥（bacteriostatic殺菌藥（bactericidalDrugDrug––killsusceptible–inhibitthegrowthandreplication,butdoesnotkill.抗菌活性（antibacterialTheabilitythatadrugkillsorsuppressesthegrowthofmicroorganisms.最低抑菌濃度（theminimalinhibitoryconcentration,最低殺菌濃度（theminimalbactericidalconcentration）化療指數(shù)（chemotherapeutic(>3-5)耐藥性 抗菌素后效首次首次接觸效應(yīng)（firstexpose如氨基苷MechanismsofantimicrobialMechanismsofantibacterial抑制細胞壁合（青霉素、頭孢霉素、萬古素影響DNA合（喹諾酮類

對氨苯甲 影響葉酸代（磺胺類抑制30s亞（四環(huán)素類、大觀霉素二氫葉影響RNA合（利福霉素類影響細胞膜通（多粘菌素、霉素、兩性霉素

SS SS

S

影響蛋白質(zhì)合成全過（氨基糖苷類抑制50s亞（紅霉素、氯霉素、素一 抑制細菌細胞壁合InhibitionofcellwallG+：壁質(zhì)（黏肽、多糖肽）50%-

磷 青霉素結(jié)合蛋——Inhibitionofcellwallsynthesis—N磷霉素N-乙酰胞壁環(huán)絲氨酸↘消環(huán)絲氨酸↘

-內(nèi)酰胺↓合成酶N-乙酰胞壁

直鏈十肽

粘肽合成粘五肽復合 脂載體二糖復合

Inhibitionoffunctionsofcellular抗真菌的多烯類抗生制霉菌素、兩性霉素氨基糖細胞膜內(nèi)磷離子吸胞漿膜上固醇類物胞漿膜通透性增細菌體內(nèi)重要成分外細細Inhibitionofprotein四.抑制核酸合Inhibitionofnucleicacid喹諾喹諾酮類抑制DNA回旋酶↓利福平抑制依賴DNA的RNA多聚酶→轉(zhuǎn)錄受阻五.影響葉酸代——Inhibitionoffolicacidsynthesis對氨苯甲酸(PABA)磺胺

二氫蝶酸合成二氫蝶氨二氫葉甲氧芐

二氫葉酸還原四氫葉前 嘌呤、嘧啶核苷Mechanismsofantibacterial抑制細胞壁合（青霉素、頭孢霉素、萬古素影響DNA合（喹諾酮類

對氨苯甲 影響葉酸代（磺胺類抑制30s亞（四環(huán)素類、大觀霉素二氫葉影響RNA合（利福霉素類影響細胞膜通（多粘菌素、霉素、兩性霉素

SS SS

S

影響蛋白質(zhì)合成全過（氨基糖苷類抑制50s亞（紅霉素、氯霉素、素第三 耐藥性 種類 （固有耐藥性如鏈球菌對氨基糖苷；腸G-桿菌對青霉素 （獲得耐藥性如金葡菌產(chǎn)生β內(nèi)酰胺酶對β內(nèi)酰胺耐 MechanismsofMechanismsof產(chǎn)生滅活抗菌藥物靶位改降低細菌外膜通透細菌代謝途徑的改Mechanismsof Produceenzymesthatdestroythechemicalstructuresofdrugs.抗生 滅活氨基糖苷氯霉林可霉素

-內(nèi)酰胺氨基糖苷鈍化酶：乙酰化AntibioticInactivating

CellCellInteriorInteriorofAntibioticEnzymesbindtoantibiotic

CellCellInteriorInteriorofAntibioticEnzymesdestroyantibioticsorpreventbinding

Antibioticbinding

CellCellInteriorInteriorofMechanismsof Structurallymodifiedantibiotic改變結(jié)合位點，使其不能與抗生素結(jié)如鏈球菌對青霉素耐↑靶蛋白數(shù)量，維持細菌正常形態(tài)和如腸球菌對內(nèi)酰胺類耐產(chǎn)生新靶蛋白，使其與抗生素親合力如耐甲氧西林金葡菌（MRSA）產(chǎn)生PBP-InteriorInteriorofCellAntibioticsnormallybindtospecificbindingproteinsonthebacterialcellsurfaceAntibioticsarenolongerabletobindtomodifiedbindingproteinsonthebacterialcellsurfaceCellCellChangedsite:blocked InteriorofMechanismsof Changetheircellmembranepermeabilitytothe降低細菌外膜通透外膜：銅綠假單胞菌——InteriorInteriorofCellAntibioticsnormallyenterbacterialcellsviaporinchannelsinthecellwallNewporinchannelsinthebacterialcellwalldonotallowantibioticstoenterthecellsCellCellInteriorofMechanismsof AntibioticsenterbacterialcellsviaporinchannelsinthecellwallCellCellInteriorofOnceantibioticsenterbacterialcells,theyare yexcludedfromthecellsviaactive CellCellInteriorofActiveMechanismsof Developteredmetabolic&&合理選用抗菌藥足夠的劑量和療程必要時聯(lián)合用藥有計劃的輪換供藥大綱掌握抗菌譜、抗菌活性、MIC、抑菌藥、殺菌藥、耐藥性、化療指數(shù)概念。掌β-內(nèi)酰胺類抗生-lactamSunQiangDepartmentofpharmacologyNOSNONOSNOAllAllofthedrugsinthisgroupaβ-lactamringintheirSsharesharefeaturesofmechanismof pharmacologicandclinicaleffects.ONONOALL-MechanismofBindingtopenicillin-bindingproteins(PBPs),leadstoinhibitionofpeptidoglycansynthesis,thetranspeptidationreactionisinhibitedandinducetobreakdowncellwallEnhancetheactivityofthelyticenzymesALL-Mechanisms生成β-內(nèi)酰胺酶藥物對PBPs道蛋白數(shù)量和質(zhì)量的改變及/或主動外OR R

lowpH β-lactamO

R R

PenicilloicHere,Here,wecanseethelactamringanditsopeningbyThestructureofthepenicillinsconsistsofathiazolidineringconnectedtoabeta-lactamring,whichisattachedtoasidechain.Allpenicillinsarederivedfrom6-Amino-penicillanicacid.Thevariouspenicillinsdifferintheirsidechainstructure.AlexanderDiscoveredpenicillinin1928ROR

CH

C

Sidechain(Rgroup)spectrumofpHsensitivitytoabeta-

ClassificationofClassificationof抗菌作用與抗菌譜G+球菌溶血性鏈球菌、非耐藥鏈球菌G+桿 白喉棒狀桿菌、炭疽芽孢桿G-球G-球 腦膜炎奈瑟菌、奈瑟菌不首螺旋 、鉤端、鼠咬熱螺旋體高白炭破傷肉毒桿，放氣丙酸真敏感高敏鉤鼠咬；腦不首選體內(nèi)過 不耐臨床應(yīng) 鏈球菌性疾（、腦膜炎、心內(nèi)膜炎、敗血癥等）螺旋體（、鉤端、回歸熱G+桿菌（破傷風、白喉等【不良反應(yīng)反應(yīng)過敏性休赫氏反原因：青霉素降解產(chǎn)腺體分泌增

IgE抗肥大細胞嗜堿粒細釋青霉素——不良反赫氏反應(yīng)（Herxheimer青霉素治療、鉤端螺旋體、雅司、鼠咬熱、炭疽病等時，出現(xiàn)癥狀加劇，表現(xiàn)為全身不適、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、肌痛、心跳加快，發(fā)生于治療內(nèi)6-8h，12－24h內(nèi)對晚期心血管或神經(jīng)患者危及生防做皮膚過敏試驗，反應(yīng)陽性者禁準備搶救藥物（腎上腺素、激素、抗H1藥等）典型的典型的β-O 氫化噻唑 R R 7

616H 5

34β-

β-

R=HCephalosporins(頭孢菌素)素口服青霉素類：苯氧素青霉素Ⅴ(penicillinV)(phenethicillin)耐酶青霉素類：異惡唑類青霉(ampicillin)(carbenicillin)機制：與銅綠假單胞菌PBPs多位點結(jié)合，細胞膜作用 抗G-菌青霉素窄譜替莫西第三節(jié)頭孢菌素類抗生7-氨基頭孢烷酸（7-

6－氨基青霉烷酸(6-BSABSANOS

C2 β－內(nèi)酰胺頭孢菌素與青頭孢菌素與青霉素類抗生素相比相同不同點及特抗菌作用過敏反應(yīng)少、毒性藥物發(fā)展趨 腎毒臨床用第一~噻吩、~唑~氨芐、~拉G+部分穩(wěn)較金葡菌第二~呋辛、~孟穩(wěn)低G-菌第三~噻肟、~他~曲松、~哌G+菌、G-較高穩(wěn)無嚴重第四~吡肟、~匹G-桿較高穩(wěn)無用于G-菌【第一代抗菌作用特點注射：頭孢唑啉cefazolin；口服：頭孢氨芐對G+菌抗菌作用對G-菌的作用對金葡菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定,優(yōu)于2，3對G-桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)對銅綠假單胞菌和厭氧菌無【第二代抗菌作用特點孢呋辛cefuroxime2.孢克洛對G+菌抗菌作用次于第一代,強于第三對G-菌的作用強于第一代,次于第三對G-桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)對銅綠假單胞菌對厭氧菌有一定腎毒性【第三代抗菌作用特注射：頭孢他定ceftazidime、頭孢噻肟cefotaxime；口服：頭對G+球菌抗菌作用對G-桿菌抗菌作用對G-桿菌產(chǎn)生的廣譜β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)對銅綠假單胞菌和厭氧菌有一定的抗菌作無腎毒【第四代抗菌作用特頭孢匹羅cefpirome，頭孢吡肟用于對第三代耐藥的G-桿菌第四節(jié)其他β-內(nèi)酰胺類抗生抗菌譜與抗菌活性與二代頭孢同，對厭氧菌作用強于三代頭氧頭孢烯類抗菌譜廣，對G-作用強，對酶穩(wěn)定，與三代頭孢特點單環(huán)β-內(nèi)酰胺類對G-桿菌及銅綠有較強作用，對酶穩(wěn)定，G+及厭氧無β-內(nèi)酰胺酶抑制劑碳青霉烯帕尼培南特點：特點：抗菌譜廣，對G+,G-和厭氧菌有效，對β-內(nèi)酰胺酶高亞胺培南對β用于腸桿菌及銅綠、需氧菌和厭氧菌的嚴引起驚厥、意識亞亞胺培南(imipenem)+西司他丁泰西司他?。耗I脫氫酶抑制 β-內(nèi)酰胺酶抑制 克拉維酸(clavulanic舒巴坦抑酶廣，抗菌三唑巴坦銅綠、陰溝、粘質(zhì)沙雷菌產(chǎn)生的酶有作β-內(nèi)酰胺酶抑制劑