藥物化學(xué)第三章課件

第三章藥物的雜質(zhì)檢查返回主目錄基本內(nèi)容第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查方法第三節(jié)特殊雜質(zhì)的檢查方法返回主目錄第一節(jié)概述練習(xí)與思考基本要求

一、熟悉藥物中雜質(zhì)的來源、類別及限量檢查方法二、掌握一般雜質(zhì)檢查的原理、方法和計算。三、熟悉特殊雜質(zhì)檢查的方法和原理。返回例如：度冷丁1948年收入BP，1970年經(jīng)GC分離鑒定出兩種無效異構(gòu)體（Ⅱ）和（Ⅲ），有時高達(dá)20%～30%。目前，ChP、USP、BP均對這些雜質(zhì)的量加以控制。再如：ASA中除了SA外，還存在乙酰水楊酸酐、乙酰水楊酰水楊酸等SA的衍生物，具有致敏作用，應(yīng)加以注意。3.藥物純度的評價：

應(yīng)把藥物的性狀、理化常數(shù)、雜質(zhì)檢查、含量測定等作為一個有聯(lián)系的整體來評價藥物的純度。2.藥物純度的要求在不斷提高二、雜質(zhì)的來源與種類了解藥物中雜質(zhì)的來源和種類，可制定出檢查的項(xiàng)目和方法。雜質(zhì)的概念：藥物中存在的無治療作用，影響藥物的療效和穩(wěn)定性，甚至對人體健康有害的物質(zhì)，稱為藥物的雜質(zhì)。（一）雜質(zhì)的來源兩個方面：一是生產(chǎn)過程引入；二是在貯藏過程引入。1.生產(chǎn)過程中引入的雜質(zhì)主要指藥物在合成過程中，未反應(yīng)的原料、中間體和副產(chǎn)物、試劑、溶劑、催化劑、金屬器皿等例如：藥用NaCl的Br-、I-、SO42-、K+、Ca2+、Mg2+、Fe3+ASA中的SA；地西泮中的去甲安定；嗎啡中的罌粟堿再如制劑中生成的雜質(zhì)：ASA片、栓劑中SA的檢查；鹽酸普魯卡因注射液中對氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇的檢查。

另外，生產(chǎn)過程中殘留有機(jī)溶劑、酸性或堿性雜質(zhì)的檢查。

藥物中無效、低效異構(gòu)體或晶型的檢查例如：無味氯霉素存在A、B晶型，其中B為有效，A為低效。苯甲咪唑有A，B，C三種晶型；20%；40%～60%；90%。

易發(fā)生水解反應(yīng)的結(jié)構(gòu)：酯、內(nèi)酯、酰胺、酰肼、鹵代烴、苷類等易發(fā)生氧化反應(yīng)的結(jié)構(gòu)：醚、醛、酚羥基、芳伯氨基、巰基、亞硝基、雙鍵等一般雜質(zhì)：廣存于自然界，多數(shù)藥物容易引入的雜質(zhì)。包括氯化物、硫酸鹽、鐵鹽、重金屬、砷鹽、酸、堿、水分、易炭化物、熾灼殘渣等。一般雜質(zhì)其檢查方法收載在中國藥典的附錄中。2.特殊雜質(zhì)：指某一個或某一類藥物的生產(chǎn)或貯藏過程中引入的雜質(zhì)，如阿司匹林中的游離水楊酸、異煙肼中的游離肼、甾體激素中的其他甾體。特殊雜質(zhì)檢查方法收載在中國藥典正文各藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。習(xí)題1在藥物生產(chǎn)過程中引入雜質(zhì)的途徑為：

A.原料不純或部分未反應(yīng)完全的原料造成

B.合成過程中產(chǎn)生的中間體或副產(chǎn)物分離不凈造成

C.需加入的各種試劑產(chǎn)生吸附，共沉淀生成混晶等造成

D.所用金屬器皿及裝置等引入雜質(zhì)

E.由于操作不妥，日光曝曬而使產(chǎn)品發(fā)生分解引入雜質(zhì)

習(xí)題2中國藥典（2005年版）中規(guī)定的一般雜質(zhì)檢查中不包括的項(xiàng)目是

A.硫酸鹽檢查

B.氯化物檢查

C.溶出度檢查

D.重金屬檢查

E.砷鹽檢查

習(xí)題3臨床所用藥物的純度與化學(xué)品及試劑純度的主要區(qū)別是A.所含雜質(zhì)的生理效應(yīng)不同B.所含有效成分的量不同C.所含雜質(zhì)的絕對量不同D.化學(xué)性質(zhì)及化學(xué)反應(yīng)速度不同E.所含有效成分的生理效應(yīng)不同三、雜質(zhì)的限量檢查

1．雜質(zhì)限量的概念藥物中所含雜質(zhì)的最大允許量，叫做雜質(zhì)限量。通常用百分之幾或百萬分之幾（ppm）來表示。

雜質(zhì)量≤雜質(zhì)限量＜雜質(zhì)量藥品合格藥品不合格

3．雜質(zhì)限量計算雜質(zhì)限量的計算公式：

例2．葡萄糖中重金屬的檢查：已知：S=4.0g；C=10μg/ml；L=5×10-6

求：V=？

解：V=L×S/C=5×10-6×4.0/10×10-6=2.0(ml)

例3．葡萄糖中砷鹽的檢查：已知：V=2.0ml；C=1μg/ml；L=0.0004%

求：S=？

解：S=C×V/L=1×10-6×2.0/4×10-6=0.5(g)

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練習(xí)1

檢查某藥物中的砷鹽，取標(biāo)準(zhǔn)砷溶液2ml（每1ml相當(dāng)于1g的As）制備標(biāo)準(zhǔn)砷斑，砷鹽限量為0.0001％，應(yīng)取供試品的量為

A.0.20gB.2.0gC．0.020gD.1.0gE.0.10g

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練習(xí)2

檢查維生素C中的重金屬時，若取樣量為1.0g，要求含重金屬不得過百萬分之十，問應(yīng)吸取標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液（每1ml＝0.01mg的Pb）多少ml？A.0.2mlB.0.4mlC．2mlD

A.0.2mlB.0.4mlC．2mlD.1mlE.20ml第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查方法

一、一般雜質(zhì)檢查規(guī)則

《藥品檢驗(yàn)操作標(biāo)準(zhǔn)》規(guī)定：

1.遵循平行操作原則（（1）儀器的配對性如納氏比色管應(yīng)配對，刻度線高低相差不超過2mm，砷鹽檢查時導(dǎo)氣管長度及孔的大小要一致（2）對照品與供試品的同步操作（試劑、溫度、時間等）第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查方法

2.正確的取樣及供試品的稱量范圍≤1g不超過±2%，＞1g不超過±1%3.正確的比色、比濁方法4.檢查結(jié)果不符合規(guī)定或在限度邊緣時應(yīng)對供試管和對照管各復(fù)查二份

2．條件：

[Cl-]0.05mg～0.08mg/50ml,即相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液5ml～8ml時所顯渾濁梯度明顯。

酸度稀硝酸10ml/50ml。（1）加速AgCl渾濁的形成；（2）產(chǎn)生較好的乳濁；（3）避免弱酸銀鹽如碳酸銀、磷酸銀以及氧化銀沉淀的形成。溫度30～40℃避光要求暗處放置5min后比濁，因氯化銀見光易分解

3．干擾的排除

（1）供試品液混濁：

可用含硝酸的蒸餾水洗凈濾紙中氯化物后過濾來消除混濁對氯化物檢查的干擾。

（2）供試品有色：可采用內(nèi)消色法，按中國藥典附錄規(guī)定的方法處理。供試品+AgNO3放置10min澄清溶液+標(biāo)準(zhǔn)NaCl+水對照溶液供試品+AgNO3+水供試品溶液暗處放置5min后比較

（2）供試品有色：

也可采用外消色法

外消色法：如高錳酸鉀中氯化物的檢查，可先加乙醇適量，使其還原褪色后再依法檢查。

練習(xí)1藥物中氯化物雜質(zhì)檢查，是使該雜質(zhì)在酸性溶液中與硝酸銀作用生成氯化物渾濁，所用的稀酸是（B）A.硫酸B.硝酸C.鹽酸D.醋酸E.磷酸練習(xí)2中國藥典（2005年版）規(guī)定，檢查氯化物雜質(zhì)時，一般取用標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液（10μgCl~/ml）5～8ml的原因是（D）A.使檢查反應(yīng)完全B.藥物中含氯化物的量均在此范圍C.加速反應(yīng)D.所產(chǎn)生的濁度梯度明顯E.避免干擾

練習(xí)3若要進(jìn)行高錳酸鉀中氯化物的檢查，最佳方法是（D）A.加入一定量氯仿提取后測定B.氧瓶燃燒C.倍量法D.加入一定量乙醇E.以上都不對練習(xí)4（多選題）采用硝酸銀試液檢查氯化物時，加入硝酸使溶液酸化的目的是（ABCDE）A．加速生成氯化銀渾濁反應(yīng)B．消除某些弱酸鹽的干擾C．消除碳酸鹽干擾D．消除磷酸鹽干擾E．避免氧化銀沉淀生成練習(xí)5（多選題）當(dāng)采用比濁法檢查氯化物雜質(zhì)時，若藥物本身有顏色而干擾檢查的話，應(yīng)該選用的處理方法為（AB）A．內(nèi)消色法B．外消色法C．比色法D．差示比濁法

E．差示可見分光法

練習(xí)6（多選題）下列哪些條件為藥物中氯化物檢查的必要條件（ABC）A.所用比色管需配套B.稀硝酸酸性下(10ml/50ml)C.避光放置5分鐘D.用硝酸銀標(biāo)準(zhǔn)溶液做對照E.在白色背景下觀察

三、硫酸鹽檢查法

1．原理

利用SO42-在鹽酸酸性溶液中與氯化鋇試液作用，生成硫酸鋇的白色渾濁液，與一定量標(biāo)準(zhǔn)硫酸鉀溶液

（100μgSO42-

/ml）在相同條件下生成的硫酸鋇渾濁液比較，以判斷供試品中硫酸鹽是否超過限量。

SO4-+Ba+BaSO4第二節(jié)一般雜質(zhì)的檢查方法

2．條件：[SO42-]0.1mg～0.5mg/50ml,即相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)硫酸鉀溶液1～5ml時所顯渾濁梯度明顯。

酸度稀鹽酸2ml/50ml。

（1）避免弱酸鋇鹽如碳酸鋇、磷酸鋇的形成（2）酸度增加靈敏度下降

3．干擾的排除供試品有色：可采用內(nèi)消色法。練習(xí)題藥物中硫酸鹽檢查時，所用的標(biāo)準(zhǔn)對照液是（D）A.標(biāo)準(zhǔn)氯化鋇B.標(biāo)準(zhǔn)醋酸鉛溶液C.標(biāo)準(zhǔn)硝酸銀溶液D.標(biāo)準(zhǔn)硫酸鉀溶液

E.以上都不對

四、鐵鹽檢查法（一）硫氰酸鹽法ChP、USP（24）1．原理

Fe3++6SCN-{Fe(SCN)6-]3-

紅色配離子與一定量標(biāo)準(zhǔn)鐵溶液同法處理所呈的顏色比較，顏色不得更深。

2．條件：[Fe3+]0.01mg～0.05mg/50ml,即相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)鐵溶液1～5ml時所顯色澤梯度明顯。酸度稀鹽酸4ml/50ml。

HCl

3．干擾的排除（1）當(dāng)有Fe2+存在時，加過硫酸銨將Fe2+氧化成Fe3+，同時可防止光線使硫氰酸鐵還原或分解褪色。

（2）當(dāng)供試液管與對照溶液管色調(diào)不一致，或所呈硫氰酸鐵的顏色較淺不便比較時，可分別移入分液漏斗中，加正丁醇或異戊醇提取，分別取提取液比色。（3）某些酸根（Cl~、PO43~、SO42~、枸櫞酸根）能與Fe3+形成有色配合物而干擾檢查?？蛇m當(dāng)增加酸度、增加硫氰酸銨的量。(二）巰基醋酸法BP（1998）采用此法

1.原理巰基醋酸還原Fe3+為Fe2+，在氨堿性試液中與Fe2+

作用生成紅色配位離子。與標(biāo)準(zhǔn)鐵溶液比色。2Fe3++2HSCH2COOH2Fe2++SCH2COOH+2H+

SCH2COOHFe2++2HSCH2COOHFe(SCH2COOH)2+H+Fe(SCH2COOH)2[Fe(SCH2COOH)2]2-+2H2O

紅色2OH-2.說明

在加巰基醋酸溶液前，先加20%枸櫞酸溶液2ml，使其與鐵離形成配位離子，以免在氨堿性溶液中產(chǎn)生氫氧化鐵沉淀而產(chǎn)生干擾。（此法靈敏度比較高，但試劑較貴）

練習(xí)1中國藥典（2005年版）規(guī)定鐵鹽的檢查方法為（A）A.硫氰酸鹽法B.巰基醋酸法C.普魯士藍(lán)法D鄰二氮菲法E.水楊酸顯色法

練習(xí)2中國藥典（2005年版）規(guī)定，硫氰酸銨法檢查鐵鹽時，加入過硫酸按的目的是（AB）

A.使藥物中鐵鹽都轉(zhuǎn)變?yōu)镕e3+B.防止光線使硫氰酸鐵還原或分解褪色

C.使產(chǎn)生的紅色產(chǎn)物顏色更深

D．防止干擾

E．便于觀察、比較

練習(xí)3某藥物（黃色）欲進(jìn)行鐵鹽檢查，應(yīng)采用下面哪種方法（E）A.倍量法B.微孔濾膜過濾法C.調(diào)色法D.600～700℃熾灼殘渣后測定E.以上都不對

練習(xí)4中國藥典收載的鐵鹽檢查，主要是檢查（D）A.FeB.Fe2+C.Fe3+D.Fe2+和Fe3+E.以上都不對四、重金屬檢查法重金屬是指在實(shí)驗(yàn)室條件下與S2-作用顯色的金屬雜質(zhì)，如銀、鉛、汞、銅、鎘、錫、銻、鉍等，由于藥品生產(chǎn)過程中遇到鉛的機(jī)會比較多，鉛在體內(nèi)友易積蓄中毒，故檢查時以鉛作為代表。

第一法為硫代乙酰胺法（重點(diǎn)討論）

第二法將供試品在500~600℃熾灼破壞后，再按第一法檢查。

第三法檢查能溶入堿溶液，而不溶于酸溶液的藥物，在堿性條件下用硫化鈉作顯色劑；第四法微孔濾膜法，使PbS富集于微孔濾膜上，比較供試液和對照液鉛斑的顏色，確定重金屬是否超過限量。中國藥典（2005年版）重金屬檢查法共收載了四種方法。

1．原理

CH3CSNH2+H2OCH3CONH2+H2S合格＜H2S+Pb2+PbS+2H+

2．條件：[Pb2+]10μg～20μg/27ml,相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液1～2ml

酸度醋酸鹽緩沖液控制pH3.0～3.5顯色劑CH3CSNH2（1990）合格＜

標(biāo)準(zhǔn)鉛液：10μgPb2+

/mlpH3.5第一法硫代乙酰胺法3．干擾的排除(1)供試品有色：可采用外消色法消除干擾（稀焦糖）(2)供試品有微量Fe3+:在弱酸性溶液中會氧化硫化氫析出硫，產(chǎn)生混濁影響比色，可加Vc或鹽酸羥胺使Fe3+氧化成Fe2+而消除干擾。

第二法熾灼殘渣法適用于含芳環(huán)、雜環(huán)以及不溶于水、稀酸、乙醇及堿的有機(jī)藥物。1.原理對照法500～600℃熾灼后的殘渣，經(jīng)處理后，依一法檢查。2.操作方法第三法硫化鈉法適用于溶于堿而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的藥物。如磺胺類、巴比妥類。1.原理對照法第四法微孔濾膜法

適用于含2～5g重金屬雜質(zhì)及有色供試液的檢查。依一法檢查，經(jīng)微孔濾膜過濾后比較色斑。

練習(xí)1重金屬檢查中，加入硫代乙酰胺時溶液控制最佳的pH值是（B）A.1.5B.3.5C．7.5D.9.5E.11.5練習(xí)2微孔濾膜法是用來檢查（C）A.氯化物B.砷鹽C.重金屬D.硫化物E.氰化物練習(xí)3中國藥典(2005年版)重金屬檢查法中，所使用的顯色劑是（BC）

A.硫化氫試液

B.硫代乙酰胺試液

C.硫化鈉試液

D.氰化鉀試液E.硫氰酸銨試液練習(xí)4葡萄糖中進(jìn)行重金屬檢查時，適宜的條件是（C）A.用硫代乙酰胺為標(biāo)準(zhǔn)對照液B.用10ml稀硝酸/50ml酸化C.在pH3.5醋酸鹽緩沖溶液中D.用硫化鈉為試液E.結(jié)果需在黑色背景下觀察練習(xí)5現(xiàn)有一藥物為苯巴比妥，欲進(jìn)行重金屬檢查，應(yīng)采用《中國藥典》上收載的重金屬檢查的哪種方法（C）A.第一法B.第二法C.第三法D.第四法E.以上都不對練習(xí)6下面哪些方法為《中國藥典》收載的重金屬檢查方法（ACD）

A.500～600℃熾灼殘渣后,按一法操作

B.pH3～3.5條件下，加入硫化氫試液

C.堿性下，加入硫化鈉試液

D.按一法操作，結(jié)果用微孔濾膜過濾后觀察色斑

E.以上都對五、砷鹽檢查法

《中國藥典》采用古蔡法和二乙基二硫代氨基甲酸銀法（Ag-DDC）檢查藥物中的微量的砷鹽。（一）古蔡法Gutzeit)

(BP1998也采用此法）

1.原理As3++3Zn+3H+3Zn++AsH3

AsO33-+3Zn+9H+3Zn++3H2O+AsH3

AsO43-+4Zn+11H+4Zn++4H2O+AsH3AsH3+3HgBr23HBr+As(HgBr)3(棕色)2As(HgBr)3+AsH33AsH(HgBr)2(黃色)

As(HgBr)3+AsH33HBr+As2Hg3(棕黑色)

遇HgBr2試紙生成黃色～棕色的砷斑，與2ml標(biāo)準(zhǔn)砷溶液（1μgAs/ml）在相同條件下生成的砷斑比較。采用對照法

2.裝置與試劑作用

(1)驗(yàn)砷儀砷化氫發(fā)生瓶;中空磨口塞;導(dǎo)氣管(2)試劑的作用合格＜①KI-SnCl2的作用：交替還原作用；首先將AsO43-還原成AsO33-，生成的碘再被還原成碘離子。

AsO43-+2I-+2H+

AsO33-+I2+H2O

AsO43-+Sn2++2H+AsO33-+Sn4++H2OI2+Sn2+2I-+Sn4+

4I-+Zn2+[ZnI4]2-

②Zn粒與氯化亞錫作用，在其面上形成Zn-Sn齊，起去極化作用。③Pb(AC)2棉的作用是消除供試品可能含有的少量的硫化物。S2-+2H+H2SH2S+HgBr22HBr+HgS（汞斑）H2S+Pb(AC)2PbS+2HAC

3.干擾的排除（1）供試品為S2-,SO32-,S2O32-等:因在酸中生成H2S,SO2,與HgBr作用生成HgS或Hg，干擾砷斑檢查。用硝酸氧化成硫酸鹽可消除。（2）供試品為Fe3+能消耗KI，SnCl2

應(yīng)測定條件，先可加足量KI。（3）含銻藥物

銻鹽被還原為SbH3與HgBr2試紙作用，產(chǎn)生灰色銻斑，干擾砷斑的檢查，可改用Betterdorff法。Betterdorff法的原理氯化亞錫在鹽酸中將砷鹽還原為棕褐色的膠態(tài)砷，與一定量的標(biāo)準(zhǔn)砷溶液同法處理后的顏色比較，以控制供試品中的含砷量。（二）Ag-DDC法(二乙基二硫代氨基甲酸銀，USP采用此法)

1.原理：是利用砷化氫與Ag-DDC吡啶溶液作用，使Ag-DDC中的銀還原為紅色膠態(tài)銀，以Ag-DDC溶液為空白，于510nm波長處，測定吸光度，供試品溶液的吸光度不得大于標(biāo)準(zhǔn)砷溶液的吸光度。2.試劑的作用：同古蔡法。采用對照法

習(xí)題1在藥物的雜質(zhì)檢查中，其限量一般不超過百萬分之十的是（D）A.氯化物B.硫酸鹽C.醋酸鹽D.砷鹽E.淀粉

習(xí)題2在用古蔡法檢查砷鹽時，導(dǎo)氣管中塞入醋酸鉛棉花的目的是（C）A.除去I2

B.除去AsH3C.除去H2SD.除去HBrE.除去SbH3

習(xí)題3砷鹽檢查法中，在檢砷裝置導(dǎo)氣管中塞入醋酸鉛棉花的作用是（C）A.吸收砷化氫B.吸收溴化氫C.吸收硫化氫D.吸收氯化氫E.吸收銻化氫

習(xí)題4古蔡氏法中，SnC12的作用有（ACD）A.使As5+→As3+

B.除去H2SC.除去I2

D.組成鋅錫齊E.除去其它雜質(zhì)

習(xí)題5Ag—DDC法檢查砷鹽的原理為：砷化氫與Ag—DDC吡啶作用，生成的物質(zhì)是（E）A.砷斑B.銻斑C.膠態(tài)砷D.三氧化二砷E.膠態(tài)銀習(xí)題6中國藥典（1995年版）收載的古蔡法檢查砷鹽的基本原理是（BE）

A.與鋅、酸作用生成H2S氣體

B.與鋅、酸作用生成AsH3氣體

C.產(chǎn)生的氣體遇氯化汞試紙產(chǎn)生砷斑

D.比較供試品砷斑與標(biāo)準(zhǔn)品砷斑的面積大小

E.比較供試品砷斑與標(biāo)準(zhǔn)品砷斑的顏色強(qiáng)度

習(xí)題7Chp（2005）檢查葡萄糖酸銻鈉中的砷鹽時，應(yīng)選用（B）A.古蔡氏法B.白田道夫法C.碘量法D.Ag—DDC法E.契列法

習(xí)題8古蔡氏法檢砷，藥典規(guī)定制備標(biāo)準(zhǔn)砷斑時，應(yīng)取標(biāo)準(zhǔn)砷溶液（C）A.1mlB.5mlC.2mlD.依限量大小決定E.以上都不對

習(xí)題9雜質(zhì)檢查中所用的酸是A.稀硝酸B.稀鹽酸C.硝酸D.鹽酸E.醋酸鹽緩沖液1.氯化物檢查法（A）2.硫酸鹽檢查法（B）3.鐵鹽檢查法（B）4.重金屬檢查法（E）5.砷鹽檢查法（D）習(xí)題10A.硝酸銀試液B.氯化鋇試液C.硫代乙酰胺試液D.硫化鈉試液E.硫氰酸鹽試液1.藥物中鐵鹽檢查（E）2．磺胺嘧啶中重金屬檢查（D）3．藥物中硫酸鹽檢查（B）4．葡萄糖中重金屬檢查（C）5．藥物中氯化物檢查（A）六、溶液顏色檢查法溶液顏色檢查法是控制藥物中有色雜質(zhì)量的方法。中國藥典（2005年版）收載有三種方法：K2Cr2O7黃、綠1.標(biāo)準(zhǔn)比色液進(jìn)行比較的方法標(biāo)準(zhǔn)比色液CoCl2橙黃,橙紅2.分光光度法CuSO4棕紅3.色差計法通過測定供試品與標(biāo)準(zhǔn)比色液或水之間的色差值七、易炭化物檢查法是檢查藥物中遇硫酸易炭化或易氧化而呈色的微量有機(jī)雜質(zhì)。這類雜質(zhì)多數(shù)結(jié)構(gòu)未知，常采用與標(biāo)準(zhǔn)比色液比色的方法進(jìn)行檢查。(標(biāo)準(zhǔn)比色液為CoCl2,K2Cr2O7,CuSO4)

是檢查藥物中的微量不溶性雜質(zhì)。常采用與濁度標(biāo)準(zhǔn)液比濁的方法進(jìn)行檢查。濁度標(biāo)準(zhǔn)液制備原理：(CH2)6N4+6H2O6HCHO+4NH3HCHO+H2N-NH2H2C=N-NH2+H2O

甲醛腙白色混濁

不同級號濁度標(biāo)準(zhǔn)液級號0.51234濁度標(biāo)準(zhǔn)原液（ml）2.55.010.030.050.0水（ml）97.595.090.070.050.0八、溶液澄清度檢查法九、熾灼殘渣檢查法(residueonignition)BP稱硫酸灰分（sulphatedash)是檢查有機(jī)藥物中混入的各種無機(jī)雜質(zhì)。常采用重量方法進(jìn)行檢查。

殘渣及坩堝重—空坩堝重

殘渣%=×100%

供試品重十、干燥失重檢查法主要檢查藥物中的水分及其他揮發(fā)性的物質(zhì)。常采用重量方法進(jìn)行檢查。常用的方法有四種：（一）常壓恒溫干燥法

（二）干燥劑干燥法

（三）

減壓干燥法熱重分析法（四）熱分析法（thermoanalysis)

差示熱分析差示掃描量熱法1.熱重分析法（thermogravimetricanalysis,TGA)

在程序升溫下，測量物質(zhì)的質(zhì)量與溫度的關(guān)系，研究物質(zhì)在加熱同時失重的情況下，所發(fā)生的質(zhì)的變化，常用于藥物穩(wěn)定性的研究；貴重和易氧化藥物的干燥失重測定。(長春堿)2.差示熱分析（differentialthermlanalysis,DTA)

是在程序升溫下，測量被測物質(zhì)和參比物之間的溫差與溫度關(guān)系的一種技術(shù)。參比物是一種惰性物質(zhì)，在加熱過程中不發(fā)生相變和化學(xué)變化。因此溫差(△T)只與被測物質(zhì)的量質(zhì)變化有關(guān)?！鱐=0被測物未發(fā)生吸熱或放熱反應(yīng);△T=-為吸熱峰;△T=+為放熱峰.測藥的溶點(diǎn)

DTA在藥物分析中應(yīng)用尖峰為物理變化藥物定性分析寬峰為化學(xué)變化估測藥物的純度3.差示掃描量熱法(differentialscanningcalorimetry,DSC)是在程序升溫下，測量維持樣品和參比物的溫度相同，系統(tǒng)所需供給樣品隨溫差變化的能量的一種技術(shù)。DSC與DTA的不同之

處是記錄方式不同，是記錄系統(tǒng)供給的能量，吸熱供給能量；放熱減少供給的能量。在藥物分析中應(yīng)用與DTA相同。DSC-TG常聯(lián)合用。十一、有機(jī)溶劑殘留量測定法[ChP(1995)]主要檢查藥物在生產(chǎn)過程中引入的有害的有機(jī)溶劑(如苯、氯仿、二氯甲烷、吡啶、甲苯、環(huán)氧乙烷、二氧六環(huán)等）。常采用氣相色譜法方法進(jìn)行檢查。常用的方法有二種：①直接進(jìn)樣法和②頂空進(jìn)樣法（試用于揮發(fā)性大的樣品測定）。色譜系統(tǒng)性試驗(yàn)的要求：(1)N＞1000;(2)用內(nèi)標(biāo)法測定時，要求R＞1.5;(3)外標(biāo)法測定時，待測物的峰面積的RSD＜10%。殘留有機(jī)溶劑測定的方法和限量有機(jī)溶劑柱溫（℃）內(nèi)標(biāo)物測定方法限量（%）二氧六環(huán)170吡啶1法0.038吡啶170二氧六環(huán)1法0.02苯170甲苯1法或2法0.0002甲苯170苯1法或2法0.089氯方140二氯甲烷1法或2法0.006二氯甲烷1401法或2法0.06環(huán)氧乙烷802法0.001返回第三節(jié)特殊雜質(zhì)的檢查方法

一、利用藥物和雜質(zhì)在物理性質(zhì)上的差異（一）臭味及揮發(fā)性質(zhì)的差異例如：黃凡士林中異性有機(jī)物檢查：本品2.0g,直火加熱無辛味。濃過氧化氫中不揮發(fā)性雜質(zhì)檢查：10ml水浴蒸干殘渣＜15mg（二）顏色差異例如：磺胺嘧啶中有色偶氮苯化合物的檢查：取本品2.0g，加NaOH試液10ml，加水25ml，與黃色3號比色液比，

不得更深。（三）溶解行為的差異例如：吡哌酸中堿中不溶物吡哌酸甲酯（I）和（II）檢查（四）旋光性質(zhì)的差異例如：硫酸阿托品中莨菪堿的檢查：本品溶液(50mg/ml)α＜-0.4

（五）對光吸收性質(zhì)的差異1.紫外分光光度法：例如:地蒽酚中二羥基蒽醌的檢查再如：苯丙醇中苯丙酮的檢查：可利用供試液的吸收度比來控制雜質(zhì);純品苯丙醇A247nm/A258nm=0.59;99.5%時A247nm/A258nm=0.79;

因此規(guī)定供試品A247nm/A258nm＜0.79;即所含苯丙酮＜0.5%.2.原子吸收分光光度法：是通過測定藥物中所含待測元素原子蒸氣，吸收發(fā)自光源的該元素特定波長的程度，以求出藥物中待測元素的含量。限量檢查時：對照品液=供試品+限量-----a

供試品液=------------------

b

符合規(guī)定時b＜(a-b);b＞(a-b)不合格。3。紅外分光光度法：

主要用于藥物中無效或低效晶型檢查，如甲苯咪唑中A晶型檢查

A晶型C晶型在640cm-1有強(qiáng)吸收吸收很弱在662cm-1吸收很弱有強(qiáng)吸收662cm-1640cm-1662cm-1640cm-1供試品+10%A晶型D2D1

供試品D2D1＜10%

R=D1/D2＞R’=D’1/D’2

4.熒光分析法

3,4-二去氫利血平利血平中氧化產(chǎn)物檢查：利血平(無熒光)(I)(黃綠色熒光)3,4,5,6-四去氫利血平(II)(藍(lán)色熒光)(六)吸附或分配性的差異

1.薄層色譜法(TLC)(1)雜質(zhì)對照品法例如:鹽酸左旋咪唑中檢查硅膠G2,3-二氫-6-苯基咪唑[2,1-b]噻唑鹽苯:甲醇:冰HAC

樣品

對招品?！ぁぁぁぁ?/p>

(2)高低濃度對比品法例如:鹽酸異丙嗪中有關(guān)物質(zhì)的檢查硅膠G有多個雜質(zhì)而且結(jié)構(gòu)不清樣品10mg/ml;對照品(1)0.15mg/ml己烷:丙酮:乙胺(2)0.05mg/ml

樣品液對(1)(2)

供試液雜質(zhì)斑點(diǎn)不多于3個;雜質(zhì)斑點(diǎn)與對照(2)的主斑點(diǎn)比較,不得更深;如有一點(diǎn)超過,應(yīng)不深于對照液(2)的主斑點(diǎn).......

....

...2.紙層析法(PC)

常用于極性大的藥物的分離、分析，如地高辛中的有關(guān)雜質(zhì)的檢查。3.高效液相色譜法(HPLC)（1）峰面積歸一化法：L%=∑Ai/(∑Ai+A主）×100%例如：利巴韋林中有關(guān)雜質(zhì)的檢查：對照品液(5μg/ml)進(jìn)樣10μl,調(diào)靈敏度，使主峰達(dá)滿量程的20%～25%樣品液(0.4mg/ml)進(jìn)樣10μl,雜質(zhì)∑Ai＜(∑Ai+A主）的1.0%（2）不加校正因子主成分對照法

對照品液為供試品的稀釋液進(jìn)樣測得A主

供試品液進(jìn)樣測得∑Ai

其∑Ai＜A主即為合格.

例如:甲硝唑中2-甲基-5-硝基咪唑:對照品液(0.01mg/ml)進(jìn)樣20μl,調(diào)靈敏度，使主峰達(dá)10%～30%樣品液(0.14mg/ml)進(jìn)樣20μl,雜質(zhì)∑Ai＜A主的1.0%.（3）內(nèi)標(biāo)法加校正因子測定供試品中雜質(zhì)的含量

對照品+內(nèi)標(biāo)進(jìn)樣求校正因子（f)=(As/Cs)/(AR/CR)

供試品+內(nèi)標(biāo)進(jìn)樣求AX.AS,則雜質(zhì)濃度CX=f×AX/(AS/CS)

4.氣相色譜法(GC)

主要用于藥物中揮發(fā)性的雜質(zhì)檢查，其檢查方法與HPLC法相同。二、利用藥物和雜質(zhì)在化學(xué)性上的差異（一）酸堿性的差異

1.規(guī)定消耗滴定液體積例如己酸羥孕酮中正己酐、對甲苯磺酸檢查：(NaOH0.02mol/L)取本品0.20g+中性乙醇+溴麝香草酚藍(lán)微藍(lán)色＜0.50ml2.pH法例如乙琥胺中2-甲基-2-乙基丁二酸檢查：0.01g/mlpH3.0～4.5.3.指示劑法

例如苯巴比妥中苯基丙二酰脲檢查：其水溶液不得使甲基橙顯紅色。（二）氧化還原性的差異例如：NaCl中I-和Br-檢查EOCl/2Cl-=+1.3595V＞EOBr/2Br-=+1.065V

＞EOI/2I-=+0.5345V,因此+NaNO2+H2SO4+淀粉顯藍(lán)色

再例如：鹽酸嗎啡中阿樸嗎啡的檢查：后者可被碘氧化生成水溶性綠色化合物。因此ChP規(guī)定：本品50mg+4mlH2O+1dI2+5ml乙醚乙醚層不得顯紅色；水層不得顯綠色。（三）雜質(zhì)與一定試劑反應(yīng)產(chǎn)生沉淀例一、間苯二酚中鄰苯二酚檢查：后者+Pb(Ac)2