神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子課件

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子Neuronotrophins/NeurotrophicFactors神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子概述概念：具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)活性，與神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)、存活相關(guān)的細(xì)胞因子的統(tǒng)稱，是細(xì)胞因子的重要一類功能：增強(qiáng)分化，誘導(dǎo)增殖，影響突觸功能，防止神經(jīng)細(xì)胞凋亡特點(diǎn):具有細(xì)胞因子的功能特點(diǎn)：多功能性，協(xié)同性和相互依賴性相互制約性，自分泌和旁分泌性。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的分類神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素神經(jīng)生長(zhǎng)因子，腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素3，4，4/5，5，6，7，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及紫紅素表皮生長(zhǎng)因子類EGF成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子類aFGF,bFGF胰島素樣生長(zhǎng)因子IGF2其它具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)的細(xì)胞因子PDGF,NSE(Neuron-specificenolase),ActivinA,HBNF(heparin-bindingNeurite-promotingFactor)神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）NGF的產(chǎn)生NGF最初是從鼠的頜下腺中分離到NGF可在下丘腦、松果體、胸腺、結(jié)締組織及附睪中合成，也可由其它不同類型的細(xì)胞，包括血管平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞合成。在皮質(zhì)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，特定的神經(jīng)元細(xì)胞中的NGF的表達(dá)受谷氨酰胺所促進(jìn)，受GABA所抑制。NGF的表達(dá)可被血清、PMA、VitaminD3所增強(qiáng)，被糖皮質(zhì)激素所抑制在星形膠質(zhì)細(xì)胞中，IL1、TNF-alpha、PDGF和TGF-beta可促進(jìn)NGF的表達(dá)，在斯旺細(xì)胞中TGF-beta可抑制NGF的表達(dá)，而其它細(xì)胞因子則無影響。NGF蛋白質(zhì)的合成NGF是以前體蛋白原形式合成的，前體蛋白原由305殘基組成，包括一個(gè)信號(hào)肽，由18個(gè)氨基酸殘基和由103個(gè)氨基酸殘基組成的前體序列成熟NGF的產(chǎn)生是通過對(duì)前體蛋白進(jìn)行氨基端和羧基端的蛋白酶解后產(chǎn)生的。NGF是高度保守的，在不同物種間表現(xiàn)極少的差異。NGF氨基酸序列的保守性但不同種產(chǎn)生的NGF的主要高原決定簇之間存在明顯差異，因而抗原性不同，彼此間缺乏免疫交叉反應(yīng)NGF蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)鼠NGF：最初從下頜腺中分離得到，稱為7SNGF,由NGF-alpha、NGF-beta和NGF-gamma三個(gè)蛋白組成復(fù)合物。NGF-alpha：其結(jié)構(gòu)與酪蛋白樣絲氨酸激酶相關(guān)，但功能不甚清楚NGF-beta：26kD,由118氨基酸殘基組成的多肽亞基，相同的多肽鏈借助鏈間的二硫鍵連結(jié)形成二聚體，是NGF的主要活性成分。NGF-gamma：其結(jié)構(gòu)與酪蛋白樣絲氨酸激酶相關(guān)，功能與EGF結(jié)合蛋白有關(guān)，可能參與NGF-beta的加工過程；此外，還能激活和切割巨噬細(xì)胞刺激蛋白（MacrophageStimulatingProtein,MSP）NGF基因結(jié)構(gòu)鼠NGF基因鼠NGF-beta基因：長(zhǎng)約45kb，含4個(gè)外顯子，僅在第4個(gè)外顯子的3‘端編碼NGF-betaNGF-alpha和NGF-gamma基因：定位于7號(hào)染色體，是兩個(gè)相鄰基因，從同一DNA模板鏈上轉(zhuǎn)錄，中間以5.3kb的間隔序列相隔。人NGF基因定位于1p13,基因結(jié)構(gòu)與鼠NGF相似方式組織；原始的轉(zhuǎn)錄物經(jīng)過不同的剪接方式，產(chǎn)生兩種不同的mRNA，不同剪接的mRNA在不同的組織中差異性表達(dá)NGF-alpha和NGF-gamma由兩個(gè)獨(dú)立的基因編碼，但基因間存在高度同源性，說明可能來源于同一祖先基因在NGF基因的第一個(gè)外顯子中含有一PMA反應(yīng)成分（TRE），作為與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的位點(diǎn)參與基因表達(dá)的調(diào)節(jié)。低親和力NGF受體（LGNFR）低親和力神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體：由LNGFR基因(lowaffinityNGFreceptor)編碼，其對(duì)NGF的親和力很低，為kdis=10**-9-10**-8M)，其確切功能還不清楚。LNGFR由399個(gè)氨基酸殘基組成，系一富含半胱氨酸的跨膜糖蛋白，分子約為80kD，又稱為gp80LNGFR,有一極短的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域LNGFR的功能LNGFR在許多神經(jīng)細(xì)胞表面表達(dá)，但它們對(duì)NGF并無反應(yīng)LNGFR也在許多其它細(xì)胞表面，包括：結(jié)締組織細(xì)胞，肌肉細(xì)胞，淋巴組織和淋巴細(xì)胞；LNGFR同時(shí)也是BDNF（brain-derivedneurotrophicfactor)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素3（NT-3）的受體有人提出，trk和LNGFR聯(lián)合可產(chǎn)生一高親和力NGF受體(kdis=10**-11M)，但目前還不清楚，至少單存在trk受體即能介導(dǎo)NGF細(xì)胞生長(zhǎng)活性NGF的生物學(xué)功能NGF的主要功能是促進(jìn)周圍神經(jīng)系統(tǒng)的感覺和突觸神經(jīng)元的生存和分化，NGF本身并不是一個(gè)有絲分裂原，并不能促進(jìn)細(xì)胞的分裂增殖在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膽堿能神經(jīng)元的發(fā)育和功能活性中起重要的作用持續(xù)NGF灌注大鼠時(shí)能夠防止神經(jīng)元的死亡，當(dāng)用抗NGF抗體處理新生大鼠時(shí)可引起全身性神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的完全變性并引起多種神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)NGF可誘導(dǎo)感覺神經(jīng)元中多種神經(jīng)遞質(zhì)樣多肽的合成，包括P物質(zhì)(SubstanceP,SP)、Somatostatin和VIP(vasoactiveintestinalpeptide)NGF在神經(jīng)突觸末端可抑制去甲腎上腺素的釋放，作為一種抑制性調(diào)節(jié)因子參與腎上腺素的加工過程，可能是一種抑制兒茶酚胺刺激的NGF合成的負(fù)反饋機(jī)制NGF的生物學(xué)功能NGF在許多非神經(jīng)組織細(xì)胞中也表達(dá)，其可能具有更廣泛的作用，如NGF能夠刺激化學(xué)趨化作用NGF能夠促進(jìn)肥大細(xì)胞的增殖，增強(qiáng)組織胺的釋放，增強(qiáng)嗜堿細(xì)胞在不同刺激物作用下脂介質(zhì)的形成NGF能夠刺激B細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化，刺激T細(xì)胞及某些腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)；NGF能夠抑制不同的漿細(xì)胞合成免疫球蛋白，這種抑制作用可被IL6所恢復(fù)NGF還影響嗜酸性細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞的分化，說明NGF在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)中發(fā)揮輔助作用IL1,IL6和bFGF是NGF的誘導(dǎo)劑，同時(shí)NGF也可誘導(dǎo)嗜鉻細(xì)胞瘤PC12中IL1的表達(dá)，它作用神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的生長(zhǎng)因子，并能在神經(jīng)損傷時(shí)誘導(dǎo)NGF合成NGF誘導(dǎo)胸腺基質(zhì)細(xì)胞合成IL6，誘導(dǎo)fos和myc癌基因的合成，還影響EGF的表達(dá)NGF的臨床應(yīng)用NGF主要用于神經(jīng)退變性疾病的治療VitaminD3及其它代謝活性前體是NGF強(qiáng)誘導(dǎo)物向腦內(nèi)輸注人NGF能夠防止膽堿能神經(jīng)元的變性，因此可能用于防止Alzheimer‘s病NGF用于伴有多發(fā)性神經(jīng)病變的糖尿病NGF可用于化療引起的神經(jīng)病變腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）腦源的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）是由豬腦提取液中獲得的一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，為分子量12．3KD的堿性蛋白。其氨基酸序列55％～60％與NGF、NT-3同源。它不但對(duì)多種神經(jīng)元的發(fā)育分化和生長(zhǎng)再生具有維持和促進(jìn)作用，也能挽救損傷的脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和感覺神經(jīng)元BDNF為損傷神經(jīng)元提供營(yíng)養(yǎng)，國外已開始試用腦內(nèi)注射BDNF治療某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病（如Parkinson病、肌萎縮側(cè)索硬化癥等），其治療有一定效果大規(guī)模生產(chǎn)和用藥途經(jīng)等問題未得到解決，目前還不能真正應(yīng)用于臨床BDNF的表達(dá)BDNF首先在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)，它主要在下丘腦、皮質(zhì)及前腦基底部的突觸部位表達(dá)；BDNA的表達(dá)受神經(jīng)活動(dòng)及神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)；BDNF在外周神經(jīng)受損傷時(shí)，也可在斯旺細(xì)胞中表達(dá)BNDF還可在肌肉細(xì)胞中表達(dá)，當(dāng)肌肉失神經(jīng)支配時(shí)其表達(dá)上調(diào)BDNF的基因結(jié)構(gòu)人BDNF基因定位于11號(hào)染色體的11p15.5-p11.2，位于FSHB和HVBS1基因座位之間，跨度約4Mb鼠BDNF基因定位于第2號(hào)染色體大鼠BDNF基因5個(gè)外顯子組成，5‘端的4個(gè)外顯子與相互分離的啟動(dòng)子相連，3’端的外顯子則編碼BDNF蛋白BDNF的受體BDNF的生物學(xué)活性由屬于trk受體家族的酪氨酸特異性蛋白激酶介導(dǎo)BDNF對(duì)gp140trk受體僅有弱結(jié)合力，也能與LNGFR結(jié)合基于它們?cè)谑荏w結(jié)合上的共同性，將NGF、BDNF和NT-3組合成一個(gè)全能性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，可能獲得更強(qiáng)的生物學(xué)功能BDNF的生物學(xué)功能某些神經(jīng)元，包括三叉神經(jīng)感覺神經(jīng)元和小腦神經(jīng)元的生長(zhǎng)則表現(xiàn)為對(duì)BDNF、NGF和NT-3之間的依賴性切換BDNF可以自分泌的形式起作用，如許多海馬神經(jīng)元和皮質(zhì)神經(jīng)元共表面BDNF和相應(yīng)的trkB受體BDNF還可與其它神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子協(xié)同作用，如與NT-3有協(xié)同增強(qiáng)作用，與LIF也有作用。BDNG、NGF和NT-3的組織分布和神經(jīng)元特異是顯著不同的，BDNF及NT-3能對(duì)某些不與NGF反應(yīng)的神經(jīng)元起作用糖皮質(zhì)激素在大腦發(fā)育和衰老中具有重要的調(diào)節(jié)作用，能夠影響海馬神經(jīng)元在不同神經(jīng)損傷因素下的生存能力，可阻止培養(yǎng)的大鼠神經(jīng)元細(xì)胞中活性依賴性BDNF轉(zhuǎn)錄升高，說明糖皮質(zhì)的作用可能是通過調(diào)節(jié)腦內(nèi)BDNF及其它神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的水平來發(fā)揮作用BDNF的臨床應(yīng)用價(jià)值由于BDNF對(duì)感覺神經(jīng)元、視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)、前腦基底部膽堿能神經(jīng)元和間腦多巴胺神經(jīng)元的存活的支持作用，提示其可能用于神經(jīng)變性疾病如巴金森病的治療BDNF對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的作用，使它可能用于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病，包括肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥的治療BDNF輸注到大鼠的海馬及皮質(zhì)區(qū)能夠提高神經(jīng)肽Y及其它神經(jīng)肽的表達(dá)NT-3的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)NT-3是一堿性蛋白，等電點(diǎn)pI=9.3，由119個(gè)氨基酸組成，以前體方式合成，有一18個(gè)氨基酸組成的信號(hào)肽和一121個(gè)氨基酸組成的前肽從不同哺乳動(dòng)物來源的NT-3與BDNF相同，也具有高度的同源性和保守的組織分布特征雞NT-3與哺乳動(dòng)物的NT-3僅有一個(gè)氨基酸替換某些NT-3的結(jié)構(gòu)域與NGF及BDNF一致，同源性高達(dá)50％，差異結(jié)構(gòu)域則與特定神經(jīng)元表達(dá)特異有關(guān)；NT-3與NT-4及NT-5的同源性高達(dá)60％NT-3的基因結(jié)構(gòu)人NT-3定位于12p13小鼠則定位于第6號(hào)染色體NT-3的生物學(xué)功能選擇性支持神經(jīng)細(xì)胞的存活：防止培養(yǎng)的胚大鼠脊椎運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的死亡，僅需pM的NT-3增強(qiáng)個(gè)體神經(jīng)發(fā)育時(shí)皮層脊髓管的延伸及在成人脊髓損傷時(shí)的修復(fù)過程，NT-3與BDNF具有協(xié)同增強(qiáng)作用，在無血清培養(yǎng)的神經(jīng)嵴源性細(xì)胞時(shí)NT-3作為一種促分裂原，促細(xì)胞分裂NT-3能夠快速激活培養(yǎng)的神經(jīng)肌肉突觸發(fā)育中的自發(fā)性和脈沖激活的活性NT-3的生物學(xué)活性通過NT-3受體介導(dǎo)，該受體屬于trk受體家族，具有內(nèi)源性酪氨酸特異性蛋白激酶的活性NT-3對(duì)與NGF具有高親和力的gp40trk受體僅弱親和力NT-4/5即NT-5,(后述)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子5（neurotrophin-5,NT-5)NT-5是NT-4的一個(gè)同源性分子，從非洲爪蟾中分離到NT-5與NT-3具有相似的功能，能夠防止培養(yǎng)的胚脊椎運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的死亡人NT-5基因定位于19號(hào)染色體神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子6（neurotrophin-6,NT-6)NT-6由三個(gè)酸性蛋白組成，分別是NT-6-alpha，NT-6-beta和NT-6-gamma，三個(gè)蛋白之間95％同源，整個(gè)NT-6與NT-5則有75％的同源性NT-6胚小腦，在某些組織也可持續(xù)表達(dá)NT-6對(duì)交感神經(jīng)和感覺神經(jīng)元的功能與NGF相似，但功能要弱些NT-6是非分泌的，因此與其它神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子不同，肝素能使NT-6從細(xì)胞表面和細(xì)胞外基質(zhì)中釋放出來，而硫酸軟骨素則不能神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子7（neurotrophin-7,NT-7）NT-7是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族蛋白的一個(gè)成員NT-7最早從斑馬魚從分離到，其氨基酸序列與從魚中分離的NGF和NT-6相接近，同源性約65％重組NT-7能夠與人的p75神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體結(jié)合，并使大鼠的trkA受體酪氨酸激酶的酪氨酸磷酸化睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子

(Ciliaryneurotrophicfactor,CNTF）別名：膜相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)刺激因子（membrane-associatedneurotransmitterstimulatingfactor,MANS）來源：CNTF主要在外周神經(jīng)組織中存在，主要來源于外周神經(jīng)組織中的髓磷脂相關(guān)的斯旺細(xì)胞及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的星形(膠質(zhì))細(xì)胞CNTF在眼內(nèi)組織中具有極高的水平，在體內(nèi)該類組織包含有受睫狀神經(jīng)節(jié)支配的肌肉細(xì)胞，某些膽堿能神經(jīng)元的分化作用和睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)活性可能與CNTF或其它相似分子有關(guān)。CNTF的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)CNTF是一個(gè)酸性胞質(zhì)蛋白，分子量約24kDCNTF與NGF及其它神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子無同源性，在蛋白質(zhì)水平上，人CNTF與兔CNTF存在76％的同源性，與大鼠的CNTF則存在84％的同源性CNTF與某些細(xì)胞因子，如aFGF,bFGF及PD-ECGF相似，并不含有信號(hào)肽分子，因此不能以經(jīng)典方式：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基體-細(xì)胞外途徑分泌，對(duì)于CNTF的分泌機(jī)制目前還不甚清楚CNTF基因的結(jié)構(gòu)人CNTF編碼基因定位于11q12.2.CNTF受體CNTF受體僅僅在神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼肌細(xì)胞中表達(dá)CNTF受體的alpha亞基通過glycosyl-phosphatidylinositol連接固定于細(xì)胞表面，這一連接的可能功能是控制其受調(diào)節(jié)的釋放到細(xì)胞外可溶性的CNTF受體的生理功能：CNTF存在于腦脊液中以及在外周神經(jīng)受損傷時(shí)其從骨骼肌中釋放出來，說明其可能參與炎癥反應(yīng)的損傷修復(fù)過程CNTF受體的另一個(gè)亞基，分子量為130kD，因此稱為gp130，其也是LIF、OncostatinM、IL6及IL11受體的組分，可能參與CT-1的信號(hào)傳遞過程，說明它們之間存在功能上的相似性，而且CNTF的二聚體受體可轉(zhuǎn)換成為三聚體受體，第三個(gè)成分即是LIF結(jié)合蛋白CNTF誘導(dǎo)刺激肝細(xì)胞纖維蛋白原基因表達(dá)可能部分是通過與IL6受體的作用實(shí)現(xiàn)與CNTF受體相關(guān)的引起基因表達(dá)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)成分，已被鑒定，為一分子量為91kD蛋白，稱p91。它同時(shí)也是一個(gè)參與IFN受體信號(hào)傳遞的分子，另外還有兩個(gè)p91相關(guān)蛋白CNTF的生物學(xué)功能CNTF與其它神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子不同，在個(gè)體發(fā)育上其表達(dá)相對(duì)較晚，它被認(rèn)為是一個(gè)損傷因子，在神經(jīng)受損傷后被釋放，與其它細(xì)胞因子一起，促進(jìn)神經(jīng)元的存活及神經(jīng)再生但有證據(jù)表明，CNTF的合成在神經(jīng)損傷后可能降低在雞胚培養(yǎng)中，CNTF可防止神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的細(xì)胞凋亡，也能防止少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的自然死亡和TNF誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，但不能防止由補(bǔ)體誘導(dǎo)的細(xì)胞壞死在新生大鼠中，局部注射CNTF可防止脊椎切斷后的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性過程，在患進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性疾病小鼠，其含有一與進(jìn)行性向腦側(cè)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性相關(guān)的常染色體隱性突變，當(dāng)以CNTF治療時(shí)可部分防止這一變性過程，并使動(dòng)物的生存期延長(zhǎng)。CNTF的生物學(xué)功能在體外實(shí)驗(yàn)中，CNTF能夠促進(jìn)副交感神經(jīng)元和交感神經(jīng)無、感覺神經(jīng)及脊運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的生長(zhǎng)，CNTF在O-2A前體細(xì)胞中分化中也起著十分重要的作用，使其分化為少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和2型星形膠質(zhì)細(xì)胞CNTF可誘導(dǎo)神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元合成P物質(zhì)（SP）、VIP及Somatostatin在體內(nèi)CNTF刺激膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶的合成及一低親和力NGF受體的合成CNTF能夠與斯旺細(xì)胞源細(xì)胞因子協(xié)同，提供新生大鼠交感神經(jīng)元的營(yíng)養(yǎng)支持，并下調(diào)這些神經(jīng)元對(duì)NGF的反應(yīng)CNTF的其它生物學(xué)功能CNTF誘導(dǎo)合成肝急性期反應(yīng)蛋白的基因表達(dá)，如人肝癌細(xì)胞HepG2中的Haptoglobin,Alpha-1-antichymotrypsin,Alpha-2-Macroglobulin及Beta-fibrinogen的表達(dá)，在大鼠的原代培養(yǎng)肝細(xì)胞中的時(shí)間和劑量依賴性IL6的表達(dá)CNTF被認(rèn)為是一種內(nèi)在致熱原，具有額外的內(nèi)源性致熱活性CNTF的臨床應(yīng)用價(jià)值CNTF作為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子可以促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的存活，如在肌萎縮性側(cè)索硬化癥的治療中的應(yīng)用膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)因子

Glialcellline-derivedneurotrophicfactor,GDNFGDNF是在大鼠B49膠質(zhì)細(xì)胞的條件培養(yǎng)基中發(fā)現(xiàn)的，因此也稱為B49源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（B49-derivedneurotrophicfactorGDNF是一個(gè)通過二硫鍵連接同二聚體分子，由134個(gè)氨基酸組成，分子為18-22kD大鼠GDNF與人GDNF氨基酸序列的同源性為93％GDNF有7個(gè)高保守的半胱氨酸殘基，屬于于TGF-beta家族蛋白的共同特征，各個(gè)半胱氨酸殘基間距離也高度保守GDNF基因結(jié)構(gòu)人GDNF基因定位于5p13.1-p13.3，相關(guān)的因子有Neurturin,Persephin和ArteminGDNF基因轉(zhuǎn)錄后經(jīng)過不同的RNA剪接可產(chǎn)生兩種不同的cDNA分子，其蛋白被命名為星形膠質(zhì)細(xì)胞源性營(yíng)養(yǎng)因子（Astrocyte-derivedtrophicfactor,ATF)大鼠ATF-1存在一78bp的缺失突變，因此在GDNF的前肽原分子中少了26個(gè)氨基酸殘基，大鼠中的RNA加工過程在人GDNF加工過程中也保守。人ATF-2轉(zhuǎn)錄本編碼的蛋白質(zhì)與GDNF和ATF-1在前18個(gè)氨基酸殘基上存在差異，但后面的115個(gè)氨基酸殘基則與GDNF和ATF-1完全相同GDNF的生物學(xué)功能在胚中腦培養(yǎng)中，GDNF促進(jìn)多巴胺神經(jīng)元的存活和形態(tài)分化，提高高親和力多巴胺的攝取GDNF并不增加神經(jīng)元的總數(shù)和星形膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量，且并不影響5-羥色胺神經(jīng)元對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的攝取GDNF和其它相關(guān)因子，如Neurturin,Persephin及Artemin通過多組分受體系統(tǒng)進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，該受體系統(tǒng)包括高親和力的結(jié)合成分GFRalpha1-GFRalpha4以及一個(gè)共同信號(hào)傳導(dǎo)組分RETGDNF的臨床應(yīng)用價(jià)值GDNF治療帕金森病(Parkinson‘sdisease)，該疾病以進(jìn)行性中腦多巴胺能神經(jīng)元變性為特征紫紅素(Purpurin)Purpurin是一個(gè)分泌蛋白，分子量為20kDa，由196氨基酸組成，僅存在于神經(jīng)視網(wǎng)膜，而在其它組織如腦、心、肝及肌肉中均不存在該蛋白在色素表皮細(xì)胞和外層光受體細(xì)胞之間以極高濃度存在，由光受體細(xì)胞合成紫紅素與肝源性視網(wǎng)膜結(jié)合蛋白（liver-derivedR-BP，serumretinolbindingprotein)存在50％的同源性，屬于alpha2微球蛋白超家族(Alpha-2-Microglobulinsuperfamily)成員，紫紅素與視黃醇結(jié)合，在視黃醇光受體細(xì)胞基質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)中起重要的作用紫紅素可與肝素、硫酸肝素蛋白聚糖（細(xì)胞外基質(zhì)分子,extracellularmatixECM）相互作用，但與其它氨基葡萄糖糖苷不起作用紫紅素能夠刺激神經(jīng)視網(wǎng)膜細(xì)胞與基質(zhì)的粘附，并延長(zhǎng)培養(yǎng)的神經(jīng)視網(wǎng)膜細(xì)胞的生存時(shí)間紫紅素也能支持分離的睫狀神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的存活，即具有睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子功能全能神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素

(Pan-Neurotrophin，PNT-1)PNT-1是一種人工合成的營(yíng)養(yǎng)因子，通過基因工程技術(shù)將NGF，BDNF和NT-3的活性結(jié)構(gòu)域有效地結(jié)合于NT-3的骨架分子中，產(chǎn)生的一個(gè)多功能蛋白其特點(diǎn)是表現(xiàn)為對(duì)所有trk受體的高親和力，能夠有效地阻斷NGF、BDNF和NT-3與它們相應(yīng)的受體及LNGFR的化學(xué)交鏈該神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表現(xiàn)多種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)特性，支持多種類型神經(jīng)細(xì)胞的存活神經(jīng)元特異性烯醇酶

neuron-specificenolase,NSENSE是一種糖解酶，至少有三個(gè)基因編碼三個(gè)不同異構(gòu)體烯醇酶NSE-gamma,EC1是一種中唯一在神經(jīng)元細(xì)胞和神經(jīng)相關(guān)細(xì)胞(包括神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，松果體細(xì)胞，許多腫瘤細(xì)胞，但除外膠質(zhì)細(xì)胞)特異性表達(dá)的異構(gòu)體該基因含有12個(gè)外顯子，基因長(zhǎng)度9213bp血清中NSE被作為具有神經(jīng)內(nèi)分泌癌癥的腫瘤標(biāo)志物，可用免疫染色法進(jìn)行檢測(cè)NSE被證實(shí)與從牛腦中分離到的分子量為44kD的神經(jīng)存活因子相一致表皮生長(zhǎng)因子

Epidermalgrowthfactor,EGF別名：人乳生長(zhǎng)因子（humanmilkgrowthfactor,HMGF)前列腺生長(zhǎng)因子（prostaticgrowthfactor,PGF)尿抑胃素（Urogastrone）來源：乳液、唾液、尿液、漿液及其它體液中廣泛存在，不同器官的細(xì)胞，包括腦、腎、唾液腺及胃產(chǎn)生EGF睪酮能夠刺激EGF產(chǎn)生，而雌激素則抑制其產(chǎn)生EGF蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)EGF是一球形蛋白，分子量6.4kD，由53氨基酸殘基組成，含有三個(gè)分子內(nèi)二硫鍵，對(duì)其功能是必需的EGF蛋白在進(jìn)化上高度保守，人和鼠EGF的37氨基酸相同，人與其它來源的EGF有70％的同源性，且半胱氨酸殘基的位置極保守人EGF以極在前體分子合成，含1207的氨基酸，成熟蛋白為970-1023，通過蛋白水解產(chǎn)生；EGF前體是一N-糖基化的糖蛋白，含有親水性區(qū)域，錨著于細(xì)胞膜上腎等細(xì)胞不能水解EGF前體，使其可能作為某種受體，其相應(yīng)的配體目前還未發(fā)現(xiàn)，可能參與旁分泌機(jī)制有關(guān)從人尿中還分離到一分子量為160kD的結(jié)合肝素的EGF前體分子，其能夠與EGF受體結(jié)合，并激活EGF受體的酪氨酸激酶活性，能夠競(jìng)爭(zhēng)性抑制EGF與成纖維細(xì)胞的結(jié)合，促進(jìn)其增殖，其還可作為胚鼠細(xì)胞無血清培養(yǎng)時(shí)的生長(zhǎng)因子EGF的基因結(jié)構(gòu)編碼EGF前體分子的基因約110kb，包括24個(gè)外顯子，其中15個(gè)外顯子編碼蛋白區(qū)域人EGF基因定位于4q25-q27.EGF相關(guān)因子

（EGF超家族，EGFFamily）EGF是EGF樣蛋白超家族的原型TGF-alpha的前45個(gè)氨基酸與EGF高度同源且半胱氨酸的位置相似，但EGF抗體并不中和TGF-alpha，它們?cè)诠δ苁菫轭愃莆?，與同一受體結(jié)合痘病毒感染細(xì)胞分泌生19kD蛋白（Vacciniavirus-infectedCellGrowthFactor,VVGF）與EGF具有同源性，并具有相同的有絲分裂原活性其它EGF樣家族蛋白則或依據(jù)氨基酸序列的同源性，或依據(jù)蛋白分子中含有EGF樣重復(fù)結(jié)構(gòu)，含有保守的半胱氨酸位置排列，例如：Beta-細(xì)胞素，Delta，表皮調(diào)節(jié)素（Epiregulin)，Notch，Lin-12，兩性調(diào)節(jié)素(Amphiregulin,AR)和尿EGF-1等，它們中大多數(shù)與胚胎發(fā)育有關(guān)EGF受體（EGFR）EGF受體在幾乎所有細(xì)胞表面表達(dá)，受體密度約20000-50000copies/cell，但內(nèi)胚層、成熟骨骼肌細(xì)胞及造血細(xì)胞不表達(dá)EGF受體，命名為HER-1（humanEGFreceptor-1）是一分子量為170kD的跨膜糖蛋白，由1186氨基酸組成。與種族特異性抗原(speciesantigen7，SA-7)系同一物。受體的細(xì)胞外區(qū)域包括621氨基酸，有11個(gè)糖基化的天冬酰胺和51個(gè)半胱氨酸殘基，包括EGF結(jié)合域，并能與TGF-alpha結(jié)合。受體的細(xì)胞內(nèi)區(qū)域由542氨基酸組成，具有內(nèi)源性酪氨酸特異蛋白激酶活性。可催化ATP的第三位磷酸基團(tuán)到受體本身的酪氨酸殘基及其它細(xì)胞內(nèi)蛋白的酪氨酸上，EGFR的絲氨酸和蘇氨酸也可被蛋白激酶C所磷酸化。人EGFR存在兩種受體形態(tài)，表現(xiàn)出與EGF低或高和力人EGFR還能與EGF樣蛋白，如VGF結(jié)合和AR，綿羊EGFR能夠區(qū)別EGF和TGF，對(duì)TGF-alpha的親和力比EGF高200倍雞EGFR則可能與人EGFR不同，發(fā)揮不同的功能，可能參與紅細(xì)胞系的新存代謝，果蠅的EGFR則被稱DEREGFR功能的調(diào)節(jié)許多其它細(xì)胞因子可調(diào)節(jié)EGF受體的功能：PDGF，F(xiàn)GF和Bombesin等NGF可誘導(dǎo)EGFR的合成，神經(jīng)節(jié)苷脂和神經(jīng)鞘氨醇可調(diào)節(jié)EGFR細(xì)胞內(nèi)區(qū)域而影響其激酶活性，后者還激活蛋白激酶C的磷酸化過程，而調(diào)節(jié)EGF細(xì)胞內(nèi)區(qū)域的活性IFN-gamma則可降低EGFR細(xì)胞表面密度EGF細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的250個(gè)中的97個(gè)氨基酸殘基與癌基因erbB相一致，其可能是一截短了的EGFR，其異常表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化另一個(gè)癌基因產(chǎn)物，neu也與EGF受體相關(guān)，其能夠與EGF結(jié)合，也稱EGF-BPEGFR基因EGFR基因長(zhǎng)超出50kb，定位于人7p14-p12基因的5‘區(qū)不含典型的TATAbox或CAATbox，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)6個(gè)可能的轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)，有些編碼受體的可溶性類型EGF的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)EGF結(jié)合后最初的表現(xiàn)：細(xì)胞形態(tài)改變，糖含量增高及離子轉(zhuǎn)運(yùn)，這些作用需要酪蛋白激酶的活性EGF結(jié)合的細(xì)胞其DNA，RNA和蛋白質(zhì)合成持續(xù)升高可達(dá)8小時(shí)，同樣需要受體相關(guān)蛋白激酶活性，突變的EGFR當(dāng)仍結(jié)合EGF但不具有內(nèi)源性蛋白激酶活性時(shí)則不具有有絲分裂原作用EGF與受體結(jié)合引起受體構(gòu)象改變包括二聚體化和自身磷酸化，受體與配體結(jié)合后形成聚族并內(nèi)化，最終在內(nèi)吞小泡中被降解二聚體化和磷酸化激活受體相關(guān)的磷酸脂酶gamma，引起inositol-1,4,5-triphosphate和1,2-diacylglycerol的產(chǎn)生，同時(shí)Ca離子從細(xì)胞內(nèi)釋放蛋白激酶C使EGFR磷酸化可使EGFR喪失對(duì)EGF的高親和力結(jié)合位點(diǎn)自身磷酸化的酪氨酸殘基992突變成苯丙氨酸可防止inositolphosphate的合成，EGFR的C-末端的截短也顯著影響其對(duì)inositolphosphate代謝的調(diào)節(jié)EGF的生物學(xué)活性EGF的活性不具有種屬特異性，主要參與胚胎發(fā)育過程EGF能夠抑制胃酸的分泌，也能調(diào)節(jié)許多激素的合成，如泌乳刺激素，絨毛膜促性腺激素；在中樞神經(jīng)系統(tǒng)可影響某些GABA性和多巴胺能性神經(jīng)元的功能，當(dāng)腦內(nèi)注射EGF可抑制動(dòng)物的攝食EGF對(duì)許多細(xì)胞是強(qiáng)烈的促分裂原，可作為某些類型細(xì)胞的分化因子，此外它還增強(qiáng)血管生成EGF是成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的強(qiáng)化學(xué)招引因子，參與創(chuàng)傷愈合過程EGF的臨床應(yīng)用價(jià)值EGF作為胃腸粘膜的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，刺激粘膜細(xì)胞增殖而保護(hù)粘膜組織EGF促進(jìn)潰瘍愈合：重組人EGF被用于治療靜脈曲張性皮膚潰瘍抗EGF抗體可能用于某些腫瘤的治療，EGFR受體表達(dá)的改變可能用于腫瘤的診斷EGF可能在某些男性不育中發(fā)揮作用，尤其是不明原因的精子減子癥的治療肝素結(jié)合神經(jīng)突觸促進(jìn)因子

heparin-bindingneurite-promotingfactor,HBNF命名：HARP(heparinaffinregulatorypeptide)

HBBM(heparin-bindingbrainmitogen)

HB-GAF(heparin-bindinggrowth-associatedfactor)

HB-GAM(heparin-bindinggrowth-associatedmolecule)

HBGF-8(heparin-bindinggrowthfactor-8)

HBNF(heparin-bindingneurotrophicfactor)

OSF-1(osteoblast-specificfactor)

p18PTN(pleiotrophin)HBNF的產(chǎn)生與蛋白結(jié)構(gòu)HBNF主要存在于腦組織中，選擇地在人腦膜細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄表達(dá)，此外在骨組織中也有表達(dá)，HBNF基因的表達(dá)受PDGF調(diào)節(jié)HBNF是一高度堿性的非糖基化蛋白，分子量15kD，由136氨基酸組成（此為HBNF-a），其與肝素有極高的親和力HBNF存在兩種異構(gòu)蛋白，即HBNF-b和HBNF-c，它們可能是純化過程中產(chǎn)生的剪切物HBNF是一個(gè)分泌蛋白，前體分子為168氨基酸HBNF進(jìn)化高度保守，在人，小鼠，牛及大鼠間同源性為98％HBNF基因結(jié)構(gòu)人HBNF基因取名NEGF-1(neuritegrowth-promotingfactor-1)由7個(gè)外顯子組成，跨約65kb，定位于人7q22-7q鼠的基因稱為OSF-1，由5個(gè)外顯子，4個(gè)內(nèi)含子組成，基因跨>32kb人HARP基因得到克隆，重組蛋白具有有絲分裂原活性HBNF受體是去垢劑可溶性的腦神經(jīng)元成分，能夠特異性結(jié)合HB-GAM，其與N-syndecan(syndecan-3)相一致HBNF的生物學(xué)活性HBNF主要在出生后表達(dá)，參與大腦的發(fā)育成熟過程，可引起培養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞的過度生長(zhǎng)HBNF是毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，成纖維細(xì)胞及某些表皮細(xì)胞的有絲分裂原，可能促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移過程從一些乳腺癌細(xì)胞中分離到的HB-GAM-like因子可能以自分泌方式調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)胰島素樣生長(zhǎng)因子

Insulin-likegrowthfactor,IGF別名：Erythropoieticfactor(IGF-1)Growth-promotingactivityforvascularendothelialcells(=IGF-2)MSA(multiplicationstimulatingactivity)

NSILA(non-suppressibleinsulin-likeactivity)SomatomedinsSF(sulfationfactorSFA(sulfationfactoractivity)SGF(skeletalgrowthfactor)SMP(somatomedin/insulin-likepolypeptides)T3M-11-derivedgrowthfactor(IGF-2)IGF的來源在許多胚胎和成年組織中均表達(dá)IGF，IGF-1在肝中組成性大量表達(dá)，可達(dá)10mg/day，在其它組織如腎，心，肺，脂肪組織及不腺體組織中局部表達(dá)，此外還成軟骨細(xì)胞，成纖維細(xì)胞和破骨細(xì)胞中表達(dá)正常人血清中IGF-1含量為150-250微克/L，IGF-2為400-900微克/L，與年齡、性別、激素水平和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)有關(guān)，在人乳中也有IGFsIGF蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)IGF-1，又稱為somatomedinC，由70個(gè)氨基酸組成，分子量為7.6kD，它可產(chǎn)生N端截短分子，稱為Des-1-3IGF-1IGF-2由67個(gè)氨基酸組成，分子7.4kD。此外有報(bào)導(dǎo)一IGF-2的變構(gòu)體，可能由獨(dú)立基因編碼，分子量10kD，其以cys-gly-asp替人ser-33并且在3‘端延伸21個(gè)氨基酸IGF的結(jié)構(gòu)與人前胰島素原具有同源性，約50％。IGF均含三個(gè)分子內(nèi)二硫鍵，相互間有67％的序列同源性，但與相應(yīng)的抗體無交叉反應(yīng)IGF基因結(jié)構(gòu)IGF-1和IGF-2由不基因編碼，并在不同組織和發(fā)育時(shí)間表達(dá)人IGF-1基因含有5個(gè)外顯子，基因長(zhǎng)90kb，定位于12q23，與苯基丙氨酸羥化酶相鄰，鼠IGF-1基因定位于10號(hào)染色體人IGF-2基因含有5個(gè)外顯子，長(zhǎng)30kb，定位于11p15，其5‘端為酪氨酸羥化酶而3’端為胰島素基因，IGF-2與胰島素基因相同的方向，間隔12.6kb的中度重復(fù)Alu序列IGF-1受體IGF-1受體為分子量350kD的跨膜糖蛋白，從由1367個(gè)氨基酸組成的前體加工產(chǎn)生，是異四聚體結(jié)構(gòu)，借二硫鍵連接，其中二個(gè)135kD的alpha亞基結(jié)合IGF-1，另外兩個(gè)beta亞基，分子量90kD，具有內(nèi)源性酪氨酸激酶活性，其與胰島素受體具有84％的同源性IGF-1也能與胰島素受體結(jié)合，同樣胰島素也能與IGF受體結(jié)合，但結(jié)合力要低約100倍。IGF-1與受體結(jié)合后，能夠引起后者自身磷酸化，也能磷酸化某些胞漿蛋白IGF-1受體基因定位于15q25-q26，與癌基因fes鄰近IGF-2受體IGF-2受體是一單鏈蛋白，分子量為250kD，對(duì)IGF-2具有極高的親和力，對(duì)IGF-1的結(jié)合力極低，不結(jié)合胰島素，也發(fā)現(xiàn)有截短受體存在受體的細(xì)胞部分并不具有內(nèi)源性酪蛋白激酶活性該受體與陽離子不依賴性甘露糖-6磷酸受體系同一物，參與溶酶體功能IGF-2R基因定位于6號(hào)染色體在血清存在許多IGF結(jié)合蛋白，而未發(fā)現(xiàn)相應(yīng)的受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，說明這些結(jié)合參與調(diào)節(jié)IGF的功能IGF的生物學(xué)功能兩種IGF分子從血清中分離到，具有胰島素樣活性，但不被抗胰島素抗體所中和外源性IGF-1可引起血糖降低和血清游離脂酸的一過降低，IGF-1與載體蛋白可防止永久的低血糖癥，即使IGF-1濃度很高時(shí)，這些載體蛋白同時(shí)增強(qiáng)IGF-1的穩(wěn)定性，延長(zhǎng)半衰期許多細(xì)胞對(duì)IGF起反應(yīng)：脂肪細(xì)胞，軟骨細(xì)胞，表皮細(xì)胞，成纖維細(xì)胞，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，肝細(xì)胞，肌細(xì)胞，成軟骨細(xì)胞等，IGF作為有分裂原促進(jìn)細(xì)胞增殖，可以旁分泌或自分泌形式起作用IGF影響孵巢粒層細(xì)胞的分化IGF-1促進(jìn)骨細(xì)胞的膠原和基質(zhì)合成IGF-2可能是IGF-1的胚胎期分子調(diào)節(jié)IGF的主要因子是生長(zhǎng)激素，HG可促進(jìn)IGF基因表達(dá)，IGF建立一負(fù)反饋途徑抑制GH的分泌IGF-1在胚胎期促進(jìn)骨骼生長(zhǎng)和成肌細(xì)胞分化IGF還可能影響骨髓細(xì)胞中增殖，刺激造血IGF的臨床應(yīng)用價(jià)值IGF的水平是受GH調(diào)節(jié)的，可用于診斷GH是否缺乏IGF-1因能與胰島素受體結(jié)合，可引起低血糖癥：GH引起血糖升高，GH引起IGF表達(dá)增加，則使血糖降低，形成一種反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，因此可能在糖尿病治療療中有一定的價(jià)值IGF-1還可能降低總膽固醇/HDL比例，而具有治療價(jià)值在變性關(guān)節(jié)病中，IGF促進(jìn)成軟骨細(xì)胞增殖和膠原合成也極有治療價(jià)值，并在骨折愈合及絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的治療有價(jià)值腦內(nèi)注射IGF對(duì)腦損傷愈合也有價(jià)值持續(xù)皮下注射IGF-1可防止胃萎縮及在大面積燒傷病人感染的擴(kuò)散IGF-1促進(jìn)新生血管生成可用于治療糖尿病引起的視網(wǎng)膜病變酸性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子

acidicfibroblastgrowthfactor,aFGF別名：建議名：FGF-1AGF-1(astroglialgrowthfactor-1)aHDGF(anionichyptthalamus-derivedgrowthfactor)BDGF-A(brain-derivedgrowthfactorA)BrainFGFCLAF(corpusluteumangiogenicfactor)ECGF(hypothalamus-derivedendothelialcellgrowthfactor)ECGF-alpha(endothelialcellgrowthfactor-alpha)EDGF-2(eye-derivedgrowthfactor-2)EK-AF-1(embryonickidney-derivedangiogenesisfactor-1)ESC-CEBderivedendothelialcellgrowthfactorFGF-1(fibroblastgrowthfactor-1)FGF-alpha(fibroblastgrowthfactor-alpha)GMF(glialmaturationfactorHBGF-1(heparin-bindinggrowthfactor-1)HDGF-A(hypothalamus-derivedgrowthfactor-A)HGF-alpha(heparin-bindinggrowthfactor-alpha)HGF-beta(heparin-bindinggrowthfactor-beta)OGF(ovariangrowthfactor)PituitaryFGFPrDGF(prostate-derivedgrowthfactor)ProstateepithelialcellgrowthfactorRDGF-alpha(retina-derivedgrowthfactor-alpha)aFGF的來源及蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)aFGF主要來源于腦組織，與產(chǎn)生bFGF相似，源于間皮細(xì)胞外胚層的細(xì)胞aFGF是由140個(gè)氨基酸組成蛋白，分子量16kD，pI=5.5-6，存在一些變體，氨基酸長(zhǎng)度從134到155不等。不含二硫鍵和糖基化，是內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（endothelialcellgrowthfactor,ECGF-beta）的翻譯后加工產(chǎn)生的衍生物aFGF與bFGF存在55％的同源性，并局限于少數(shù)功能結(jié)構(gòu)域中，bFGF蛋白的結(jié)晶結(jié)構(gòu)與IL1類似牛和人aFGF僅11個(gè)氨基酸差異，與bFGF相比，保守略差與bFGF,CNTF及PD-ECGF相似，不含信號(hào)肽，其分泌機(jī)制不清楚存在一些aFGF截短變異體，通過不同剪接產(chǎn)生，如將第二個(gè)外顯子完全除去，產(chǎn)生僅60氨基酸的多肽，大小僅6.7kD，僅有較弱的成纖維細(xì)胞增殖活性，并拮抗全長(zhǎng)aFGF功能aFGF基因結(jié)構(gòu)與受體aFGF基因長(zhǎng)19kb，定位于人5q31.3-33.2，含3個(gè)外顯子，中間兩個(gè)極大的內(nèi)含子相隔轉(zhuǎn)錄物長(zhǎng)4.1kb，在不同組織中可產(chǎn)生不同的轉(zhuǎn)錄分子FGF受體由酪蛋白激酶基因家族之一產(chǎn)生，此基因家族介導(dǎo)與細(xì)胞生長(zhǎng)與分化密切的功能FGF受體家族的唯一特征多樣結(jié)構(gòu)變異性和高度的受體-配體間交叉反應(yīng)性，F(xiàn)GFR-2結(jié)合aFGF活性是bFGF的1000倍，F(xiàn)GFR-3既能與aFGF結(jié)合，也能結(jié)合bFGF，F(xiàn)GFR-4結(jié)合aFGF最高，接著是K-FGF和bFGF一種aFGF結(jié)合蛋白，稱HPp17能夠調(diào)節(jié)aFGF的活性aFGF生物學(xué)功能aFGF與bFGF具有相同的受體，功能也相同，但因?yàn)槭荏w親和力強(qiáng)，通常功能也強(qiáng)50-100倍，肝素可防止aFGF的滅活在體外實(shí)驗(yàn)表現(xiàn)為廣泛的活性：促進(jìn)細(xì)胞增殖，分化，細(xì)胞移行等，但體內(nèi)生理功能目前尚不清楚aFGF是許多間皮層和外胚層源細(xì)胞的有絲分裂原，能夠促進(jìn)血管生成，促進(jìn)創(chuàng)傷愈合aFGF能夠自分泌方式調(diào)節(jié)甲狀旁腺細(xì)胞生長(zhǎng)，促進(jìn)肝細(xì)胞的生長(zhǎng)與成熟在中樞神經(jīng)系統(tǒng)作為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性因子，能夠有效促分裂和抑制分化功能aFGF促進(jìn)巨核成熟，與IL3協(xié)同參與造血，其功能可被IL6抗體間接地并完全阻斷aFGF的臨床應(yīng)用價(jià)值靜脈注射aFGF可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞再生，參與創(chuàng)傷愈合，并防止內(nèi)膜增厚在胰腺癌中FGF的高表達(dá)與癌癥發(fā)展期相關(guān)，可能癌癥的進(jìn)展過程aFGF的一個(gè)正常功能是支持海馬恥椎體細(xì)胞和神經(jīng)元的存活，防止實(shí)驗(yàn)性貧血時(shí)的細(xì)胞死亡重組aFGF能夠顯著促進(jìn)快速血管生成和神經(jīng)再生，可能在外周神經(jīng)系統(tǒng)再生中發(fā)揮重要的作用與假單胞菌外毒素融合的aFGF具有特異性的細(xì)胞毒性，抗血管生成功能和移行功能，在腫瘤治療中有價(jià)值堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子

Basicfibroblastgrowthfactor,bFGF別名：建議名：FGF-2AGF(adipocytegrowthfactor)AGF-2(astroglialgrowthfactor-2)BDGF-1.7(bone-derivedgrowthfactor-1.7)BDNF(brain-derivedneurotrophicfactor)CDGF-1.7(cartilage-derivedgrowthfactor-1.7)CDGF-1(cartilage-derivedgrowthfactor-1CDGF(cartilage-derivedgrowthfactor)CGF(chondrosarcomagrowthfactor)CGF(colonicgrowthfactor)CementummitogenicfactorCMGF(chickenmusclegrowthfactor)ECGF(embryoniccarcinoma-derivedgrowthfactor)EDGF-1(eye-derivedgrowthfactor-1)FGF-beta(fibroblastgrowthfactor-beta)FGF-2(fibroblastgrowthfactor-2)EK-AF-2(embryonickindey-derivedangiogenesisfactor-2)GGF(glialgrowthfactor)GPA(growth-promotingactivity)HBGF(heparin-bindinggrowthfactor)HBGF-2(heparing-bindinggrowthfactor-2)HDGF(hypothalamus-derivedgrowthfactor)HDGF(hepatoma-derivedgrowthfactor)HDGF-2(hepatoma-derivedgrowthfactor-2)HGF(hepatocytegrowthfactor)HGF(hepatomagrowthfactor)HGF(hypothalamicgrowthfactor)HPGF(humanpituitarygrowthfactor)Humanplacenta-purifiedfactorKAF(kidneyangiogenicfactor)MDGF(macrophage-derivedgrowthfactorMDGF(melanoma-derivedgrowthfactor)MeGF(melanocytegrowthfactor)MGF(macrophagegrowthfactor)MGF(myogenicgrowthfactor)Pituitary-derivedchondrocytegrowthfactorMTGF(mammarytumor-derivedgrowthfactor)OGF(ovariangrowthfactor)OsteoblaststimulatingactivityPAF(placentalangiogenicfactor)PGF(pituitarygrowthfactor)POF(prostaticosteoblasticfactor)PrGF(prostaticgrowthfactor)RDGF-beta(retina-derivedgrowthfactor-beta)TAF(tumorangiogenesisfactor)UDGF(uterince-derivedgrowthfactor)Ch-DGF,CHSA-GF(chondrosarcoma-derivedgrowthfactorCLAF(corpusluteumangiogenicfactor)bFGF的來源與蛋白結(jié)構(gòu)bFGF廣泛存在于中胚層和神經(jīng)外胚層源性組織細(xì)胞中內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)大量bFGF，某些蛋白與細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合，大多數(shù)僅短暫合成bFGF，以無活性形式貯存其分泌機(jī)制不甚清楚，當(dāng)組織受損傷或炎癥或腫瘤增殖時(shí)，它即釋放，其表達(dá)調(diào)節(jié)隨細(xì)胞類型而異bFGF由155個(gè)氨基酸組成，分子量為18kD蛋白，pI9.6。不含二硫鍵和糖基化，也存在短的變異體，從131到146氨基酸不等18kD的bFGF蛋白從典型的AUG起始釋譯，bFGF與aFGF相關(guān)，同屬于于FGF家族，表現(xiàn)55％的同源性，局限于少數(shù)功能域中，結(jié)晶結(jié)構(gòu)同IL1相似牛和人bFGF僅有2個(gè)氨基酸差異，屬高度保守，人與羊則完全一致與aFGF,CNTF及PD-ECGF相似，不含信號(hào)肽，其分泌機(jī)制不清楚bFGF，某些較大分子量的bFGF可能存在信號(hào)肽，但它們?yōu)楹硕ㄎ恍盘?hào)，并不參與分泌細(xì)胞內(nèi)分泌機(jī)制與其功能相關(guān)bFGF基因及受體基因bFGF基因長(zhǎng)38kb，有3個(gè)外顯子，被3個(gè)大內(nèi)含子間隔；bFGF基因編碼4種多肽，三種以非AUG起始；人bFGF基因定位于4q25，可能有兩種不同的轉(zhuǎn)錄物3.7and7kb.bFGF在進(jìn)化上高度保守，某些癌基因產(chǎn)物，如int-2,hst,K-FGF在功能上與bFGF相關(guān)，在氨基酸序列上存在30-45％的同源性一種表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(keratinocytegrowthfactor,KGForKGF-7)也屬于FGF家族bFGF受體：同樣由FGFR基因家族編碼，與aFGFR相似，大小約125-130kD和145-165kDa由flg(fms-likegene)編碼FGFR-1，另外還存在三種受體，F(xiàn)GFR-2、FGFR-3和FGFR-4bFGF生物學(xué)活性bFGF能夠促進(jìn)多種細(xì)胞的生長(zhǎng)bFGF促進(jìn)膽堿能神經(jīng)元的成熟和存活，也可影響某些少突膠質(zhì)神經(jīng)元的增殖和分化，具有類似NGF相似的功能強(qiáng)度，對(duì)某些膽堿能、多巴胺能和GABA能神經(jīng)元具有促分化作用大鼠海馬恥和皮質(zhì)神經(jīng)元可受bFGF保護(hù)，防止貧血引起的細(xì)胞凋亡，并可促進(jìn)創(chuàng)傷愈合過程bFGF還促進(jìn)或抑制其它類型細(xì)胞的分化bFGF直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，降解食欲bFGF與aFGF一樣可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和移行，可能參與腫瘤發(fā)展過程，也在創(chuàng)傷愈合中有價(jià)值bFGF的臨床應(yīng)用價(jià)值用于創(chuàng)傷愈合及骨折疏松癥的治療神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用：用于腦損傷的治療在抗血管生成治療中采用反義RNA技術(shù)治療腫瘤bFGF用于改善心臟收縮壓，增強(qiáng)心功能用于阻斷HSV-1的感染白細(xì)胞介素6（Interlukin6,IL6)命名：1986年統(tǒng)一命名白細(xì)胞介素61980年發(fā)現(xiàn)成纖維細(xì)胞經(jīng)PolyI-C刺激后能產(chǎn)生一種抑制病毒復(fù)制的細(xì)胞因子，稱為β2干擾素（IFN-β2）雜交瘤/漿細(xì)胞瘤生長(zhǎng)因子（hybri-doma/plasmacytomagrowthfactor,HPGF)B細(xì)胞分化因子（Bcelldifferentiationfactor,BCDF)B細(xì)胞刺激因子-2（Bcellstimulatoryfactor2,BSF-2)溶細(xì)胞性T細(xì)胞分化因子（cytolyticTcelldifferentiationfactor,CDF)肝細(xì)胞刺激因子（hepatocytestimu-latingfactor,HSF)IL-6的產(chǎn)生淋巴樣和某些非淋巴樣細(xì)胞均可產(chǎn)生IL-6。

（1）T細(xì)胞：T細(xì)胞產(chǎn)生IL-6依賴于巨噬細(xì)胞或PMA?？乖岢始?xì)胞刺激相應(yīng)的T細(xì)胞克隆，以及HTLV-I感染的T細(xì)胞系等均可分泌IL-6。（2）B細(xì)胞：如SAC刺激而活化的B細(xì)胞。（3）單核細(xì)胞：LPS刺激單核細(xì)胞產(chǎn)生IL-6，某些單核細(xì)胞系如P388D1也可分泌IL-6。（4）成纖維細(xì)胞：可自發(fā)產(chǎn)生IL-6，其它因子或刺激物如IL-1、TNF、PDGF、IFN-β、PolyI-C、A23187、PMA等可促進(jìn)IL-6的產(chǎn)生。（5）腎小球系膜細(xì)胞、角朊細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等在一定培養(yǎng)條件下均可產(chǎn)生IL-6（6）腫瘤細(xì)胞或細(xì)胞系如MG63成骨肉瘤，T24膀胱癌、A549肺癌、7860腎癌、SK-MG-4神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、U373星狀細(xì)胞瘤、心臟粘液瘤細(xì)胞和骨髓瘤細(xì)胞等也能分泌IL-6。（7）最近發(fā)現(xiàn)垂體前葉中的濾泡—星狀細(xì)胞（folliculostellate)可產(chǎn)生IL-6，可能與敗血癥時(shí)LPS刺激導(dǎo)致GH、ACTH等激素水平升高有關(guān)。細(xì)胞因子對(duì)IL6產(chǎn)生的調(diào)節(jié)：IL-1、TNF、IFN-β、PDGF、LPS、PolyⅠ-C、A23187和PMA等對(duì)IL-6的產(chǎn)生具有正調(diào)節(jié)作用。IL-6的基因結(jié)構(gòu)1985年Kishimoto等從人T細(xì)胞中首先獲得IL-6cDNA克隆成功，人IL-6基因與小鼠有65%同源性。人IL-6基因位于第7號(hào)染色體，長(zhǎng)約5kb,有5個(gè)外顯子和4個(gè)內(nèi)含子。在IL-6基因功能調(diào)節(jié)區(qū)基因中存在著兒種轉(zhuǎn)錄控制元件（transcriptionalcontrolelement)，如糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件（glucocorticoidresponsiveelements,GRE)、AP-1結(jié)合位點(diǎn)、c-fos血清反應(yīng)元件同源物（c-fosserumresponsiveelementhomology,c-fosSREhomology)，cAMP反應(yīng)元件（cycliAMPresponsiveelement,CRE)和NF-κB結(jié)合位點(diǎn)IL6基因表達(dá)的調(diào)節(jié)IL6蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)人IL-6分子由212個(gè)氨基酸殘基組成，包括28個(gè)氨基酸殘基的信號(hào)序列，成熟IL-6為184氨基酸殘基，分子量26kDa。IL-6分子由4個(gè)α螺旋和C端（175～181位氨基酸）受體結(jié)合點(diǎn)所組成，其中179位精氨酸殘基對(duì)于與受體的結(jié)合非常重要。分子中糖基對(duì)生物學(xué)活性功能并非必需，N端23個(gè)氨基酸殘基雖不直接與IL-6生物學(xué)活性有關(guān)，但對(duì)整個(gè)IL-6分子組成起穩(wěn)定作用。人IL-6氨基酸序列與小鼠IL-6有42%同源性，人的IL-6對(duì)小鼠某些細(xì)胞有刺激作用。IL-6與G-CSF和IFN-β有較高同源性，對(duì)骨髓造血細(xì)胞和髓樣白血病細(xì)胞的某些作用也有相似之處。IL-6的受體目前已知，IL-6R至少由稱之為IL-6結(jié)合受體蛋白（IL-6bindingreceptorprotein）和稱為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白（signal-transducingprotein）的gp130所組成，習(xí)慣上前者稱之IL-6R。（1）IL-6R（CD126）人IL-6R由468個(gè)氨基酸組成，切除N端19個(gè)氨基酸殘基后的成熟分子有449氨基酸，胞膜外區(qū)、穿膜區(qū)和胞漿區(qū)分別為339、28和82個(gè)氨基酸，分子量為80kDa，6個(gè)N糖基化位點(diǎn)。胞膜外由一個(gè)Ig樣區(qū)（C2，約100氨基酸）、2個(gè)Ⅲ型纖維結(jié)合蛋白結(jié)構(gòu)（各含100氨基酸）及1個(gè)細(xì)胞因子受體的同源區(qū)所組成，后者含4個(gè)保守的Cys和一個(gè)WSXWS結(jié)構(gòu)。單獨(dú)IL-6R與IL-6結(jié)合為低親和力。IL-6R分布于淋巴樣細(xì)胞和非淋巴樣細(xì)胞，如活化B細(xì)胞、EBV轉(zhuǎn)化B細(xì)胞、急性淋巴母細(xì)胞白血病細(xì)胞、骨髓瘤細(xì)胞、靜止T細(xì)胞、肝細(xì)胞、單核細(xì)胞、急性髓樣白血病（AML）細(xì)胞、嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞等。IL6受體gp130(CDw130）分子量為130kDa的糖蛋白，共有14個(gè)潛在N-糖基化位點(diǎn)，胞膜外區(qū)、穿膜區(qū)和胞漿區(qū)分別有597、22和277個(gè)氨基酸。胞膜外區(qū)有1個(gè)IgC2區(qū)，6個(gè)Ⅲ型纖維結(jié)合蛋白的結(jié)構(gòu)，其中第二個(gè)和第三個(gè)結(jié)構(gòu)區(qū)之間有4個(gè)保守的Cys和WSXWS結(jié)構(gòu)的區(qū)域，形成1個(gè)細(xì)胞因子受體家族結(jié)構(gòu)特征的結(jié)構(gòu)域。gp130不能直接與配基IL-6結(jié)合，在生理情況下，IL-6與IL-6受體結(jié)合后使IL-6R的構(gòu)象發(fā)生變化并迅速與兩個(gè)gp130分子結(jié)合，形成高親和力的結(jié)合位點(diǎn)，并通過gp130亞單位傳遞信號(hào)。人和小鼠gp130在氨基酸水平上有77%的同源性。轉(zhuǎn)染gp130cDNA小鼠pro-B細(xì)胞在IL-6/sIL-6R復(fù)合物刺激下可傳遞增殖信號(hào)。小鼠體內(nèi)注射IL-6可增加gp130mRNA的表達(dá)。目前已證實(shí)，gp130除組成IL-6高親和力受體外，也是白血病抑制因子（LIF）、抑瘤素M（OSM）、睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（CNTF）和IL-11等受體所共用的亞單位。IL6受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)gp130與IL-6/IL-6R復(fù)合物結(jié)合后，刺激gp130胞內(nèi)部分發(fā)生酪氨酸磷酸化酪氨酸激酶被激活后繼而引起絲氨酸/蘇氨酸激酶如絲裂原活化的蛋白激酶（mitogenactivatedproteinkinase,MAPK)的激活，使NF-IL-6中絲氨酸和蘇氨酸磷酸化而被激活，從而促進(jìn)相應(yīng)基因的活化。IL6與受體作用模式可溶性IL6受體sIL-6R：存在于正常人尿、骨髓瘤細(xì)胞系U266培養(yǎng)上清，PHA活化人PBMC以及HTLV-I陽性細(xì)胞也能分泌sIL-6R，分子量為50kDasIL-6可從膜結(jié)合的sIL-6R（