胃腸間質(zhì)瘤病理診斷臨床實踐指南（2022版）

胃腸間質(zhì)瘤病理診斷臨床實踐指南（2022版）摘要胃腸間質(zhì)瘤是消化道最常見的間葉源性腫瘤，準(zhǔn)確、規(guī)范的病理診斷對胃腸間質(zhì)瘤的臨床治療和預(yù)后判斷至關(guān)重要。中國抗癌協(xié)會胃腸間質(zhì)瘤專業(yè)委員會病理學(xué)組、中國抗癌協(xié)會腫瘤病理專業(yè)委員會胃腸間質(zhì)瘤協(xié)作組、中華醫(yī)學(xué)會病理學(xué)分會骨和軟組織學(xué)組及中國研究型醫(yī)院協(xié)會病理分會，組織專家結(jié)合國內(nèi)外有關(guān)胃腸間質(zhì)瘤的病理診斷原則，編寫了本臨床實踐指南，旨在提高我國胃腸間質(zhì)瘤的病理診斷水平和規(guī)范性，為臨床治療和預(yù)后判斷提供可靠依據(jù)。正文胃腸間質(zhì)瘤（GIST）是消化道最常見的間葉源性腫瘤，其發(fā)病機(jī)制主要為KIT/PDGFRA基因的獲得性突變，以甲磺酸伊馬替尼（格列衛(wèi)）為代表的酪氨酸激酶抑制劑（tyrosinekinaseinhibitor）在GIST的治療中取得卓越療效，GIST已成為精準(zhǔn)醫(yī)療時代下實體腫瘤靶向治療的典范，準(zhǔn)確、規(guī)范的病理診斷對GIST的臨床治療和預(yù)后判斷至關(guān)重要。本指南結(jié)合我國國情以及《中國胃腸間質(zhì)瘤診斷治療專家共識（2017版）》和《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）胃腸間質(zhì)瘤診療指南（2021版）》對GIST病理診斷和輔助檢查進(jìn)行較全面地闡述，并給出指導(dǎo)性建議，旨在提高我國GIST的病理診斷和規(guī)范化水平。一、定義GIST是一種好發(fā)于消化道的間葉源性腫瘤，在臨床上顯示不同的生物學(xué)行為，以瘤細(xì)胞顯示卡哈爾間質(zhì)細(xì)胞（interstitialcellsofCajal）分化為特征，免疫組織化學(xué)標(biāo)記顯示瘤細(xì)胞通常表達(dá)CD117和DOG1，分子檢測顯示大多數(shù)病例具有KIT或PDGFRA基因活化突變，少數(shù)病例涉及其他分子改變，包括琥珀酸脫氫酶（SDH）亞單位、BRAF、NF1、K/NRAS和PIK3CA等基因突變，以及NTRK3、FGFR1和BRAF等基因重排等。二、疾病編碼ICD-O編碼：8963/3，ICD-11編碼：2B5B&XH9HQ1。三、標(biāo)本前處理和大體檢查1.標(biāo)本前處理：（1）各類手術(shù)標(biāo)本在固定前應(yīng)測量腫瘤體積（三維最大徑），拍攝新鮮標(biāo)本的大體形態(tài)，包括外觀和切面，標(biāo)本下方應(yīng)放置標(biāo)尺。如有假包膜，觀察假包膜是否完整，并記錄。建有生物樣本庫的單位經(jīng)獲取患者知情同意后，對于手術(shù)切除標(biāo)本可在固定前留取不影響病理診斷的適量新鮮腫瘤組織，將其放入液氮或移置-80℃超低溫冰箱保存，以備日后檢測和研究之用。（2）內(nèi)鏡下切除標(biāo)本盡可能在固定前對各切緣進(jìn)行涂色，以便于病理醫(yī)師在顯微鏡下評判切緣情況。2.標(biāo)本固定：（1）各類手術(shù)標(biāo)本應(yīng)在離體后30min內(nèi)固定，固定液采用3.7%中性甲醛液（10%中性緩沖福爾馬林固定液）。固定液至少3倍于標(biāo)本體積。對于直徑≥2cm的腫瘤組織必須每隔1cm予以切開，以達(dá)到充分固定。適宜固定時間為12~48h。（2）各類活檢標(biāo)本取出后應(yīng)立即固定，固定時間應(yīng)為6~48h。3.標(biāo)本取材：（1）各類手術(shù)標(biāo)本測量固定后腫瘤體積（長徑、縱徑和橫徑）。視不同質(zhì)地和顏色予以充分取材。如有肉眼可見的壞死灶，估算壞死灶占腫瘤的百分比。腫塊最大徑<2cm者應(yīng)全部取材；腫塊最大徑≤5cm者應(yīng)至少每1cm取材1塊，必要時全部取材；腫塊最大徑>5cm者應(yīng)每1cm至少取材1塊，如最大徑為10cm的腫塊至少取材10塊。推薦取材組織塊體積不大于2.0cm×1.5cm×0.3cm。靶向治療后的手術(shù)標(biāo)本需仔細(xì)觀察原腫瘤部位的改變并進(jìn)行記錄。肉眼腫瘤結(jié)節(jié)明顯，最大徑≤5cm者應(yīng)至少每1cm取材1塊，必要時全部取材；最大徑>5cm者應(yīng)每1cm至少取材1塊，并最大剖面完全取材（圖1，2）。腫瘤結(jié)節(jié)不明顯者，對疑似腫瘤病灶全部取材。有條件者也可嘗試大切片。（2）送檢活檢標(biāo)本必須全部取材。組織過小者（如穿刺標(biāo)本）應(yīng)包于紗布或柔軟的濾水紙中以免丟失，必要時加以染料標(biāo)記。圖1靶向治療胃腸間質(zhì)瘤（GIST）整個切面取材圖2整個切面取材后切片拼接HE低倍放大圖3梭形細(xì)胞型GISTHE高倍放大圖4GIST腫瘤細(xì)胞核端空泡HE高倍放大圖5部分區(qū)域瘤細(xì)胞顯示多形性HE中倍放大圖6上皮樣GISTHE高倍放大圖7上皮樣GIST中的瘤細(xì)胞呈空泡狀HE高倍放大圖8上皮樣GIST中的瘤細(xì)胞顯示多形性HE中倍放大圖9混合型GIST，上皮樣和梭形細(xì)胞成分之間分界清楚HE低倍放大圖10上皮樣細(xì)胞和梭形細(xì)胞之間有移行HE中倍放大圖11去分化GIST，右下方為橫紋肌肉瘤區(qū)域，左上方為經(jīng)典GIST區(qū)域HE低倍放大圖12

間質(zhì)伴有膠原化HE中倍放大圖13小腸GIST間質(zhì)內(nèi)可見絲團(tuán)樣纖維（skeinoidfiber）HE高倍放大圖14間質(zhì)黏液樣變HE中倍放大圖15間質(zhì)內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤HE中倍放大4.取材后的標(biāo)本處理：（1）取材剩余組織為避免腐變應(yīng)始終保存于足量且足夠濃度的甲醛固定液中，以備診斷過程中或診斷報告簽發(fā)后的標(biāo)本復(fù)查或補(bǔ)充取材之需。（2）如病理診斷明確為GIST，CD117和DOG1標(biāo)記均呈彌漫強(qiáng)陽性者，可補(bǔ)取適當(dāng)腫瘤組織，制成3~5mm方形或條狀組織塊，作為免疫組織化學(xué)標(biāo)記的陽性對照。（3）剩余標(biāo)本在病理診斷報告簽發(fā)2周后，未接到臨床反饋信息，未發(fā)生因外院會診意見分歧而要求復(fù)審等情形下，可由醫(yī)院按相關(guān)規(guī)定處理。四、組織病理學(xué)診斷根據(jù)腫瘤細(xì)胞的形態(tài)將GIST分為梭形細(xì)胞型、上皮樣型和梭形細(xì)胞-上皮樣混合型3種主要亞型。少見類型包括去分化型。此外，腫瘤間質(zhì)也可有膠原化、骨化/鈣化、黏液樣變、炎性細(xì)胞浸潤、出血壞死和囊性變等改變。1.梭形細(xì)胞型：占50%~70%。主要由形態(tài)相對一致的梭形細(xì)胞組成，瘤細(xì)胞的密度、異型性和核分裂象因病例而異（圖3）。部分GIST病例于核端可見空泡（圖4）。梭形細(xì)胞多呈束狀或交織狀排列，有時可見器官樣、假菊形團(tuán)樣或柵欄狀等多種排列方式。少數(shù)病例瘤細(xì)胞可顯示有多形性（圖5）。2.上皮樣型：占20%~40%。瘤細(xì)胞呈上皮樣、圓形或多邊形（圖6），胞質(zhì)可淡染、嗜伊紅色或透亮狀，少數(shù)病例可呈印戒細(xì)胞樣或蜘蛛網(wǎng)狀細(xì)胞樣（圖7）。瘤細(xì)胞多呈彌漫片狀、巢狀或結(jié)節(jié)狀排列。少數(shù)病例瘤細(xì)胞可顯示有多形性（圖8）。3.梭形細(xì)胞-上皮樣混合型：占10%。由梭形細(xì)胞和上皮樣細(xì)胞混合組成，兩種成分之間可有相對清楚的界限（圖9），或有移行（圖10）。4.去分化型：GIST中出現(xiàn)非GIST的高級別去分化成分，可為橫紋肌肉瘤（圖11）、血管肉瘤、多形性未分化肉瘤或其他少見的肉瘤類型?？砂l(fā)生于原發(fā)性GIST或靶向治療后GIST。5.腫瘤間質(zhì)改變：包括（1）膠原化或玻璃樣變（圖12），明顯時可呈硬化性改變，小腸GIST中?？梢娊z團(tuán)樣纖維（skeinoidfiber，圖13）；（2）鈣化或骨化；（3）黏液樣變（圖14）；（4）較多的炎性細(xì)胞浸潤（圖15）；（5）出血和囊性變（圖16）；（6）壞死，并常見瘤細(xì)胞圍繞血管生長（圖17）。圖16胃腸間質(zhì)瘤腫瘤間質(zhì)改變，出血和囊性變HE低倍放大圖17瘤細(xì)胞圍繞血管呈周皮細(xì)胞瘤樣，周邊伴有壞死HE低倍放大圖18靶向治療后瘤細(xì)胞稀疏HE低倍放大圖19靶向治療后含鐵血黃素沉著，組織細(xì)胞反應(yīng)HE低倍放大圖20靶向治療瘤細(xì)胞顯示不同效應(yīng)HE低倍放大圖21免疫組織化學(xué)加用陽性對照，瘤細(xì)胞彌漫性表達(dá)CD117和DOG1圖22D842V突變上皮樣GIST中的瘤細(xì)胞CD117標(biāo)記為陰性EnVision法高倍放大圖23與圖22同一病例，瘤細(xì)胞彌漫表達(dá)DOG1EnVision法高倍放大圖25SDH缺陷型GIST呈多結(jié)節(jié)性HE低倍放大圖26SDH缺陷型GIST，呈上皮樣形態(tài)HE高倍放大圖27SDH缺陷型GIST，區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移HE低倍放大圖28SDH缺陷型GIST，瘤細(xì)胞失表達(dá)SDHBEnVision法高倍放大五、靶向治療后的病理形態(tài)和病理學(xué)效應(yīng)評估1.大體形態(tài)：大多數(shù)GIST經(jīng)靶向治療后顯示退行性改變，質(zhì)地和顏色與經(jīng)典GIST有所不同。其他改變包括出血、壞死和囊性變等。2.鏡下形態(tài)：GIST經(jīng)靶向治療以后通常表現(xiàn)為瘤細(xì)胞密度明顯降低，瘤細(xì)胞成分稀疏（圖18），間質(zhì)常伴有廣泛的膠原化，可伴有組織細(xì)胞反應(yīng)、含鐵血黃素沉著、炎性細(xì)胞浸潤、出血和囊性變等（圖19）。部分病例中腫瘤組織對靶向治療的反應(yīng)顯示異質(zhì)性，一些區(qū)域顯示有明顯的靶向效應(yīng)，而另一些區(qū)域則仍可見殘留的腫瘤組織（圖20）。少數(shù)病例經(jīng)長期的靶向治療后發(fā)生去分化改變。3.目前臨床上對靶向治療的療效評判主要根據(jù)影像學(xué)Choi標(biāo)準(zhǔn)。近年來，經(jīng)靶向治療后再手術(shù)切除的標(biāo)本逐漸增多，靶向治療后病理學(xué)效應(yīng)（pathologicalresponse）評估與治療及預(yù)后的相關(guān)性日益得到重視，表1為推薦試用的靶向治療后病理學(xué)效應(yīng)評估，供參考使用。對靶向治療療效判斷（包括不同分子分型的靶向治療）及預(yù)后相關(guān)性等研究尚有待于積累更多的病例分析。表1

胃腸間質(zhì)瘤術(shù)前靶向治療后的病理學(xué)效應(yīng)評估（試用）a六、免疫組織化學(xué)標(biāo)記1.陽性對照：CD117和DOG1標(biāo)記需加用陽性對照（圖21）。2.各類活檢標(biāo)本：因活檢組織較少，如臨床懷疑GIST，病理醫(yī)師也考慮GIST時直接采用CD117和DOG1標(biāo)記（胃鏡活檢鏡下呈上皮樣或混合型形態(tài)時需加做SDHB），如陽性則還可有剩余組織用于嘗試分子檢測。不宜采用過多免疫組織化學(xué)標(biāo)記用于鑒別診斷，以盡可能地減少組織損耗，以備后續(xù)分子檢測所需。對活檢標(biāo)本切片時可連續(xù)切15張左右白片備用。另保留切片修理蠟塊時所產(chǎn)生的蠟屑，可置于Appendorf管內(nèi)，留作分子檢測備用材料。3.手術(shù)切除標(biāo)本：病理形態(tài)首先考慮GIST時應(yīng)先采用CD117和DOG1兩個必做標(biāo)記。如腫瘤發(fā)生于胃，特別是發(fā)生于兒童和青年女性患者的上皮樣型或混合型GIST，加用SDHB標(biāo)記。SDHB陰性者，有條件可加做SDHA標(biāo)記，表達(dá)缺失提示SDHA基因突變。另常規(guī)加用CD34和Ki-67標(biāo)記。PDGFRA標(biāo)記對預(yù)示PDGFRA基因突變有潛在性價值，但最終診斷仍需分子檢測明確。4.CD117/DOG1標(biāo)記陽性但KIT/PDGFRA基因突變陰性病例，在除外SDH缺陷型GIST后可嘗試加做BRAF（推薦檢測抗體為克隆號VE1）和panTRK（推薦檢測抗體為克隆號EPR17341），作為免疫組織化學(xué)篩查，但仍需分子檢測明確。5.標(biāo)記結(jié)果判斷：采用陽性和陰性，不采用半定量方式。CD117和DOG1陽性多定位于胞質(zhì)，約半數(shù)可同時呈點狀（高爾基式）染色，少數(shù)可僅為點狀或膜染色。大多數(shù)GIST均彌漫強(qiáng)陽性表達(dá)CD117和DOG1，少數(shù)病例（如D842V突變型等）CD117標(biāo)記可為灶性弱陽性或陰性（圖22），但DOG1標(biāo)記為陽性。DOG1標(biāo)記有助于診斷CD117陰性GIST病例，特別是上皮樣型（圖23）。極少數(shù)病例CD117陽性但DOG1陰性，以及CD117和DOG1雙陰性，診斷GIST需依賴于分子檢測。七、分子病理檢測1.標(biāo)本類型：適合分子檢測的標(biāo)本包括各類活檢和手術(shù)切除標(biāo)本。備有生物樣本庫的單位或機(jī)構(gòu)，可采用凍存新鮮腫瘤組織或已經(jīng)提取保存的DNA。2.適應(yīng)人群：包括（1）活檢病理證實為GIST，術(shù)前擬行靶向治療；（2）原發(fā)可切除GIST，術(shù)后評估為中-高危擬行靶向治療者；（3）復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性GIST；（4）繼發(fā)耐藥性GIST；（5）常規(guī)病理診斷困難者。GIST的分子檢測也可應(yīng)用于：（1）鑒于GIST惡性潛能及后續(xù)潛在治療的需求，對低危和極低危GIST也可考慮基因測序；（2）同時或異時多發(fā)性GIST，可分別同時加以分子檢測，部分病例可顯示出不同的基因突變類型。對晚期不能進(jìn)行組織活檢的患者，在獲取患者知情同意后可嘗試液體活檢檢測循環(huán)腫瘤DNA（circulatingtumorDNA），但目前液體活檢在GIST領(lǐng)域仍處于探索研究階段，檢測結(jié)果可供參考，尚不能單純依靠液體活檢結(jié)果指導(dǎo)GIST診治。3.分子檢測內(nèi)容：（1）常規(guī)檢測：包括KIT基因第9、11、13、17號外顯子和PDGFRA基因第12、14和18號外顯子。（2）繼發(fā)突變腫瘤：加做KIT基因第14和18號外顯子檢測。KIT基因繼發(fā)性突變較為多見，多位于ATP結(jié)合區(qū)（第13及14號外顯子）或活化環(huán)（第17及18號外顯子）；PDGFRA基因繼發(fā)性突變相對少見，可為第18或14號外顯子。（3）野生型GIST：分子檢測包括SDH亞單位（A/B/C/D）、BRAF、NF1、K/NRAS和PIK3CA等基因突變檢測，F(xiàn)GFR1、NTRK3、BRAF和ALK等基因重排檢測。4.分子檢測方法：目前在尚無國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)的GIST分子檢測試劑盒情況下，采用實驗室自建項目（LDT）驗證試劑進(jìn)行分子檢測。（1）一代測序：目前對經(jīng)典型GIST的分子檢測主要采用一代測序（Sanger測序）。（2）二代測序：病理診斷明確但一代測序檢測陰性的GIST可加做二代測序。除KIT和PDGFRA基因外，二代測序中的基因組應(yīng)包含野生型GIST所涉及的基因突變類型和基因重排類型。NTRK3重排GIST可采用panTRK免疫組織化學(xué)初篩后經(jīng)熒光原位雜交（FISH）檢測證實，或經(jīng)二代測序檢測后再采用FISH對檢測結(jié)果加以驗證。5.分子檢測結(jié)果解讀：（1）一代測序：應(yīng)明確基因突變位點及其類型，對輔助靶向治療和判斷預(yù)后有重要意義，如KIT基因第11號外顯子突變GIST患者中，缺失突變或插入缺失突變患者的預(yù)后較點突變和重復(fù)突變患者差，缺失突變中第557~558號密碼子缺失突變及多個密碼子缺失患者術(shù)后預(yù)后較差；PDGFRA基因第18號外顯子D842V突變對甲磺酸伊馬替尼原發(fā)耐藥。（2）二代測序：分子生物信息學(xué)應(yīng)符合《臨床分子病理實驗室二代基因測序檢測專家共識》和《二代測序技術(shù)在腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)診療中的應(yīng)用專家共識》等共識的基本要求，配備完善的標(biāo)準(zhǔn)分析及質(zhì)量控制流程。6.基因突變與靶向療效的相關(guān)性：（1）KIT突變：第13號外顯子突變相對其他外顯子突變預(yù)后較好。第11號外顯子缺失突變較非缺失突變預(yù)后差，特別是第557~558號密碼子缺失突變者生物學(xué)行為較其他缺失突變更差。第9號外顯子突變型GIST對甲磺酸伊馬替尼敏感性相對較差。（2）PDGFRA突變：PDGFRA突變型GIST整體預(yù)后較好，但第18號外顯子D842V突變型GIST對甲磺酸伊馬替尼及舒尼替尼等均原發(fā)耐藥，阿伐替尼對該類型晚期GIST具有良好效果。（3）SDH缺陷型GIST：對甲磺酸伊馬替尼反應(yīng)差，具有抑制腫瘤血管生成作用的靶向藥物如舒尼替尼或瑞戈非尼在部分患者中可能有一定治療效果。7.其他分子改變：早期最常見的遺傳學(xué)改變?yōu)?4q丟失，可見于60%~70%的GIST，主要涉及MAX（MYC-associatedfactorX）基因失活性突變，導(dǎo)致p16失活突變和影響細(xì)胞周期（包括CDKN2A、TP53和RB1基因等），其他遺傳學(xué)異常包括22q（~50%）、1p（~50%）和15q（~40%）丟失。晚期遺傳學(xué)改變主要為位于Xp21.1上的肌萎縮蛋白基因（dystrophin）失活，可見于90%的轉(zhuǎn)移性GIST。高危GIST可有CDKN2A、TP53和RB1失活突變。八、野生型GIST野生型GIST指的是病理診斷符合GIST但分子檢測無KIT/PDGFRA基因突變者。約85%兒童GIST和10%~15%成人GIST為野生型GIST。根據(jù)是否有SDHB表達(dá)缺失分為兩大類，參見圖24。1.SDH缺陷型GIST：從分子改變上包括SDHx亞單位突變和SDHC甲基化（表觀突變），從臨床上，包括散發(fā)性、Carney三聯(lián)征相關(guān)性和Carney-Stratakis綜合征相關(guān)性GIST。（1）散發(fā)性：發(fā)生于兒童和青年人，女性多見。腫瘤發(fā)生于胃，鏡下常呈多結(jié)節(jié)性或叢狀生長方式（圖25），瘤細(xì)胞呈上皮樣（圖26），也可為混合型，約50%病例可見淋巴管內(nèi)瘤栓，約10%病例可見區(qū)域淋巴結(jié)內(nèi)轉(zhuǎn)移（圖27）。免疫組織化學(xué)標(biāo)記顯示瘤細(xì)胞表達(dá)CD117和DOG1，但SDHB失表達(dá)（圖28）。分子檢測顯示約半數(shù)病例SDH亞單位（SDHA、SDHB、SDHC或SDHD）功能喪失性胚系突變，其中約30%為SDHA突變（多為胚系突變），免疫組織化學(xué)SDHA失表達(dá)，20%為SDHB、SDHC或SDHD突變。另半數(shù)病例SDHC增強(qiáng)子高甲基化和SDH復(fù)合體表觀基因沉默，常過表達(dá)胰島素樣生長因子受體1R（IGF1R）。（2）Carney三聯(lián)征相關(guān)性GIST：非遺傳性，無家族性，可伴發(fā)肺軟骨瘤（常為多灶性）和腎上腺外副神經(jīng)節(jié)瘤，僅22%病例同時合并3種腫瘤，53%同時有GIST和肺軟骨瘤，24%同時有GIST和副神經(jīng)節(jié)瘤。其他伴發(fā)性腫瘤包括嗜鉻細(xì)胞瘤、腎上腺皮質(zhì)腺瘤和食管平滑肌瘤。絕大多數(shù)為女性，中位年齡15歲。常發(fā)生于胃，多灶性，呈多結(jié)節(jié)性或叢狀生長，主要為上皮樣型。由SDHC甲基化所致，免疫組織化學(xué)SDHB失表達(dá)，SDHA表達(dá)保留。（3）Carney-Stratakis綜合征相關(guān)性GIST：是一種常染色體顯性遺傳性疾病，不全外顯?？煞譃橥耆裕ㄍ瑫r有GIST和副神經(jīng)節(jié)瘤）和不完全性（僅有GIST），不完全性可能發(fā)展為完全性。中位年齡23歲，表現(xiàn)為胃多發(fā)性GIST，主要為上皮樣型，容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。由SDHB（10%）、SDHC（80%）和SDHD（10%）胚系失活性突變所致，突變導(dǎo)致蛋白表達(dá)丟失，免疫組織化學(xué)SDHB失表達(dá)。2.非SDH缺陷型GIST：比較少見，包括（1）BRAF突變型GIST：好發(fā)于小腸，其次為胃。組織形態(tài)上多為梭形細(xì)胞型，免疫組織化學(xué)標(biāo)記仍顯示CD117和DOG1陽性。分子檢測顯示BRAF基因第15號外顯子（p.V600E）突變。少數(shù)情況下為耐藥性二次突變。BRAF免疫組織化學(xué)抗體（克隆號VE1）可幫助識別BRAF突變型GIST。（2）Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）相關(guān)性GIST：常染色體顯性遺傳，中位年齡49歲，常伴有NF1相關(guān)臨床表現(xiàn)，皮膚色素沉著、牛奶咖啡斑、多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤等。多發(fā)生于空腸和回腸，常為多結(jié)節(jié)性，腫瘤體積小，核分裂活性低，常伴有卡哈爾間質(zhì)細(xì)胞增生。分子檢測顯示NF1功能丟失性胚系突變，但無熱點突變，可為插入/缺失或框內(nèi)移位突變、錯義突變。生物學(xué)行為相對惰性。（3）KRAS/NRAS突變型GIST：原發(fā)耐藥GIST或KIT/PDGFRA突變型GIST可發(fā)生RAS突變。（4）其他：包括產(chǎn)生ETV6-NTRK3、FGFR1-HOOK3、FGFR1-TACC、BRAF-AGAP3、BRAF-MKRN1和PPP1R21-ALK等融合基因，或PIK3CA等基因突變。九、家族性GIST家族性GIST在GIST占比不足5%，多為常染色體顯性遺傳，主要表現(xiàn)為胃腸道多發(fā)性GIST，并有多種伴隨的臨床癥狀或體征，主要由KIT或PDGFRA基因胚系突變引起，少數(shù)為SDH或NF1基因胚系突變。家族性GIST的診斷主要依賴于家族史、病理診斷和基因檢測。臨床上，對胃腸道多發(fā)性GIST患者，應(yīng)仔細(xì)詢問病史，尤其是家族史，并進(jìn)行詳細(xì)的體檢和全面的影像學(xué)檢查。若病理診斷符合GIST，且存在家族史和特征性的臨床表現(xiàn)，外周血或其他正常組織/細(xì)胞中檢測出KIT、PDGFRA、SDH或NF1胚系突變，即可診斷家族性GIST。對于家族性GIST，還應(yīng)重視疾病篩查，針對具體的臨床表現(xiàn)，進(jìn)行特定基因的遺傳學(xué)檢測，一旦發(fā)現(xiàn)胚系突變，需對其直系親屬進(jìn)行該特定位點的逐級遺傳學(xué)篩查。對存在胚系突變的患者親屬，應(yīng)定期進(jìn)行內(nèi)鏡和影像學(xué)檢查，必要時行組織學(xué)活檢，以早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期治療。1.KIT胚系突變家族性GIST：中位發(fā)病年齡40~50歲?；颊叱１憩F(xiàn)為吞咽困難、皮膚色素沉著和色素痣等，偶可伴有多發(fā)性非GIST性腫瘤。最常見于胃和小腸，少數(shù)為食管和直腸。多為梭形細(xì)胞型，伴彌漫性卡哈爾間質(zhì)細(xì)胞增生。第11號外顯子突變最常見（約占68%），以點突變?yōu)橹鳎s60%），其次為缺失和插入/缺失（約30%），并富含p.V559A、p.W557R和p.L576P（約50%）；部分為第13、17、8和9號外顯子突變。2.PDGFRA胚系突變家族性GIST：非常少見，檢索到文獻(xiàn)報道不足10例。中位年齡40~50歲，臨床上常伴有面部和皮膚粗糙、牙齒過早脫落、胃腸道炎性纖維性息肉、胃腸道脂肪瘤和巨手癥等。好發(fā)于胃，上皮樣型為主，無彌漫性卡哈爾間質(zhì)細(xì)胞增生。顯示PDGFRA第12、14和18號外顯子突變，但尚未見第18號外顯子c.2525A>T（D824V）的報道。3.NF1相關(guān)性GIST和Carney-Stratakis綜合征相關(guān)性GIST：詳見上述。十、GIST診斷思路從事GIST病理診斷的醫(yī)師必須熟悉GIST的各種形態(tài)，合理解讀CD117和DOG1標(biāo)記結(jié)果，熟悉GIST的分子改變，并對野生型GIST有所了解。已經(jīng)開展亞專科病理建設(shè)的單位，建議由專科病理醫(yī)師從事GIST的病理診斷。對少見類型或特殊類型可請其他單位會診、通過多學(xué)科或?qū)？茖W(xué)組討論，以達(dá)到精準(zhǔn)診治。GIST的診斷思路參見圖29。十一、危險度評估和TNM分期1.GIST的危險度評估適用于原發(fā)完全切除的GIST。以下幾種情形不作危險度評估：（1）各類活檢標(biāo)本，包括細(xì)針穿刺活檢、空芯針穿刺活檢和內(nèi)鏡活檢等；（2）已發(fā)生復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移的GIST；（3）經(jīng)過靶向治療的GIST；（4）SDH缺陷型GIST。2.評估參數(shù)：目前仍根據(jù)腫瘤大小、核分裂象計數(shù)、腫瘤原發(fā)部位和腫瘤是否破裂4種參數(shù)進(jìn)行評估。（1）核分裂象計數(shù)：各單位或各病理醫(yī)師使用的顯微鏡目鏡有所不同，可作相應(yīng)換算。大多數(shù)病理醫(yī)師使用的顯微鏡目鏡是22mm，故實際觀察21個40倍視野（HPF），相當(dāng)于5mm2。（2）腫瘤破裂：病理科有時也收到破碎的腫瘤標(biāo)本，但腫瘤的破裂情況需要由從事GIST手術(shù)治療的臨床或內(nèi)鏡科醫(yī)師提供。以下幾種情形屬于腫瘤破裂：（1）腫瘤完整性受到破壞（破裂），合并或不合并腫瘤組織細(xì)胞溢出；（2）血性腹水；（3）腫瘤部位的胃腸道穿孔；（4）分塊切除腫瘤、腫瘤的切開和腫瘤內(nèi)解剖。以下4