氫化可的松生產(chǎn)課件

2．氫化可的松中間體16α，17α-環(huán)氧黃體酮的生產(chǎn)（1）原理（2）工藝流程（3）操作過程將雙烯醇酮醋酸酯和甲醇抽入反應(yīng)釜內(nèi)①，通入氮氣②，在攪拌下滴加③20%氫氧化鈉，溫度不超過30℃，加畢，降溫到22±2℃，逐漸滴加④過氧化氫，控制溫度30℃以下，加畢，保溫反應(yīng)8h，抽樣測定雙氧水含量在0.5%以下。環(huán)氧化物熔點在184℃以上，即為反應(yīng)終點⑤。靜止，析出，得熔點184～190℃。①過氧化氫是強氧化劑，極易放出氧引起爆炸，反應(yīng)在足夠的氮氣下進(jìn)行，避免接觸空氣?？刂芓≤30℃，否則會導(dǎo)致H2O2和Na2O2的形成，引起爆炸，但T<22℃使反應(yīng)時間延長。②環(huán)氧化反應(yīng)的終點以測定反應(yīng)液中H2O2含量和環(huán)氧化物熔點為依據(jù)。若H2O2>0.5%，環(huán)氧化物熔點<184℃，可適當(dāng)提高反應(yīng)溫度（不超過30℃）繼續(xù)反應(yīng)，直到達(dá)到上述兩項終點測定指標(biāo)。若環(huán)氧化物熔點偏低，而過氧化氫含量也低于0.5%時，應(yīng)適當(dāng)補加過H2O2繼續(xù)反應(yīng)。（4）反應(yīng)條件及控制③環(huán)氧化反應(yīng)是在堿性介質(zhì)中進(jìn)行的，應(yīng)控制堿濃度。當(dāng)在pH8以下時，則反應(yīng)進(jìn)行不完全。反應(yīng)液中的金屬離子，尤其是有鐵離子，會使過氧化氫分解，并使甲醇氧化成甲酸，從而使pH下降。必須除去金屬離子。這些金屬離子大都來自工業(yè)品級的氫氧化鈉。所以，在配制氫氧化鈉時，當(dāng)呈現(xiàn)紅色（表明金屬離子含量大）時，應(yīng)加入少量硅酸鈉使其成為硅酸鹽沉淀而除去。④Oppenauer氧化反應(yīng)為可逆反應(yīng)，可增加環(huán)己酮的配比，使反應(yīng)向正方向移動；一般為理論量的3～4倍。⑤本反應(yīng)應(yīng)在無水條件下操作，否則異丙醇鋁遇水分解。異丙醇鋁遇堿也導(dǎo)致分解。因此，本反應(yīng)操作時，設(shè)備和原輔材料都應(yīng)無水。環(huán)氧化物的甲苯萃取液必須用水洗滌到中性，并徹底蒸出水。⑥反應(yīng)結(jié)束后應(yīng)破壞異丙醇鋁和除去鋁鹽?？墒褂脷溲趸c溶液使生成的鋁鹽形成水溶性的偏鋁酸鈉，便于分離出去。概念:用微生物對有機化合物進(jìn)行氧化的反應(yīng)稱為生物氧化。本質(zhì)：利用微生物代謝所產(chǎn)生的酶為催化劑的催化氧化。在科研與生產(chǎn)中，酶催化下的氧化反應(yīng)最為普遍第三節(jié)生物氧化法減少化學(xué)合成步驟，簡化生產(chǎn)流程，縮短生產(chǎn)路線能提高產(chǎn)物的收率和產(chǎn)品質(zhì)量，降低成本固定化酶技術(shù)優(yōu)點：①采用過濾或離心的方法極易與反應(yīng)液分開；②可較長時期的反復(fù)分批操作和裝柱連續(xù)反應(yīng)；③酶的穩(wěn)定性有改進(jìn)；④酶在反應(yīng)過程中能嚴(yán)格控制和及時終止；⑤酶不混入產(chǎn)物溶液中，產(chǎn)物純化步驟可以簡化；⑥酶的使用效率提高，成本降低。四、生物氧化在藥物合成中的應(yīng)用如維生素C。其中“二步發(fā)酵法”是我國研究出的新方法。D–山梨醇用黑醋菌氧化，可生成L–山梨糖，再用假單孢菌氧化而得2–酮–L–古龍?zhí)撬?，后者?jīng)酸處理烯醇化、內(nèi)酯化轉(zhuǎn)變?yōu)榫S生素C操作過程1.第一步發(fā)酵（由D-山梨醇合成L-山梨糖）黑醋酸酐菌經(jīng)種子擴大培養(yǎng)，接入發(fā)酵罐，種子和發(fā)酵培養(yǎng)基主要包括山梨醇、玉米漿、泡敵、酵母膏、碳酸鈣等成分，pH5.0~5.2。山梨醇濃度控制在24%~27%，培養(yǎng)溫度29~30℃，通氣比為1：1~0.7VVM。測定發(fā)酵液中山梨糖，當(dāng)濃度不再增加時，結(jié)束發(fā)酵，約10小時。D-山梨醇轉(zhuǎn)化為L-山梨糖的生物轉(zhuǎn)化率達(dá)98%以上。發(fā)酵液經(jīng)低溫60℃滅菌20分鐘，冷卻至30℃，作為第二步發(fā)酵的原料。2.第二步發(fā)酵（由L-山梨糖合成2-酮基-L-古龍酸）發(fā)酵罐為無機械攪拌的氣升式反應(yīng)器。種子和發(fā)酵培養(yǎng)基的成分類似，主要有L-山梨糖、玉米漿、尿素、碳酸鈣、磷酸二氫鉀等，pH值為7.0。巨大芽孢桿菌和氧化葡萄糖酸桿菌經(jīng)二級種子擴大培養(yǎng)，接入含有第一步發(fā)酵液的發(fā)酵罐中，29~30℃下通入大量無菌空氣，培養(yǎng)72小時左右結(jié)束發(fā)酵，殘?zhí)?.5%以下。轉(zhuǎn)化率可達(dá)70%~85%。3.2-酮基-L-古龍酸的分離純化酸化上清液通過732氫型離子交換樹脂柱，控制流出液pH。當(dāng)流出液達(dá)到一定pH時，更換樹脂進(jìn)行交換。收集流出液和洗脫液，在加熱罐內(nèi)調(diào)節(jié)pH至等電點，加熱70℃，加入活性炭，升溫90~95℃維持10~15分鐘，快速冷卻，過濾。濾液再次通過陽離子交換柱，控制流出液pH1.5~1.7，酸化為2-酮基-L-古龍酸的水溶液。在45℃以下減壓濃縮，冷卻結(jié)晶，離心分離，冰乙醇洗滌，得到2-酮基-L-古龍酸，提取率80%以上。練習(xí)下列反應(yīng)選擇合適的氧化劑和條件4．（1）（2）（4）（5）（2）（5）Al(