單基因遺傳病和線粒體遺傳病課件

第四章生命的遺傳與變異

INTRODUCTIONTOGENETICS第四節(jié)遺傳與人類疾病單基因遺傳病多基因遺傳病線粒體遺傳病染色體病體細胞遺傳病/search_omim.html/sites/entrez?db=omim在線人類孟德爾遺傳

OnlineMendelianInheritanceinMan，OMIM二、人類單基因遺傳病(孟德爾式遺傳病)常染色體顯性遺傳(autosomaldominant,AD)病常染色體隱性遺傳(autosomalrecessive,AR)病X連鎖顯性遺傳(X-linkeddominantinheritance,XD)病X連鎖隱性遺傳(X-linkedrecessiveinheritance,XR)病Y連鎖遺傳(Y-linkedinheritance)病1、常染色體顯性遺傳病并指（趾）癥長耳廓對短耳廓寬耳廓對窄耳廓有耳垂對無耳垂雙眼皮對單眼皮能卷舌對不能卷舌短指癥家族性結(jié)腸息肉病遺傳學(xué)先天白內(nèi)障肌強直性營養(yǎng)不良癥單純性先天性上瞼下垂⑴不完全顯性/半顯性incompletedominance/semidominance：雜合子在表型上介于純合患者和正常人之間。如：軟骨發(fā)育不全癥，家族性高膽固醇血癥，β地中海貧血。常染色體顯性遺傳病幾種類型：顯性純合子雜合子隱性純合子

AAAaaa

病情重病情輕正常雙親和子女之間ABO血型遺傳的關(guān)系Marfan綜合征一種少見的結(jié)締組織遺傳病。纖維蛋白原的缺陷引起骨骼、心血管、眼的癥狀。已證明原纖蛋白(fibrillin)基因可能是本病的致病基因(FBNl)。表現(xiàn)度（expressivity）是指具一定基因型的個體形成相應(yīng)表型的明顯程度。⑷延遲顯性delayeddominance：雜合子的致病基因在達到一定的年齡后才表達出來。如：遺傳性舞蹈?。℉untington舞蹈癥）、遺傳性小腦共濟失調(diào)，多發(fā)性家族性結(jié)腸息肉癥。一個遺傳性小腦共濟失調(diào)（Marie型）的系譜遺傳印記geneticimprinting⑸早現(xiàn)遺傳

anticipation：遺傳病在世代傳遞過程中，發(fā)病年齡一代比一代提早，病情加重。如強直性肌營養(yǎng)不良。⑹從性遺傳

Sex-conditionedinheritance：雜合子的表型受性別的影響。如早禿。2、常染色體隱性遺傳(autosomalrecessive,AR)如：白化病、先天性聾啞、遺傳學(xué)垂體性侏儒癥，苯丙酮尿癥，先天性肌馳緩。*患者的雙親表現(xiàn)無病，為攜帶者。*患者同胞將有1/4的可能發(fā)病。*散發(fā)，一般沒有連續(xù)傳遞現(xiàn)象，呈隔代遺傳。*近親婚配時，子女中隱性遺傳病的發(fā)病率要比非近親婚配者高等多。AR遺傳的典型系譜aaAaAaaaAaAaAaAa3X連鎖遺傳交叉遺傳(criss-crossinheritance)現(xiàn)象在X連鎖遺傳中，男性的致病基因只能從母親傳來，將來也只能傳給女兒，不存在男性到男性的傳遞。半合子hemizygoteXAXaXAY⑴X連鎖隱性遺傳病(X-linkedrecessive,XR)紅綠色盲、甲型血友病、乙型血友病，假肥大性肌營養(yǎng)不良癥、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥。設(shè)：色盲基因—Xb

正?；颉猉BXBXBXBXbXbXbXBY

XbY

正常攜帶者患者正常患者4、Y連鎖遺傳病Y-linkedinheritance——全男性遺傳holandsicinheritance多毛耳睪丸決定因子(TDF)無精子因子(AZF)三、線粒體遺傳病線粒體的形態(tài)結(jié)構(gòu)外膜內(nèi)膜mtDNA膜間腔基質(zhì)腔嵴基?！敉饽ぁ魞?nèi)膜◆膜間隙◆基質(zhì)線粒體的功能氧化磷酸化產(chǎn)生ATP，為細胞生命活動提供能量。線粒體DNA的遺傳學(xué)特征1.mtDNA半自主性2.mtDNA遺傳密碼與通用密碼不完全相同3.mtDNA為母系遺傳4.mtDNA在有絲分裂和減數(shù)分裂期間都要經(jīng)過復(fù)制分離，具有閾值效應(yīng)的特征5.mtDNA的突變率很高哺乳動物mtDNA的遺傳密碼與通用遺傳密碼區(qū)別：①UGA不是終止信號，而是色氨酸的密碼；②多肽內(nèi)部的甲硫氨酸由AUG和AUA兩個密碼子編碼，起始甲硫氨酸由AUG，AUA，AUU和AUC四個密碼子編碼；③AGA，AGG不是精氨酸的密碼子，而是終止密碼子，線粒體密碼系統(tǒng)中有4個終止密碼子（UAA，UAG，AGA，AGG）。母系遺傳：O：卵子;S:精子;A、B、C：子細胞;Z:受精卵人類線粒體遺傳病目前發(fā)現(xiàn)的線粒體疾病集中在神經(jīng)和肌肉系統(tǒng)，內(nèi)分泌系統(tǒng)等疾病也與線粒體功能障礙有關(guān)。感覺性神經(jīng)耳聾共濟失調(diào)健忘外周性神經(jīng)病血管性頭痛脊髓病線粒體病的常見臨床表現(xiàn)：神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)

腦血管意外樣癥狀癲癇發(fā)作眼肌麻痹肌陣攣眼神經(jīng)病肌病抑制性精神病其他系統(tǒng)疾病表現(xiàn)心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)缺陷范可尼近端神經(jīng)元機能障礙視網(wǎng)膜色素變性腎小球病肝病小腸假性梗阻糖尿病個體矮小乳酸中毒全血減少心肌病Leber遺傳性視神經(jīng)?。∣MIM#535000）LeberT醫(yī)生1987年,Wallace等通過對線粒體DNA突變和Leber病的關(guān)系的研究后，明確地提出線粒體DNA突變可以引起人類的疾病。目前已發(fā)現(xiàn)人類100余種疾病與線粒體DNA突變有關(guān)。主要病變?yōu)橐暽窠?jīng)退行性變，發(fā)病較早，表現(xiàn)為急性亞急性視力減退，中心視野喪失最明顯。mtDNA結(jié)構(gòu)16569bp11778G→A精氨酸→組氨酸NADH脫氫酶活性降低一般認為是由于mtDNA點突變導(dǎo)致其第11778位Ｇ→Ａ,使編碼呼吸鏈NADH脫氫酶mtDNA第340位精氨酸→組氨酸，改變了mtDNA閥間構(gòu)型，導(dǎo)致NADH脫氫酶活性降低，線粒體產(chǎn)能下降，對需能量多的視神經(jīng)組織損害最大，久之導(dǎo)致視神經(jīng)細胞退行性變，直至萎縮。Leber遺傳性視神經(jīng)病家系Leber遺傳性視神經(jīng)病家系

DEAF1555位點A→G7445位點T→GmtDNA結(jié)構(gòu)16569bp1993年，Prezant等通過3個母系遺傳的氨基糖甙類抗生素致聾（aminoglycosideantibioticsinduceddeafness,AAID）家系的研究，首次報道m(xù)tDNA編碼的12SrRNA基因1555位點A→G的突變。另一個導(dǎo)致聽力喪失的純質(zhì)性突變是7445位點T→G的突變。鏈霉素耳毒性耳聾（OMIM#580000）氨基糖甙類抗生素耳神經(jīng)毒性ⅠⅡⅢ1234561234561278453ⅠⅡⅢ1261256127834I12II123