開源截流-賀普丁初治課件

理性關注深入探索長期抗病毒藥物選擇與賀普丁優(yōu)化治療真實結局內容慢乙肝長期抗病毒治療決定了治療藥物需要符合“三少”的原則優(yōu)化治療方案伴隨著對長期治療認識的深入進入臨床實踐賀普丁優(yōu)化治療重塑賀普丁價值，是初治患者抗病毒治療的一線選擇慢乙肝疾病特點決定了長期治療的必要性1.ZoulimF.AntiviralRes2004;64:1–152.FungSK,etal.AntivirTher2004;9:1013–263.LocarniniS,etal.AntivirTher2004;9:679–93優(yōu)化治療理念的提出與發(fā)展2006年Keeffe提出Roadmap（路線圖）概念強調治療早期病毒學應答的重要性，并提倡根據HBVDNA監(jiān)測結果給予優(yōu)化治療。2009年《拉米夫定優(yōu)化治療慢性乙型肝炎專家會議紀要》在拉米夫定長期臨床實踐中，通過選擇合適的患者和根據患者早期病毒學應答情況適當調整治療方案，可提高其療效，減少耐藥的發(fā)生。2010年

優(yōu)化治療策略納入《慢性乙型肝炎防治指南》治療中密切監(jiān)測、及時聯合治療一旦發(fā)現耐藥，盡早給予救援治療盡量避免單藥序貫治療2010版中國慢性乙型肝炎防治指南討論稿.拉米夫定優(yōu)化治療慢性乙型肝炎專家會議紀要。肝臟2009;14:167-169KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatology2007;5:890-897.賀普丁優(yōu)化治療方案完全病毒學應答

≤1000copy/ml所有具有治療指征的患者，特別是核苷（酸）類似物初治患者：

（1）HBeAg（+）：ALT≥2×ULN和HBVDNA<109拷貝/毫升（2）HBeAg（-）：ALT≥2×ULN和HBVDNA<107拷貝/毫升

24周HBVDNA水平評估評價評估早期病毒學應答加用阿德福韋酯治療并進行療效監(jiān)測非完全病毒學應答>1000copy/ml繼續(xù)拉米夫定治療并繼續(xù)療效監(jiān)測開始拉米夫定治療12周：評價病毒學應答，排除原發(fā)無應答*拉米夫定優(yōu)化治療慢性乙型肝炎專家會議紀要。肝臟2009;14:167-169優(yōu)化治療－重塑賀普丁價值優(yōu)化治療：提高病毒學應答率提高HBeAg和HBsAg血清學應答率預防耐藥的發(fā)生最大程度延緩疾病進展單藥治療：耐藥影響療效賀普丁優(yōu)化治療是否符合三少原則？理想應答≤103

copy/mlHBeAg陽性患者ALT≥2×ULN和HBVDNA<109拷貝/毫升24周HBVDNA水平評估部分應答>103copy/mlHBeAg陰性患者ALT≥2×ULN和HBVDNA<107拷貝/毫升

選擇賀普丁開始治療12周：評價病毒學應答，排除原發(fā)無應答**原發(fā)無應答的患者應首先排除依從性問題，

拉米夫定優(yōu)化治療慢乙肝專家會議紀要肝臟2009：14（2）賀普丁優(yōu)化治療方案賀普丁基線優(yōu)化、24周應答良好的HBeAg(+)患者5年臨床轉歸基線HBVDNA<9logs拷貝/mL&ALT≥2×ULN24周HBVDNA:<3log10copies/mL8090

META分析：長期LAM治療減少慢乙肝并發(fā)癥META分析，6個研究入選（共3644名病人）入選患者包括慢乙肝和肝硬化，最后入選的研究用藥均為LAM，如有耐藥，加或換ADV。隨訪時間2.7-8.2年評估長期NAs治療是否能減少并發(fā)癥：包括失代償肝硬化、肝癌和慢乙肝相關死亡。P.HuJHep.(2011)vol.54,S283P.Hu

VirolJ.2011Feb15;8:72.EASL2011Poster594結果：與未治療組相比，治療組的并發(fā)癥發(fā)生率減少了74%(RR:0.26,95%CI:0.15-0.47)結果：長期LAM治療減少慢乙肝并發(fā)癥P.HuJHep.(2011)vol.54,S283P.Hu

VirolJ.2011Feb15;8:72.ETVLAMsH.Kobashi,etal.HepatoRes.2011，40

,145-152賀普丁未耐藥組肝癌發(fā)生率低于恩替卡韋LAMS:LAM未發(fā)生耐藥LAMr理想應答≤103

copy/mlHBeAg陽性患者ALT≥2×ULN和HBVDNA<109拷貝/毫升24周HBVDNA水平評估部分應答>103copy/ml繼續(xù)單藥治療并進行耐藥監(jiān)測HBeAg陰性患者ALT≥2×ULN和HBVDNA<107拷貝/毫升

選擇賀普丁開始治療12周：評價病毒學應答，排除原發(fā)無應答**原發(fā)無應答的患者應首先排除依從性問題，

拉米夫定優(yōu)化治療慢乙肝專家會議紀要肝臟2009：14（2）賀普丁優(yōu)化治療方案理想應答≤103

copy/mlHBeAg陽性患者ALT≥2×ULN和HBVDNA<109拷貝/毫升24周HBVDNA水平評估部分應答>103copy/mlHBeAg陰性患者ALT≥2×ULN和HBVDNA<107拷貝/毫升

選擇賀普丁開始治療12周：評價病毒學應答，排除原發(fā)無應答**原發(fā)無應答的患者應首先排除依從性問題，

拉米夫定優(yōu)化治療慢乙肝專家會議紀要肝臟2009：14（2）賀普丁優(yōu)化治療方案應答不佳，如何管理？繼續(xù)單藥治療并進行耐藥監(jiān)測應答不佳，換藥不能解決問題！未發(fā)生LAM耐藥的慢乙肝患者

換ETV的療效研究KurashigeN.JGastroenterol.2009;44(8)864-70結果：

LAM應答不佳序貫ETV，應答率低、耐藥率高HBVDNA不可測患者比例僅有50%的患者HBVDNA轉陰應答不佳組ETV耐藥率高達17％KurashigeN.JGastroenterol.2009;44(8)864-70其中1例發(fā)生ETV耐藥：LAM治療8個月：DNA從7.6降至4.6log，ALT復常，

無YMDD變異，此時換ETV換ETV5個月后DNA轉陰，但15個月時發(fā)生病毒學突破，18個月檢測到ETV變異LAM應答不佳序貫ETV后，出現多藥耐藥同一個研究中換藥時未發(fā)生LAM耐藥KurashigeN.JGastroenterol.2009;44(8)864-70聯合治療是解決應答不佳的

重要策略應答不佳患者具體處理意見

－中國拉米夫定優(yōu)化治療專家組阿德福韋酯是聯合治療應答不佳患者的首選藥物對拉米夫定等核苷類似物應答不佳的患者，

建議加用阿德福韋酯聯合治療。2010年7月《中華傳染病雜志》第28卷第7期第444－446頁萬謨彬教授理想應答≤103

copy/mlHBeAg陽性患者ALT≥2×ULN和HBVDNA<109拷貝/毫升24周HBVDNA水平評估加用賀維力并進行耐藥監(jiān)測部分應答>103copy/ml繼續(xù)單藥治療并進行耐藥監(jiān)測HBeAg陰性患者ALT≥2×ULN和HBVDNA<107拷貝/毫升

選擇賀普丁開始治療12周：評價病毒學應答，排除原發(fā)無應答**原發(fā)無應答的患者應首先排除依從性問題，

拉米夫定優(yōu)化治療慢乙肝專家會議紀要肝臟2009：14（2）賀普丁優(yōu)化治療方案LAM耐藥患者加用ADV：重獲持續(xù)病毒學應答治療年(1)病毒學應答

1 2 3

45

(n=145)

(n=134) (n=125) (n=109)(n=72)HBVDNA<60copy/ml

(2)

58% 68% 78%

88%

86%GenotypeADV-R(3)

00000病毒學突破

(4)

0

0

0

0

0Mediamfollow－Up，42month（range17－76）TaqManrealtimePCRassay，LLQ：1.5logcopies/ml>1logHBV–DNAcomparetoontreatmentnadir,testedevery3monthsrtN236TandrtA181VbyINNOLIPAVAassayLamperticoP,etal.AASLD2008：Abstract906日本LAM耐藥患者加用賀維力治療3年：

耐藥率為1.6%，87%患者重獲持續(xù)病毒學應答

Yatsujietal,JHepatol2008;48:923-3160%HBeAg(＋),31%肝硬化,n=132中位隨訪期28月87％99％32％耐藥患者挽救治療仍能降低肝癌發(fā)生率

研究人群特點藥物主要結果4006研究3年結果2651例經組織學確診為肝硬化或進展性肝纖維化的慢性乙肝患者LAM賀普丁治療的患者HCC發(fā)生率僅3.9％安慰劑組HCC發(fā)生率為7.4%HosakaT,20103247例YMDD耐藥患者LAM+ADVYMDD耐藥患者加用ADV長期聯合治療(5年)HCC發(fā)生率為7.3%1.2011APASLPP05-402.LiawYF,etal.NEnglJMed,2004;351:1521-31.3.HosakaT,etal.HepatologyResearch2010;40:145–152.賀普丁優(yōu)化治療的真實結局會怎樣？完全應答≤1000copies/mL加用賀維力并進行耐藥監(jiān)測非完全應答>1000copies/mL54%的患者46%的患者繼續(xù)單藥治療并進行耐藥監(jiān)測中華感染病雜志2009；27（4）:255-2565年耐藥率10%LAM耐藥患者加用賀維力治療3年耐藥率0-2%8年治療總失敗率1-5%！安全——不良反應“少”有效——疾病進展“少”經濟——治療費用“少”1.慢性乙型肝炎防治指南.中國病原生物學雜志,2011,6(1):67-77.2.APASL2011，AbstractPP04-26.抗病毒治療目標核苷類似物的相關不良反應CK升高及肌病周圍神經病肝臟脂肪變性高乳酸血癥和乳酸酸中毒橫紋肌溶解FontanaRJ.Hepatology.2009;49(5Suppl):S185-95賀普丁單藥治療積累了最長時間的安全性證據主要指標拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定長期安全性報道6年5年2年4年致癌性無報道無報道嚙齒類動物有致癌現象無報道CK升高罕見罕見罕見常見妊娠級別CCCB兒童使用FDA批準液體制劑用于兒童患者無無無賀普丁與其他核苷（酸）類似物相比，安全性更好賀普丁賀維力聯合治療安全性良好治療方案患者例數肝硬化患者比例療程評價指標結果LAM+ADV初始聯合治療vs.ETV治療1197例34%中位13個月血清肌酐或腎小球濾過率二者無差異耐藥變異無LAM+ADV初始聯合治療396例100%48個月不良反應無LAM+ADV聯合治療2107例100%3年嚴重不良事件無LAM+ADV聯合治療4145例30%60個月中位血清肌酐與基線無差異CareyI,etal.AASLD2009,Abstract417.