抗磷脂綜合征炎癥反應(yīng)及以其為靶點的診療策略

抗磷脂綜合征炎癥反應(yīng)及以其為靶點的診療策略抗磷脂綜合征（antiphospholipidsyndrome，APS）是一種由抗磷脂抗體（antiphospholipidantibody，aPL）引發(fā)的系統(tǒng)性疾病，主要的臨床表現(xiàn)是動靜脈血栓形成和病態(tài)妊娠。目前臨床上主要利用改良的抗磷脂綜合征總體風(fēng)險評分系統(tǒng)（adjustedGlobalAntiphosPholipidSyndromeScore，aGAPSS）對APS患者進行風(fēng)險評估，評分主要參考抗磷脂抗體譜和心血管傳統(tǒng)風(fēng)險因素，而治療上則主要采取抗血小板和抗凝方案［1,

2］。但APS患者血栓事件的發(fā)生率和死亡率仍然較高，且約30%的產(chǎn)科APS患者妊娠結(jié)局不佳［3］，因此對APS患者的風(fēng)險分層管理進行優(yōu)化十分必要。由aPL介導(dǎo)的凝血和纖溶紊亂是APS主要的病理機制，而炎癥在這一過程中扮演的角色正逐漸受到重視［4］。炎癥風(fēng)暴和aPL的相互作用增進了人們對炎癥免疫在APS發(fā)揮作用的認識。近年來，針對APS發(fā)病過程中炎癥相關(guān)機制研究也不斷取得進展，現(xiàn)就APS的炎癥機制及以其為靶點的診斷和危險分層策略作一綜述。一、APS相關(guān)的炎癥機制研究進展及應(yīng)用現(xiàn)狀1.與APS炎癥機制相關(guān)的遺傳因素：APS是遺傳因素和環(huán)境觸發(fā)因素綜合作用的結(jié)果，易感性基因的分析有助于推動APS機制的研究［5,

6］。Knight等［7］對原發(fā)性抗磷脂綜合征（primaryantiphospholipidsyndrome，PAPS）患者的中性粒細胞的轉(zhuǎn)錄組分析，其參與干擾素信號通路、促進細胞防御和細胞間黏附的基因過表達，表現(xiàn)出促炎癥的特征。Weeding等［8］對PAPS患者的中性粒細胞進行全基因組DNA甲基化分析，結(jié)果顯示ETS1、EMP2、OXT和DPPA3等參與哺乳動物妊娠的基因甲基化程度降低。一些炎癥相關(guān)基因的多態(tài)性被認為與APS相關(guān)：（1）Ⅰ型干擾素（typeⅠinterferon，IFN）誘導(dǎo)基因的過表達被稱為IFN標(biāo)記。Grenn等［9］的研究發(fā)現(xiàn)PAPS患者的外周血單核細胞（peripheralbloodmononuclearcell，PBMC）表現(xiàn)出明顯的IFN標(biāo)記，vandenHoogen等［10］則進一步提出APS患者的IFN標(biāo)記與某些促炎的單核細胞亞群相關(guān)。（2）Bertolaccini等［11］發(fā)現(xiàn)APS患者腫瘤壞死因子α（tumornecrosisfactorα，TNF-α）啟動子基因多態(tài)性與APS患者的血栓和妊娠丟失的發(fā)生存在相關(guān)性。（3）Horita等［12］發(fā)現(xiàn)APS患者信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子4（signaltransducerandactivatoroftranscription4，STAT4）基因變異位點rs7574865頻率明顯增高，而該風(fēng)險突變被認為與對αIFN的敏感性增加相關(guān)［13］。（4）Pierangeli等［14］的研究表明APS患者編碼TLR4基因的某些突變與血栓事件風(fēng)險增加相關(guān)。APS患者具有異質(zhì)性的臨床表現(xiàn)，血栓型APS患者需接受長期的抗凝治療，且復(fù)發(fā)率較高，相關(guān)遺傳危險因素的闡明有利于評估APS發(fā)生風(fēng)險和對APS患者進行分級，對實現(xiàn)患者治療的個體化十分必要。2.炎癥參與APS病理過程的機制：APS病理過程主要由aPL介導(dǎo)，aPL促進炎癥反應(yīng)的可能機制：（1）促進炎癥反應(yīng)相關(guān)分子表達。aPL可以刺激內(nèi)皮細胞、單核細胞和外滋養(yǎng)層細胞分泌IL-8、IL-1β、單核細胞趨化蛋白-1等炎癥因子和黏附分子［15,

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17］。黏附分子（如E-選擇素、P-選擇素、細胞間黏附分子等）的過度表達可以增強單核細胞和中性粒細胞對內(nèi)皮的附著能力，從而導(dǎo)致局部的炎癥改變。同時，aPL還通過下調(diào)微小RNA的表達和上調(diào)內(nèi)體上Toll樣受體7（Toll-likereceptor7，TLR7）的募集促進漿細胞樣樹突狀細胞IFN的分泌［18,

19］，IFN的過度表達可以使導(dǎo)致內(nèi)皮細胞分化障礙和中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)（neutrophilextracellulartrap，NET）釋放增加，促進血栓形成。（2）促進中性粒細胞活化［20］。中心粒細胞活化釋放的NET通過參與細胞和血漿因子間的相互作用、直接激活內(nèi)源性凝血途徑、促進血小板凝集和促進組織因子和抗凝血因子抑制物的產(chǎn)生等方式促進血栓形成［21,

22］。（3）與促炎物質(zhì)協(xié)同。β2GPI在生理狀況下可以通過促進殺菌肽的釋放導(dǎo)致細菌溶解，協(xié)助凋亡細胞的吞噬參與?？功?GPI抗體的氮端的糖基化改變可能增強β2GPI的促炎作用［23,

24］。（4）通過經(jīng)典途徑激活補體［25］。補體激活的過程中產(chǎn)生的C5a誘導(dǎo)中性粒細胞的活化，增加TF的分泌和促進呼吸暴發(fā)的發(fā)生，導(dǎo)致蛻膜損傷并進一步造成妊娠丟失［26］。在炎癥刺激的作用下，補體參與aPL誘導(dǎo)的血栓形成也被證實［27,

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29］。aPL誘導(dǎo)的炎癥信號通路主要有Toll樣受體（TLR2、TLR4、TLR7和TLR8等）、核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclearfactor-κB，NF-κB）和p38絲裂原活化蛋白激酶（p38mitogen-activatedproteinkinases，p38MAPK）［30,

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38］。aPL通過β2GPI與細胞上的TLR等結(jié)合，激活細胞內(nèi)核轉(zhuǎn)錄因子-κB和p38MAPK等信號通路，增加炎癥相關(guān)分子的表達。APS患者體內(nèi)免疫環(huán)境復(fù)雜，不同炎癥通路之間也存在著交互，炎癥通路的激活使機體呈現(xiàn)出一種促炎的狀態(tài)，在APS發(fā)展的各階段都發(fā)揮著重要的作用。二、以炎癥反應(yīng)為靶點的診斷策略1.Ⅰ型干擾素：在健康對照組、aPL攜帶者、原發(fā)性APS患者和繼發(fā)性APS患者中，IFN-I調(diào)節(jié)基因網(wǎng)絡(luò)存在著不同的激活模式。并且，不同的IFN標(biāo)記與APS的不同臨床表現(xiàn)存在一定的相關(guān)性，如抗體譜（aβ2GPI陽性和三重陽性），發(fā)病年齡早和先兆子癇等［39,

40］。因此，IFN標(biāo)記有助于鑒別APS和aPL陽性的其他患者、判斷患者預(yù)后和對患者風(fēng)險進行分層。目前研究多基于實時熒光定量PCR（real-timefluorescencequantitativePCR，RT-qPCR）方法進行基因表達的分析，在分析的基因數(shù)量、目標(biāo)基因的選擇和評分計算的方法上存在著較大差異，需更多的研究探索最佳的IFN標(biāo)記檢測方案。2.補體系統(tǒng)：補體系統(tǒng)激活是APS的重要致病機制，研究發(fā)現(xiàn)，補體激活與三重陽性（狼瘡抗凝物、抗心磷脂和抗β2GPI抗體）和復(fù)發(fā)性血栓事件相關(guān)［41］。在接受抗凝治療的患者中，補體激活與一年內(nèi)血栓血栓事件的發(fā)生仍然具有顯著的相關(guān)性。同時，災(zāi)難性抗磷脂綜合征（catastrophicantiphospholipidsyndrome，CAPS）患者血清中補體活化的頻率明顯高于原發(fā)性APS患者和系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，CAPS的補體調(diào)節(jié)基因突變率明顯高于系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemiclupuserythematosus，SLE）患者和其他APS患者，表明補體調(diào)節(jié)基因的篩查可用于評估CAPS風(fēng)險。3.中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)：APS患者體內(nèi)NET的降解受到抑制，NET水平增高的患者抗體譜三陽性和血栓復(fù)發(fā)更為常見，預(yù)后更差［42］，而且原發(fā)性APS患者和繼發(fā)性APS患者分別具有針對NET不同組分的抗體［43］。這些都表明NET檢測在APS分型中具有潛在的應(yīng)用價值。4.β淀粉樣蛋白40（amyloid-beta1-40，Aβ40）：Aβ40是由淀粉樣蛋白前體裂解產(chǎn)生的寡肽，具有促炎和促進血栓形成的作用。Tektonidou等［44］發(fā)現(xiàn)APS患者Aβ40水平增高，且Aβ40水平與動脈血栓復(fù)發(fā)存在著顯著的相關(guān)性，在將其納入aGAPSS模型后，模型對動脈血栓事件的預(yù)測效能明顯提高。目前Aβ40與APS相關(guān)的研究較少，Aβ40對APS的診療價值有待進一步研究確認。三、以炎癥反應(yīng)為靶點的治療策略1.糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素具有強大的抗炎作用，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合抗凝和血漿置換/免疫球蛋白（三聯(lián)療法）是CAPS最常使用的治療方案，2019年歐盟指南和第16屆國際抗磷脂抗體工作組亦推薦在APS患者的難治性妊娠的治療中加入甲潑尼龍以改善妊娠結(jié)局［1］。2.羥氯喹：羥氯喹具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，可以抑制補體、TLR，是治療SLE的一線藥物，能減少SLE患者的動脈和靜脈血栓形成［45］，一些小樣本的臨床試驗表明羥氯喹可以降低PAPS患者aPL滴度和血栓復(fù)發(fā)的風(fēng)險［46,

47］。2020年產(chǎn)科APS診斷與處理專家共識亦推薦對常規(guī)治療失敗、合并SLE或其他全身性自身免疫性疾病、高風(fēng)險aPL譜的產(chǎn)科APS患者，在妊娠前開始應(yīng)用羥氯喹治療以降低不良妊娠事件發(fā)生風(fēng)險［48］。目前，一項大型多中心臨床實驗正在進行，以驗證羥氯喹對PAPS患者血栓事件和病態(tài)妊娠事件二級預(yù)防的有效性［49］。3.他汀類藥物：有研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物具有抑制aPL介導(dǎo)的內(nèi)皮細胞TF和黏附分子分泌增加的作用［50,

51］，在小鼠模型的驗證中也證實了其能有效減少由aPL引起的妊娠丟失和血栓形成，并具有抗炎的特性［52,

53］。一項前瞻性研究表明，氟伐他汀治療3個月可以降低APS患者的炎癥生物標(biāo)志物水平并抑制血栓形成［54］。4.Ⅰ型干擾素受體拮抗劑：研究表明約40%的PAPS患者表現(xiàn)出升高的IFN標(biāo)記［39］，并且與APS患者循環(huán)漿細胞水平和IFN水平呈正相關(guān)［55］。Anifrolumab作為一種IFN受體阻斷劑，已在Ⅲ期臨床試驗中證明其可以降低SLE的疾病活動度［56］，提示Ⅰ型干擾素拮抗劑也可能在APS治療中發(fā)揮作用，但其療效有待進一步在大規(guī)模臨床研究中進行驗證。5.補體抑制劑：補體系統(tǒng)激活是產(chǎn)科APS和血栓性APS的重要致病機制。在動物模型中阻斷補體激活可以防止aPL誘導(dǎo)的妊娠丟失和血栓形成。依庫珠單抗（eculizumab）是一種人源化的抗C5單克隆抗體，已有一些臨床病例表明，eculizumab對合并出現(xiàn)血栓性微血管病的APS患者有效，可以改善患者腎功能和血小板計數(shù)［57,

58］。在治療方案中加入eculizumab治療妊娠引發(fā)的惡性APS也成功地改善了患者的妊娠結(jié)局和避免血栓［59,

60］，這些都提示了補體抑制劑在APS治療中可能發(fā)揮重要作用。6.去纖苷：去纖苷是一種腺苷受體激動劑，可以調(diào)節(jié)TNF、內(nèi)皮素、凝血酶和IL-2以及單核細胞的TF分泌［61］。2019年的一項研究報道了一種特異性的腺苷受體（A2）激動劑在體外抑制aPL誘導(dǎo)的NET形成，并降低小鼠血栓的發(fā)生率、重量和長度，同時降低血漿NET水平［62］。其是否可以應(yīng)用于臨床，改善患者的臨床結(jié)局仍需進一步研究。四、總結(jié)與展望APS的臨床表現(xiàn)具有很大的異質(zhì)性，個體化治療對不同實驗室和臨床表現(xiàn)的APS患者十分必要。目前APS